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・第八届诺和诺德糖尿病论坛・
【编者按】诺和诺德（中国）制药有限公司第八届诺和诺德糖尿病论坛于２００９年２月２０日在气候宜人、风景优美的珠海举行。此次论坛共有国内外糖尿病专家、学者共计６９３人参加。大会邀请了多位国内外知名的糖尿病专家进行精彩的演讲。主要内容包括：糖尿病病因、发病机制与并发症、糖尿病治疗的基础与临床研究进展、糖尿病教育与管理等热点内容。以下将对部分专家的演讲内容进行详细的介绍，以促进广大医生、学者对糖尿病前沿的了解，最终有助于我国糖尿病及相关学科的发展。
胰岛素抵抗机制的新认识
臧丽母义明
【摘要】
肥胖导致的胰岛素抵抗（ＩＲ）是２型糖尿病和心血管疾病的主要危险因素。过去１０年
的研究结果显示，肥胖患者的许多内分泌、炎性反应和细胞内在信号通路发生异常。这些因素中可能只有其中的一个起主要作用，但它们之间都是互相关联的，并且在胰岛素抵抗的病理生理过程中存在动态相互作用。了解这些体系的生物学行为将提供关于预防和治疗胰岛素抵抗及其相关疾病的新信息。
【关键词】胰岛素抵抗；炎症；肿瘤坏死因子；内质网应激
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（ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００９，２９：１５０—１５３）
胰岛素抵抗（ＩＲ）是指胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性降低。早期胰岛１３细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之，胰岛１３细胞功能会逐渐衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病
的发生。ＩＲ可以与中心型肥胖、高血压、血脂紊乱
能通过自分泌、内分泌和旁分泌的方式调节代谢的脂肪细胞因子。许多脂肪细胞因子与ＩＲ的发生、发展密切相关。其中瘦素和脂联素是能够改善ＩＲ的细胞因子，而白细胞介素（ＩＬ）一６、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）．ｏｔ、抵抗素等是能够导致和加重ＩＲ的细胞因子。
１．１
ＦＦＡ
等并存，共称为代谢综合征。肥胖是ＩＲ和代谢综合
征发生、发展的重要危险因素，脂肪组织增多和脂肪组织异位分布是导致ＩＲ的重要原因。目前认为肥
研究者们早就发现肥胖个体的血清
ＦＦＡ含量普遍升高，这主要是由于脂肪细胞肥大后ＦＦＡ分泌增多所致。之前曾认为脂肪细胞分泌的ＦＦＡ的功能就是为身体其他组织提供能量，直到４０年前，Ｒａｎｄｌｅ等…首次提出，ＦＦＡ可以作为内分泌因子调节靶组织代谢，研究者认为肥胖所致ＩＲ可以用循环中增加的ＦＦＡ与葡萄糖在胰岛素敏感细胞
胖可以通过内分泌、炎性反应和细胞内在信号通路
导致ＩＲ。１内分泌机制
目前已逐渐认识到脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，它能够分泌多种具有不同功能的细胞因子，包括游离脂肪酸（ＦＦＡ）和一系列
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１５７．２００９．０３．００２
中竞争氧化代谢来解释。但是随着对ＦＦＡ与ＩＲ的
研究不断深入，目前认为ＦＦＡ导致ＩＲ的限速步骤是葡萄糖摄取而不是葡萄糖在细胞内的代谢拉’。最近研究者们发现，ＦＦＡ及其代谢产物，包括酰基－
作者单位：ｉ００８５３北京，解放军总医院内分泌科
万方数据
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辅酶Ａ（ａｃｙｌ—ＣｏＡｓ）、神经酰胺等，可以作为信号分子激活蛋白激酶，例如蛋白激酶ｃ（ＰＫＣ）、ｃ—Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）、核因子．ＫＢ抑制蛋白（ＩＫＢ）抑制因子ｐ（ＩＫＫ［３）等。这些激酶通过增加胰岛素受体底物一１（ＩＲＳ—１）的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路。
１．２脂肪细胞因子脂肪细胞也分泌许多具有代谢活性的蛋白质。
１．２．１
瘦素瘦素基因于１９９４年被成功克隆定
位，又称为肥胖基因。瘦素是一种由脂肪细胞合成分泌的“脂肪调节激素”，主要由白色脂肪组织产生，进人血液循环后呈游离状态或与瘦素结合蛋白
结合，最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体作
用于中枢和外周的多个位点，影响机体许多生理系统和代谢通路。瘦素的主要功能是调控进食和能量消耗，其作用机制是将体内脂肪储存的信息传送到下丘脑和弓状核，通过下调神经肽Ｙ（ＮＰＹ）而抑制食欲、减少进食，同时兴奋交感神经、增加能量的消耗，从而减轻体重。基础研究显示瘦素基因突变时
能引起明显肥胖和２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）Ｅ３］。瘦素缺
乏可以导致ＩＲ，用重组瘦素治疗后，可以改善胰岛素敏感性。瘦素与肥胖密切相关，瘦素缺乏和瘦素抵抗可以导致肥胖，肥胖又可以导致ＩＲ。在病理状态下，瘦素基因突变或瘦素受体基因突变导致瘦素
受体蛋白异常或不同能力的信号受体产生，与瘦素结合发生障碍。瘦素信号转导通路缺陷，瘦素敏感性下降，出现周围组织ＩＲ，同时瘦素不能有效抑制
胰岛Ｂ细胞胰岛素的分泌，导致高胰岛素血症及ＩＲ，促进糖尿病的发生。
１．２．２脂联素脂联素是在１９９５年和１９９６年由４个不同的实验组用不同的方法发现的脂肪细胞特异
性分泌的多肽。脂联素由２４４个氨基酸组成，结构
类似于补体ｌｑ，在分化成熟的脂肪细胞中特异性表
达，在循环血液中的含量较高。临床研究显示，血浆
脂联素水平与空腹血糖、餐后血糖、空腹及餐后胰岛素水平呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。动物模型研究发现，给予脂联素治疗能改善动物的ＩＲ”。。脂联素基因敲除小鼠易发生早产、饮食诱导的糖耐量受损和ＩＲ，并且血ＦＦＡ含量增加；相反，过表达脂联素的小鼠胰岛素敏感性增加，糖耐量受损减轻，血清ＦＦＡ含量降低。脂联素可以通过多种途径影响机体的代谢。在肝脏，脂联素能增加胰岛素敏感性，降低脂肪酸的内流，增加脂肪酸的氧化，并且减少肝糖输出＂１。在骨骼肌，脂联素通过激活
万方数据
ＡＭＰ活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）刺激葡萄糖利用和脂
肪酸氧化。
１．２．３
ＴＮＦ—Ｏｔ
ＴＮＦ—Ｏｔ主要由单核、巨噬细胞产
生，脂肪和骨骼肌细胞也能少量分泌。ＴＮＦ－Ｏｔ是一种多功能的细胞因子，除能激活白细胞、介导内毒素
性休克、调节炎性反应及免疫反应外，还与ＩＲ密切
相关，脂源性和肌源性的ＴＮＦ—Ｏｔ在肥胖所致外周组
织ＩＲ的病理过程中起重要作用。人体研究结果表
明，伴有ＩＲ的肥胖个体脂肪组织ＴＮＦ—ＯｔｍＲＮＡ表
达及ＴＮＦ．Ｏｔ分泌均增多，且与空腹血浆胰岛素水平及体重指数呈正相关，当体重下降时，其表达水平也随之减少。在ＩＲ的肥胖者中，除了脂肪细胞的ＴＮＦ．ｏ【ｍＲＮＡ表达增高外，肌肉组织的ＴＮＦ一仅ｍＲＮＡ表达也较正常人增高。葡萄糖钳夹实验证实，注射ＴＮＦ－ｄ大鼠的葡萄糖利用率较对照组减少３０％，葡萄糖处理能力与ＴＮＦ一仅水平呈负相关。基
因敲除ＴＮＦ．仅发现，对于相同肥胖程度的大鼠，
ＴＮＦ．Ｏｔ√一鼠比ＴＮＦ一仪“＋鼠糖耐量受损程度轻，血
清胰岛素及ＦＦＡ水平明显下降∞ｏ。这些实验结果均证实肥胖者ＴＮＦ—ｔ３ｔ水平升高，并且可以导致ＩＲ。ＴＮＦ一０ｔ可以通过多种途径导致ＩＲ：（１）ＴＮＦ一１３／．作为炎性反应因子激活ＪＮＫ，使激活蛋白（ＡＰ）－１转录因
子的ｃ—Ｊｕｎ磷酸化，导致ＩＲＳ．１上第３０７位丝氨酸残
基磷酸化，进而减少ＩＲＳ一１酪氨酸的磷酸化，抑制磷
脂酰肌醇３激缈蛋白激酶Ｂ（Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ）信号通
路，使葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴ）－４由胞浆到胞膜的转位减少，抑制细胞对葡萄糖的摄取，导致ＩＲ¨ｏ。
（２）ＴＮＦ—Ｏｔ作为炎性反应因子激活ＩＫＫ［３，ＩＫＫ［３激
活后使ＩＫＢｃｔ磷酸化，核因子（ＮＦ）・ＫＢ从ＩＫＢｏｔ上解离下来，移动到细胞核内，促进多个可诱导ＩＲ的靶
基因表达，从而导致ＩＲ旧Ｊ。（３）ＴＮＦ－仅还能抑制脂
肪细胞ＩＲＳ—ｌ、过氧化物酶体增殖物活化受体
（ＰＰＡＲ）１、ＧＬＵＴ－４等基因的转录，导致ＩＲ。（４）
ＴＮＦ一仅能增加激素敏感性脂蛋白脂酶活性，促进脂
肪细胞分解，ＦＦＡ释放，使肝糖输出增加，外周葡萄
糖利用减少，间接导致ＩＲ。
１．２．４
ＩＬ－６
ＩＬ－６是一种多效性的细胞因子，它不
仅参与炎性反应，还是能量代谢平衡中重要的调节因子。它大部分来源于免疫活性细胞，脂肪和肌肉组织也能产生少量，大约３０％的ＩＬ－６来源于脂肪细胞。研究显示，１Ｌ－６水平升高与ＩＲ密切相关。Ｆｅｍａｎｄｅｒ．Ｒｅａｌ等旧。发现在ＩＲ状态诸如肥胖、糖耐
量减低及Ｔ２ＤＭ时，血浆ＩＬ－６水平较正常者升高
２～３倍，在控制体重指数和体脂含量后血浆ＩＬ－６水
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平降低，胰岛素敏感性改善。李伟民等【ｌ叫对肥胖的Ｔ２ＤＭ患者研究发现，血浆ＩＬ－６含量升高与胰岛素敏感指数呈负相关。ＩＬ－６可以通过多种途径导致
ＩＲ：（１）诱导细胞因子信号转导抑制因子－３（ＳＯＣＳ－３）蛋白表达，从而抑制ＩＲＳ．１酪氨酸磷酸化及其信号转导通路，参与ＩＲ的产生¨１１。（２）降低ＧＬＵＴ．４的ｍＲＮＡ表达，从而使胰岛素刺激的葡萄糖转运功能降低¨２１。（３）通过影响脂蛋白脂酶的
活性，使ＦＦＡ、甘油三酯、极低密度脂蛋白水平增加，引起脂代谢紊乱，进而导致ＩＲ。（４）通过抑制脂联素ｍＲＮＡ的表达和分泌，导致ＩＲ的发生¨引。
１．２．５抵抗素抵抗素是２００１年由Ｓｔｅｐｐａｎ等发
现的由脂肪细胞特异分泌的一种含有１１４个氨基酸的肽类激素。在对抵抗素与ＩＲ关系的研究中，目前存在不同观点，多数学者认为抵抗素与ＩＲ呈正相关。Ｓｔｅｐｐａｎ等发现抵抗素可减弱脂肪细胞、骨骼肌细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性。动物实验表明，高脂饮食喂养可使小鼠抵抗素水平显著升高，同时伴有肥胖并表现为ＩＲ。具有遗传性肥胖和糖尿病的ｏｂ／ｏｂ小鼠和ｄｂ／ｄｂ小鼠体内抵抗素水平高于正常小鼠，在小鼠腹腔内注射重组抵抗素，可使小鼠血糖升高，而给血糖水平升高的肥胖小鼠注射抵抗素抗体，可使血糖下降，胰岛素敏感性得到恢复¨４｜。因此认为，脂肪组织沉积使抵抗素表达增加，引起血抵抗素水平升高，从而导致ＩＲ。抵抗素引起ＩＲ的机制可能为抑制ＡＭＰＫ的活化及磷酸化，从而对肝脏的糖代谢产生影响。还有研究报道抵抗素通过上调胰岛素信号通路的负性调节因子ＳＯＣＳ－３的表达，导致ＩＲ。但抵抗素与ＩＲ的关系目前仍存在争议。检测胰岛素敏感性不同的个体及Ｔ２ＤＭ患者脂肪组织抵抗素基因的表达，发现抵抗素在健康者、ＩＲ
者及Ｔ２ＤＭ患者间表达没有明显差异。研究发现，肥胖时抵抗素ｍＲＮＡ基础表达受抑制，提示抵抗素
可能并未直接参与ＩＲ的发生。抵抗素与ＩＲ的联系还有待进一步研究和探讨。
１．２．６人白血病相关蛋白（ＬＲＰ）１６
ＬＲＰｌ６基因
是笔者所在实验组首先从健康人外周血淋巴细胞中
分离并首先在国际基因ＢＡＮＫ中登陆的基因（Ｇｅｎｅ
ＢａｎｋＡｃｃｅｓｓｉｏｎ
Ｎｏ．ＡＦ２０２９２２）。既往的实验结果表明，ＬＲＰｌ６基因能促进乳腺癌的增殖与转移，并受雌
激素受体仅的调节。近期研究结果发现。过表达ＬＲＰｌ６基因的脂肪细胞、肝癌细胞及骨骼肌细胞胰岛素刺激状态下的葡萄糖摄取率降低，表明ＬＲＰｌ６
基因可能参与了胰岛素外周靶组织ＩＲ的产生。
万方数据
ＬＲＰｌ６基因能够上调脂肪细胞和骨骼肌细胞ＴＮＦ一仅及ＩＬ－６的ｍＲＮＡ表达，并且促进细胞ＩＲＳ一１的丝氨酸磷酸化，抑制ＩＲＳ—ｌ的酪氨酸磷酸化和Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路，使ＧＬＵＴ４由胞浆到胞膜的转位减少，说明ＬＲＰｌ６基因可能是通过上调ＴＮＦ—ｄ及ＩＬ－６的表达，加重细胞炎性反应，影响胰岛素信号通路进而导致ＩＲ。研究还发现，ＬＲＰｌ６基因能够呈剂量依赖性地抑制ＰＰＡＲｌ的活性，并能抑制ＰＰＡＲ＾ｙ与ＧＬＵＴ－４的蛋白表达，提示ＬＲＰｌ６基因也可能通过抑制ＰＰＡＲ＾ｙ活性导致ＩＲ。此外，ＬＲＰｌ６基因能够呈剂量依赖性地抑制ＰＰＡＲ仅的活性，并抑制ＰＰＡＲａ与脂蛋白脂酶的蛋白表达，提示ＬＲＰｌ６基因还可能通过
影响脂代谢间接参与ＩＲ的产生。
１．２．７其他脂肪细胞因子纤溶酶原激活物抑制剂一１（ＰＡＩ．１）是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员之一，是纤维蛋白溶解的主要抑制剂，主要是通过抑制组织型纤溶酶原活化因子来实现的。ＰＡＩ－１在脂肪细胞表达，也在储存脂肪的间质血管细胞中表达。血清ＰＡＩ．１水平在肥胖和ＩＲ的个体中升高，并且能预测未来发生糖尿病的风险。ＰＡｌ－１基因敲除小鼠在高脂饮食时体重增加减少，能量消耗增多，使糖耐量异常得到改善，胰岛素敏感性增强。视黄醇结合蛋白４（ＲＢＰ－４）也与ＩＲ的发生密切相关。啮齿类动物中，ＲＢＰ－４在脂肪组织和肝脏组织中都呈高表达，循环中ＲＢＰ－４的水平与肥胖和ＩＲ密切相关。在人类，ＲＢＰ－４水平在不同的ＩＲ个体中都是升高的。ＲＢＰ－４升高导致ＩＲ的机制可能是通过抑制胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取、增加肝糖输出抑制来实现的，但机制还不完全明确。２炎性反应机制
全身慢性炎性反应在肥胖导致ＩＲ的过程中起重要作用¨５Ｉ。基础实验、临床观察和流行病学调查都显示炎性反应在ＩＲ和Ｔ２ＤＭ的发病中扮演重要角色［１６｜。炎性反应的分子标记物ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＬ－６和Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）在肥胖和ＩＲ者中明显增高，并且这些分子标记物能预测Ｔ２ＤＭ的发生。另外，肥胖个体的白色脂肪组织中巨噬细胞聚集，进一步加重了脂肪细胞的炎性反应。脂肪组织中的巨噬细胞也能
分泌多种前述的细胞因子。有研究表明，在动物模
型中抑制脂肪组织中巨噬细胞的聚集能改善动物的ＩＲ状态，这说明脂肪细胞中的巨噬细胞在肥胖所致的ＩＲ中起重要作用。
导致ＩＲ的内分泌和炎性反应机制可以通过几条信号通路相互联系。ＪＮＫＩ是一个可以由ＴＮＦ—Ｏｔ
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等激活物激活的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是联系炎
性反应和代谢信号途径的重要激酶。在饮食诱导或
基因获得型肥胖动物模型中，脂肪组织、肝脏和骨骼肌中ＪＮＫｌ的活性均增高，而基因敲除ＪＮＫｌ则能改善动物的ＩＲ。活化的ＪＮＫｌ通过导致ＩＲＳ．１丝氨酸磷酸化而阻断胰岛素信号通路。ＩＫＫｌ３也是ＴＮＦ一仅导致ＩＲ信号通路中的一个重要信号分子。肝脏基因敲除ＩＫＫ［３的动物模型中，ＮＦ—ＫＢ活性增高，发生全身轻度ＩＲ旧Ｊ。给予Ｔ２ＤＭ患者高剂量的阿司匹林抑制ＩＫＫ［３后，患者的ＩＲ状态得到改善。ＩＫＫｌ３可以通过两条途径导致ＩＲ，其一是通过使ＩＲＳ一１的丝氨酸残基发生磷酸化阻断胰岛素信号通路，其二是通过激活ＮＦ—ＫＢ，上调导致ＩＲ的炎性反应因子，包括ＴＮＦ一（Ｉｔ、ＩＬ－６等基因的表达，导致ＩＲ。
另一个能介导肥胖导致ＩＲ的炎性反应调节因子是ＳＯＣＳ蛋白，它在细胞因子信号途径中起负反馈作用，通过抑制ＩＲＳ一１、ＩＲＳ－２的酪氨酸磷酸化以及促进ＩＲＳ一１、ＩＲＳ－２蛋白的降解而导致ＩＲ。ＳＯＣＳ家族中至少有３个成员参与了细胞因子介导的ＩＲ，分别是ＳＯＣＳ一１、ＳＯＣＳ－３、ＳＯＣＳ－６。最近研究表明，肥胖动物模型的ＳＯＣＳ－３表达增加，而ＳＯＣＳ．３基因缺失可以改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的ＩＲ。在动物肝脏中过表达ＳＯＣＳ－１和ＳＯＣＳ一３可以导致全身的ＩＲ。
最近的研究为肥胖、炎性反应、应激与ＩＲ之间的相互关系提供了大量新的信息。Ｓｈｉ等研究表明，Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）４在先天性免疫反应中起重要作用，它可以被ＦＦＡ激活，ＴＬＲ４基因缺失可以改善外源性输注ＦＦＡ诱导的小鼠ＩＲ状况。Ｍａｔｓｕｚａｗａ等研究显示，丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）激酶一激酶（ＭＡＰ３Ｋ）家族中的ＡＳＫｌ通过活性氧簇（ＲＯＳ）
依赖的信号通路来特异性调节ｒＩ＇ＬＲ４信号通路的一
个分支。另外，Ｔｏｂｉｕｍｅ等发现，ＡＳＫｌ能够激活
ＪＮＫ信号通路，这为自身免疫反应和细胞应激导致ＩＲ提供了新的分子通路。
３细胞内在机制
３．１氧化应激全身的氧化应激是指动物或人体在肥胖的情况下出现脂肪堆积，导致ＲＯＳ和抗氧化剂不能处于动态平衡状态。研究证明氧化应激是ＩＲ的一个诱发因素，逆转ＲＯＳ和抗氧化剂之间不平衡状态可以改善动物和人体的ＩＲ状况【ｌ７｜。肥胖导致的ＦＦＡ增多可以导致ＲＯＳ增多，ＦＦＡ可以通过
增加线粒体解耦联和Ｂ氧化使ＲＯＳ产生增多。给
健康个体输注ＦＦＡ可以导致氧化应激和ＩＲ，但这种
万方数据
状况可以通过输注抗氧化剂，例如谷胱甘肽得到缓解。
最近的一些研究揭示，ＲＯＳ和氧化应激可以激
活多重丝氨酸／苏氨酸激酶信号通路的级联放大效应【ｌ８｜。氧化应激可以激活的激酶包括ＪＮＫ、ｐ３８一ＭＡＰＫ和ＩＫＫｌ３。这些活化的激酶可以导致ＩＲＳ－ｌ
和ＩＲＳ－２丝氨酸磷酸化，进而通过抑制ＩＲＳ发生酪
氨酸磷酸化而影响胰岛素信号通路。
３．２线粒体功能异常线粒体功能异常可以引起异位脂肪堆积，导致ＩＲ和Ｔ２ＤＭ¨引。Ｐｅｔｅｒｓｅｎ等发现老年人肌肉和肝脏中甘油三酯水平明显增高并与
ＩＲ的严重程度密切相关，这些改变同时伴有线粒体功能的异常，包括线粒体氧化能力降低和线粒体ＡＴＰ合成减少。也有研究表明，在伴有ＩＲ的年轻
Ｔ２ＤＭ患者中也存在线粒体功能降低和细胞内脂肪含量增加。目前认为，调节线粒体生成的基因，例如ＰＰＡＲ＾ｙ及其协同刺激因子（ＰＧＣ）一ｌｏｔ等核编码因子表达减少，导致骨骼肌线粒体减少、脂肪增多，是线
粒体功能异常导致ＩＲ的原因。研究表明，伴有肥胖
的糖耐量减低和Ｔ２ＤＭ患者的ＰＧＣ—ｌ应答基因表
达下降，并且在肥胖的Ｔ２ＤＭ患者和超重的非
Ｔ２ＤＭ患者中ＰＧＣ—ｌ仅和ＰＧＣ一１Ｂ自身表达也是下
降的。激活ＰＧＣ一１仅可以提升动物和人体的线粒体
功能，改善ＩＲ。
３．３
内质网应激（ＥＲＳ）
ＥＲＳ是导致ＩＲ的另外一
条细胞内信号通路。Ｏｚｃａｎ等研究显示，肥胖可加重内质网负担，触发ＥＲＳ反应，激活ＪＮＫ，损伤胰岛素信号通路。过表达内质网分子伴侣可以改善小鼠
肥胖导致的ＩＲ，而基因敲除内质网分子伴侣可以使
小鼠发生糖尿病㈣】。进一步研究显示，给予动物化
学合成的内质网分子伴侣治疗，可以减轻肥胖导致
的ＥＲＳ并改善ＩＲ。肥胖导致ＥＲＳ的机制尚不明
确。一种可能是，异位脂肪沉积导致细胞内营养物
质和能量流紊乱，组织结构发生较大改变而触发ＥＲＳ。也有报道慢性ＦＦＡ水平升高可以诱发ＥＲＳ［２１｜。另一种可能机制是ＥＲＳ通过诱发氧化应激导致ＩＲ。
综上所述，大量的流行病学资料、临床试验及基础研究均证实ＩＲ与内分泌、炎性反应和细胞内自身信号途径异常相关。进一步阐明ＩＲ的具体分子机制可以为ＩＲ及其相关疾病提供更为有效的诊断、预防和治疗手段。同时，针对导致ＩＲ的关键环节如ＪＮＫ、ＩＫＫＢ、ＳＯＣＳ进行等靶向药物研发也是一个颇具价值的新领域。
（下转第１６０页）
・１６０・
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Ｂｉｏｌ，２００４．２６６：１７８．１８９．
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万方数据
胰岛素抵抗机制的新认识
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
臧丽， 母义明， ZANG Li， MU Yi-ming解放军总医院内分泌科,北京,100853
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引用本文格式：臧丽. 母义明. ZANG Li. MU Yi-ming 胰岛素抵抗机制的新认识[期刊论文]-国际内分泌代谢杂志2009(3)