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类风湿关节炎的治疗原则

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治疗

1、治疗目标 RA 病因未明,起病方式多样,病情轻重迥异,预后及转归差异很大,尚无根治方法。当前治疗的目标是缓解痛苦,减轻和控制炎症,保护肌肉及关节功能,治疗和预防严重并发症,以使病人恢复满意和丰富多彩的生活。医者的主要责任是审视病情,制订出适合各个病人病情、病期的有效的、毒副作用小的治疗方案。

2、药物治疗方案 目前常被采用的有以下3种方案:

(1)金字塔方案。本方案第一线药物用非甾体抗炎症(NSAIDs) ;无效时加抗疟药或金制剂,无效再加青霉胺(PA )、或甲氨蝶呤(MTX )或硫唑嘌呤(AZa) 等免疫抑制剂。

(2)2种改变病情药(DMARDs)合用方案:即在使用NSAID 的同时,尽早加用2种DMARDs 如抗疟药 MTX ,MTX 金制剂等。

(3)下台阶式梯减方案(stepwise multidrug approach),此方案主导思想是集中不同作用机制药物以求速效,将NSAID, 抗疟药、金制剂、甲氨蝶呤、糖皮质激素(GS )5种药物同时使用,见效之后再逐一地撤除。这3种方案各有其利弊, 金字塔方案适用于病情较轻,进展缓慢,有自愈趋向者,2种DMARDs 合用方案适用于大多数RA ,梯减方案一般多用于病情重,进展快或有并发症者。

应特别指出的是上述3个方案列出的仅是药物治疗方案,完整的治疗方案还包括:思想教育,生活指导,关节功能锻炼和适合的物理治疗等。实践证明,不良心理刺激,过度的关节运动或长期关节废用,均可加重病情或引致关节肌肉萎缩。适合于各自的治疗方案也是在治疗过程中不断修正与完善的。

3、治疗RA 药物

(1)非甾体抗炎药(NSAIDs):NSAIDs能抑制前列腺素合成,大剂量还可抑制多种与炎症有关的酶活性,抑制糖蛋白合成、膜离子流通和趋化因子释放,从而影响炎症细胞流行性,因此,NSAIDs 具有抗炎、止痛、消肿、退热的效应,是治疗RA 首选药物和长期维持治疗药物,当前常用的NSAID 有: 水杨酸制剂:阿司匹林片(aspirine),0.6-1.0g,3-4次/日。 吲哚醋酸衍生物:消炎痛片(indomethacin),25mg,2-3次/日,奇诺力片(sulindac)200mg1-2次/日。 丙酸衍生物:布洛芬片(ibuprofen),0.3-0.6g,3-4次/日;萘普生片(naprosyn),0.2-0.4g,2-3次/日,芬必得(缓释胶囊)0.2,2次/日。

灭酸类:甲氯灭酸片(meclofenamic acid)0.25g,3-4次/日,扶他林片(diclofenacsodium)25mg 每日2次。或奥尔芬片50-150mg/天。奥湿克片1-2片,每日2次。 喜康类:炎痛喜康片

(piroxcam),20mg,1/晚。 此类药物因病情、年龄等疗效反应不一,长期用药需个别化。主要副作用有:胃肠道反应、恶心、呕吐、上腹痛、胃粘膜糜烂出血,听力障碍(阿司匹林),血小板功能异常、皮疹、肾功能损害、中枢神经反应等,应时刻警惕。

(2)糖皮质激素(GS ):由于GS 能抑制前列腺素合成;对磷脂酶、胶原酶及其他多种酶活性有抑制作用;对免疫系统有强力抑制作用;并可减低透明质酸的合成,减低滑膜血管通透性等多种生物活性,因此能迅速消除关节肿胀,减轻疼痛与晨僵,已被临床广为应用。近来总结GS 治疗RA 临床经验,认为,GS 虽能解除病人痛苦,但长期应用并不能阻止关节结构破坏,不能改善病变的发展,且长期使用,耐受量增大,撤药困难,中等或大剂量(>30mg/日强的松)所引致的毒副作用本身,比其正效应大。故目前以有控制的小剂量或中等剂量维持为主,或可试用倍他米松酯类复方注射剂(diprospan 1ml,IM,每月一次)。

对有发热、严重贫血、消瘦、神经系统病变,严重血管炎、心包炎、胸膜炎、巩膜炎及Felty 综合征等重症和难治病例可有控制、有选择地使用中等剂量或大剂量冲击疗法(甲基强的松龙,10mg,IV*3d),一旦病情好转即应尽早减少用量。对慢性活动期病例,NSAIDs 加DMARDs 无效者,可加用小剂量(强的松5-7.5mg,1/日)维持治疗,待病情控制后停用。对急性或亚急性单关节或少关节炎病人,可考虑关节腔内注射治疗,常用制剂如醋酸确炎舒松-A(triamcinolone acetate)2.5-10mg/次或乙酸倍他米松

1.5-6.0mg/次,但在使用前应特别注意排除感染性关节炎,且每个关节用药一年之中不得超3-5次。

(3)慢作用药或病情改善药(DMARDs):所谓慢作用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮磺胺吡啶等数种。它们治疗RA 起效慢,约需3-6个月。常期使用对RA 病情有一定缓解作用。

1)抗疟药:抗疟药有抑制DNA 、RNA 及蛋白质的合成,干扰抗原-抗体反应,抑制淋巴细胞转化,抑制中性粒细胞趋化和吞噬作用,稳定溶解体膜和对抗前列腺素,阻断血小板聚集与粘附等作用,因而早已被用于治疗RA ,通常用羟氯喹(hydroxychloroquine),200-400mg/日或氯喹(chloroquine)250mg/日,5次/周,有一定效果。但长期累积的高浓度,对视网膜色素层有破坏作用,因而,每6个月必须进行视网膜检查,以防止不可逆损伤。

2)金制剂:以注射剂硫代苹果酸钠(aurothiomalate) 和口服制剂金诺芬(auranofin) 最常用。其作用机制未明,它可降低炎症血管通透性,减轻炎症细胞浸润、抑制细胞吞噬,抑制溶酶体酶活性等,能减缓粘膜糜烂,使病情改善,血沉下降、RF 滴度减低、免疫球蛋白恢复正常。Aurothiomalate 用法:第1周,肌注10mg, 第2周25mg, 如无不良反应,以后每周50mg, 累计剂量300-700mg 时,减药维持治疗。Auranofin 口服,每次3mg, 每日2次。注射用金制剂在约30%-50%出现不同毒副反应,包括搔痒性皮疹、口腔炎、腹泻、全血及血小板减少、肾损害。Auranofin 毒副反应较少较轻。

3)青霉胺(penicillamine):青霉胺治疗RA 的机制未明,有证据表明它除了能络合重金属(铜)外,还可抑制胶原纤维的交叉联合和解离巨球蛋白,对淋巴细胞转化也有一定抑制作用。双盲对照治疗试验证明,青毒胺对RA 有一定缓解病情作用。用法:第1个月口服250mg,1次/日,第2个月250mg ,2次/日,如无效再加量到250mg,3/日,如仍无效,不宜再加大剂量。如有效,待症状改善后减为维持量(青霉胺250mg,1/日)。

青霉胺毒副作用有骨髓抑制(白细胞、血小板减少),肾损害,皮疹等。有报道青霉胺本身可引致重症肌无力、肺-肾综合征(Good pasture'syndrome)或系统性红斑狼疮。应予注意。最近日本报道用布西拉明(bucillamine) 治疗RA ,取得较青霉胺更好的疗效。

4)柳氮磺胺吡啶(SSZ ):SSZ 治疗RA 有一定疗效,据报道其有效率可达76%,为DMARS 之首。其作用机制未明,可能与其代谢主物5-氨基水杨酸和磺胺吡啶有关。SSZ0.25-3.0g/d,由小剂量开始,逐渐加量到3.0g/日,口服,最多用到4.0g/日。一般8周后可见到疗效,包括血沉下降,C-反应蛋白降低等。常见毒副作用有胃肠道反应(20%),反应性超敏反应,如皮疹、肝炎、头痛、眩晕及骨髓抑制,个别发生精子数量及活力减低等。

(4)免疫抑制剂:免疫抑制剂是从肿瘤治疗中发展起来的,它们可选择地影响某一种或多种免疫功能。不同疾病选择不同的免疫抑制剂,但它们对风湿病都是非特异性的,而且毒性较大,因此一般适用于其他抗风湿药无效或病情较重而必需的情况,在评价其正确疗效时,更应注意评价其可能的毒副作用。 目前治疗RA 常用的免疫抑制剂有糖皮质激素(已如上述),氨甲蝶呤(MTX )、环磷酰胺(CTX )、硫唑嘌呤(AZA )等。

MTX :是一种叶酸拮抗剂,是目前治疗RA 常用的免疫抑制剂。一般剂量为7.5mg,1-2次/周,口服或5-10mg 肌注,1/周,持续给予3-6月或更长,可收到较好的临床效果,血沉减低,RF 因子滴度减低或转阴。虽然MTX 有细胞毒作用和免疫抑制作用,但此种小剂量主要发挥抗炎作用。一般毒副作用较轻,如胃肠道反应、厌食、恶心、呕吐、腹泻等,偶有一过性转氨酶升高,血液学异常、药物性肺炎及皮疹等。未发现肾毒性,长期随访未发现肝硬化或肝纤维化。目前常作为治疗RA 首选药物之一。

CTX :环磷酰胺是烷化剂,毒性较大,很少用于治疗RA ,但在并发血管炎或MTX 无效时仍可考滤使用。常用口服剂量为50-150mg/日或0.5-1.0g/m2体表面积,静脉冲击,3-4周一次,其毒副反应较口服少疗效较口服快。

雷公藤:雷公藤属卫矛科雷公藤属植物,近10年来已进行了广泛深入的研究,用雷公藤全草或从中提取出的多种甙类(雷公藤多甙)治疗RA ,收到显著疗效(近期疗效50%-60%,远期疗效87.7%)。它既有与甾体抗炎药相似的抗炎作用,降低血沉,又有免疫调节作用,可降低RF 滴度,减低已增高的免疫球蛋白浓度。主要毒副作用有月经不调、停经、睾丸萎缩、精子数量减少及胃肠道反应,如恶心、呕吐、口干、口炎等。严重过敏者可出现急性粒细胞缺乏。 此外,我国已从多种中草药中提取出一些有效成分用于治疗RA ,并已取得相当成效,如青藤碱(正清风痛宁),白芍总甙等。在国外,也已开始注意从草药中提取有效成分治疗RA ,如帕歌斯风湿乐等。

总之,目前治疗RA 的药物疗效仍不令人满意,急待进一步研究开发,如环氧酶抑制剂、IL-1抑制剂,胶原酶抑制剂、自由基清除剂以及单克隆抗体和基因重组干扰素等,均在积极探索之中,可望今后能有较大突破。 物理治疗 包括热疗(热水袋、热浴、药浴、蒸气浴、蜡疗等)、红外线、超短波、按摩、气功、体疗等。均可促进局部血液循环,使肌肉放松,消肿止痛,恢复关节肌肉功能。 外科治疗 包括早期关节腔冲洗、滑漠切除、截骨术、骨矫正术、关节成形术、人工关节置换术等。主要适用于单关节炎、大关节炎,用以减轻痛苦,重建关节功能,提高生活质量。

注释: 早期治疗:美国风湿病学会根据关节X 线片检查按RA 病情轻重分为Ⅰ~Ⅳ期。Ⅰ期即早期阶段:从组织学看,滑膜发炎呈炎性细胞浸润;从临床看,病人有晨僵,关节疼痛肿胀、积液和活动受限;从X 线片看,受累关节尚未显示结构改变;这个阶段通常存在于发病后2年内,如能抓住时机进行合理的治疗,可能达到:

(1)缓解关节肿痛,

(2)控制病情活动、防止关节继续破坏,

(3)恢复关节功能3个目的。

关于联合治疗:从理论上说,具有协同性的2种或以上药物联用能够促进疗效,但在临床应用中各家的结果并不一致,故联合治疗的优越性有待进一步研究。常用的联合方案有MTX 、柳氮磺胺吡啶和羟氯奎三联用药。 由于RA 是一异质性疾病,治疗必须高度个体化,绝不能千篇一律,应根据疾病的进展程度,不同类别(较"良性"或"侵袭性"),药物长期使用带来的效益与副作用,患者的经济能力,权衡利弊,选用方案。

但不管采取什么战略布局,如所谓之金字塔楼式,倒金字塔模式,锯齿模式,下台阶模式…等,以下治疗新战略为各家所共识:

1、早期发现进行性(progressive )或侵袭性(aggressive )疾病患者。

2、早期使用慢作用药治疗。3、新药的使用。

4、联合用药。

5、远期(5~10年)观察结局。

良性局限型:只需要NSAID 和/或羟氯喹,或雷公藤治疗。活动期:可加用MTX 或青霉胺。进展侵蚀型:需要MTX 和其他慢作用药联合化疗。在联合治疗初期为尽早控制疼痛症状,应加用小剂量激素或NSAID 。病情缓解后应根据病人的耐药性,保留1~2种慢作用药小剂量长期维持。以防复发加重。

【治疗策略】值得指出的是,在当今类风湿关节炎不能被根治的情况下,防止关节破坏,保护关节功能,最大限度的提高患者的生活质量,是我们的最高目标,因此,治疗时机非常重要。早期积极、合理使用DMARDs 治疗是减少致残的关键 。尽管, NSAIDs 和糖皮质激素可以减轻症状,但关节炎症和破坏仍可发生或进展。现有的DMARDs 有可能减轻或防止关节破坏的作用。治疗类风湿关节炎的原则是迅速给予NSAIDs 缓解疼痛和炎症,尽早使用DMARDs ,以减少或延缓骨破坏。必须指出,药物的选择要符合安全、有效、经济、简便原则。

类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs 治疗。应首选甲氨蝶呤(MTX ),视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs 联合治疗。一般对单用一种DMARDs 疗效不好,或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs 联合治疗。联合用药时,其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时,可适当减少其中每种药物的剂量,如MTX 可选用7.5mg—25mg/周和柳氮磺吡啶1.0"3.0g/日。目前常用的联合方案有:

① MTX 柳氮磺吡啶;

② MTX 羟氯喹(或氯喹);

③ MTX 青霉胺;

④ MTX 金诺芬;

⑤ MTX 硫唑嘌呤;

⑥柳氮磺吡啶 羟氯喹.

国内还可采用MTX 和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙) 联合治疗。如患者对MTX 不能耐受,可改用来氟米特或其他DMARDs ,难治性类风湿关节炎可用MTX 来氟米特或多种DMARDs 联合治疗。必须再次强调指出:无论选用哪一种治疗方案,在治疗前必须照双手(包括腕关节)X 线相或受累关节的对称性X 线相,并于治疗后逐年复查X 线相用以比较疗效。为避免药物不良反应,用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节数、受累关节放射学改变外,还应包括功能状态的评价,医生和患者对疾病活动性的总体评估价。

对所有患者都应监测病情的活动性。对早期、急性期或病情持续活动的患者应当密切随访, 直至病情控制。处于缓解期的患者可以每半年随访一次,同时,根据治疗药物的要求定期化验相应指标。应该明确,经治疗后的症状缓解,不等于疾病的根治,近期有效不等于远期有效。DMARDs 可以延缓病情进展,但亦不能治愈类风湿关节炎,基于这一点,为防止病情复发原则上不停药,但也可依据病情逐渐减量维持治疗, 直至最终停用。

【预后】

大多数类风湿关节炎患者病程迁延,类风湿关节炎头2"3年的致残率较高,如不及早合理治疗,3年内关节破坏达70%。积极、正确的治疗可使80%以上的类风湿关节炎患者病情缓解,只有少数最终致残。目前尚无准确预测预后的指标,通常认为:男性比女性预后好;发病年龄晚者较发病年龄早者预后好;起病时关节受累数多或有跖趾关节受累、或病程中累及关节数大于20个预后差;持续高滴度类风湿因子阳性、持续血沉增块、C 反应蛋白增高、血中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差;有严重周身症状(发热、贫血、乏力)和关节外表现(类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤) 预后不良;短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至10mg/日以下者预后差。


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