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类风湿关节炎的药物治疗现状及进展
青海省西宁市第一人民医院风湿血液科(810000) 兰州大学第二医院风湿免疫科(750030)
张如峰沈海丽
类风湿性关节炎(ＲA) 是以侵犯关节为
主的全身性自身免疫病。目前，治疗方案是以控制
摘要
病情药物和生物制剂为主要的治疗手段。造血干细胞移植对于难治、重型的ＲA患者已经取得初步成果。基因治疗也将会给ＲA患者带来新的前景。目前对类风湿关节炎的治疗多主张早期、规律、综合治疗，应尽早在3个月内选用(2 3) 种DMAＲDs类药物; 还可联合应用非甾体抗炎药或糖皮质激素; 硫酸羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤三药联合是国际标准疗法，无效或效果不佳可适当加用或换用来氟米
用于疑有ＲA或病情轻的病例，部分患者仅用
NSAIDs 即可充分控制症状。NSAID 目前有百余种，可分为：①特异性环氧化酶－1（COX －1）抑制剂，如阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等；②倾向性COX －2抑制剂，如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮；③特异性COX －2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布、戊地昔布（valdecoxib ）、帕拉昔布（pare-coxib ）、依他昔布（etoricoxib ）等，明显减少了胃肠道的副反应和溃疡的发生率
［1］
。NSAID 的主要不良反
特、生物制剂(单用或联合) 。生物制剂治疗ＲA起
效迅速，可与其它二线控制病情的抗风湿药物联用，3）倍；②肾脏损害；③骨髓抑制，精神障碍等。
但在疾具有不产生全身性免疫抑制、不良反应较少的特点，2糖皮质激素虽然有许多潜在的副作用，是治疗ＲA的一种趋势，较适合早期ＲA患者，可避
免出现关节损毁及变形。
关键词物
生物制剂中图分类号
Ｒ967
Ｒ593．22
早期
类风湿性关节炎
控制病情药
病早期短期使用糖皮质激素，可快速控制疾病的活
。有资料显示小剂量泼动，被称为“激素的桥作用”
应：①胃肠道症状，如恶心、消化不良、腹痛，服
NSAIDS （2 3）个月后胃肠溃疡的发生率增加（2
［2］
尼松≤10mg /日，可以减少ＲA关节损害的发生。
除了全身用药，糖皮质激素还可以关节腔内注射，特别适用于那些单个关节肿胀的患者。3
控制病情的慢作用药（DMAＲDs）此类药物能控制ＲA病情进展，对早期（病史＜3个月）及明确
［3］
诊断为ＲA的患者应尽早采用此类药物。DMAＲDs治疗一般不少于6个月，早期使用DMAＲDs使用效果好。
常用的DMAＲDs药物及其常用剂量如下：甲氨蝶呤（MTX ）（12．5 25）mg /周，静推或肌注；口服、柳氮磺吡啶（SASP ）（2 3）g /日，分（2 3）次服；来氟米特（LEF ）（10 30）mg /日，口服；硫酸羟氯喹（HCQ ）（200 400）mg /日口服；环孢素（CsA ）（2．5 5）mg /（kg ·d ），分次服；硫唑嘌呤（AZA ）（2 3）mg /（kg ·d ），逐渐口服；苹果酸金钠50mg /周起量，（2 加量至50mg4次/周，或口服制剂（瑞得）3mg ，3）次/日；青霉胺（500 1000）mg /日，口服；米诺四环素200mg /日分两次口服。其中，抑制叶酸合成的
ＲA）是一类风湿性关节炎（Ｒheumatoidarthritis ，
种慢性的以侵犯关节为主，原因不明的全身性炎症改变的自身免疫病。临床上还缺乏特异性的治疗措施。ＲA新的治疗策略是在疾病早期即采取有效的药物控制疾病活动，抑制免疫反应，减少功能损害，防止骨和软骨的不可逆改变，取代了以往渐进式的金字塔治疗模式。现在治疗ＲA的药物有非甾类抗炎药（NSAIDs ）、糖皮质激素、控制病情的慢作用药（DMAＲDs）、以及生物制剂等。现对ＲA的治疗现状复习了相关文献，综述如下。1
非甾体抗炎药（NSAIDs ）
NSAIDs 通过抑制环氧
化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素，达到控制关节肿痛的目的，起到抗炎和止痛作用，是治疗ＲA不可缺少的非特异性的对症治疗药物。NSAIDs 适
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MTX 最常用于中重度ＲA患者的早期治疗。每周一ACＲ20可达50% 60%。MTX 可延缓关次的MTX ，［4］
节损害。MTX 主要的副作用是肝纤维化、肝硬化及肺间质纤维化。定期检查肝功能，根据肝功能结果调整MTX 用量。来氟米特半衰期长，一旦发生毒性反应，采用消胆胺可加速其从体内的排出。其他DMAＲDs如柳氮磺胺吡啶、注射金和硫酸羟氯喹没有MTX 的作用久。这些药物可在临床某些情况或与其他药物联合时使用。对于老年ＲA，低剂量的LEF 、HCQ 合用可以有效的控制病情发展，并且不良反应很少。4生物制剂4．1
肿瘤坏死因子α（TNF α）阻断剂ＲA的基本病理改变是慢性滑膜炎。TNF 是其中一个主要炎症
IL －6水平也显著下降［7］；其常见不良反应为皮降，疹、头痛、咽炎、咳嗽、腹泻、寒战、发热等。4．1．3
可溶性IL －1受体（SIL －1Ｒ）和IL －1受体拮抗剂（IL －1ra ）应用人重组SIL －1Ｒ与免疫球
蛋白的融合蛋白进行关节内注射，可竞争抑制IL －1的活性，临床证明能有效地缓解症状。IL21ra 能与IL －1竞争其受体，应用IL －1ra 治疗ＲA的临床观察中发现，用药7天后（1次/日，连续28天皮下注射），血清学异常患者的压痛关节数明显减少，
［8］也有改善，且疗效有的可持续3周以上。不良反应为注射局部皮肤轻微变红痒感。
4．1．4
抗IL －6抗体及抗IL －6受体抗体
用鼠抗人IL －6中和抗体治疗活动期的重症
介质，存在于ＲA滑膜的多种细胞内尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应同时也诱发关节结构的破坏。
4．1．1重组可溶性TNF 受体融合蛋白商品名益赛普，是利用基因重组技术在中国仓鼠卵巢细胞中表达生产，由934个氨基酸组成，相对分子质量为150000。其机制为竞争性和血TNFa 结合，阻断TN-Fa 和细胞表面TNF 受体结合，降低TNFa 活性。临床应用剂量为25mg ，皮下注射，每周2次。国内外多项随机对照研究显示Etanercept 单独或联合甲氨蝶呤长期治疗（至少1年）活动性（早期）ＲA有良好的临床和放射学疗效。除有注射部位轻度反应、上呼吸道感染和胃肠道反应外，未出现严重不良事件和死亡病例，无新发结核菌感染和恶性肿瘤发生
。ＲA患者经本药1个月治疗后其肿实验显示，
胀和压痛的关节数目减少20%（20%ACＲ）的有
［5］
ＲA患者，关节疼痛、晨僵、压痛关节数均明显改善，
缓解期可持续数月。抗IL －6受体抗体用于治疗慢作用抗风湿药DMAＲD耐药的难治性ＲA患者，每
ESＲ下降，次50mg ，每周2次静脉注射，可使CＲP、［9］
关节肿痛、晨僵、压痛关节数显著改善。4．2
它们代表滑膜浸润细胞中主要的细胞亚群。实验证明T 细胞尤
T 淋巴细胞与ＲA有密切的联系
+［10、11］
。融合其是CD4T 细胞参与ＲA激发和延续
蛋白CTLA4Ig 是活化的T 细胞表达的表面分子CT
－LA4的细胞外部分和IgG 的Fc 片段结合而成的。分子量小，可以扩散，具有比CD28更强的对B7分子的亲和性，可以阻断CD28和CTLA4与其配体B7之间结合，阻断CD28共刺激信号传递，使T 细胞增值和分化成细胞毒T 细胞淋巴因子的作用受抑制，诱导对特异抗原无反应状态，体内体外均有免疫抑制作用。CTLA4Ig 是阻断B7－CD28共刺激信号传
［11］
导最有效的制剂。因此CTLA4Ig 是治疗ＲA有前途的药物。
4．3作用于B 淋巴细胞的药物
B 细胞参与ＲA患
效率达59%，治疗3个月后达75%，在另一临床实验中本药与甲氨蝶呤合用6个月后20%ACＲ有效率为71%，而单用甲氨蝶呤（甲氨蝶呤+对照
［6］
药）为27%。对甲氨蝶呤单独治疗效果不佳者，用Etanercept 也可得到满意疗效。4．1．2TNFa 单克隆抗体
商品名英夫利昔单抗，是人/鼠嵌合、重组的单克隆抗体（IgG 抗体），可有效结合可溶性的以及细胞膜上的TNFa ，从而阻断由TNFa 介导的炎症反应。治疗剂量为（3 10）mg /kg，每（2 8）周静脉输入130周后有效。或20mg /kg/次，6周为次，每周1次，
CＲP下一疗程。实验证明，治疗后关节肿痛缓解，
者ＲF、抗CCP 抗体等自身抗体产生，并在ＲA中发
挥重要作用。CD20作为B 淋巴细胞表面膜蛋白，与B 淋巴细胞Ca2+的跨膜传导密切相关，CD20对B 淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。作为CD20抗体，能有效抑制B 细胞。国外目前已获得批准用于临床治疗的抗CD20抗体有Ｒituximab（利妥昔单Zevalin 和Bexxar 3种，抗）、其中利妥昔单抗是以CD20为靶点的人源化嵌合型抗CD20单克隆抗体，CD20+B 细胞是其作用靶细胞，利妥昔单抗最早于2006年被美国FDA 批准用于难治性ＲA的治疗，有
ＲF水平下良好的疗效和安全性。治疗显效者CＲP、［12］
降，影像学显示滑膜炎及侵蚀性破坏减轻。抗CD20单克隆抗体治疗ＲA有效，也提示B 淋巴细胞
［13］
在ＲA滑膜炎的起重要作用。4．4
人类白细胞抗原HLA 其他T 细胞受体疫苗、
－DＲβ1疫苗、HLA －DＲ4多肽、CD28单抗、C Ⅱ胶
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原多肽等尚处于不同的研究阶段，有望成为ＲA的有效的生物治疗药物。
ＲA的治疗目前多主张早期、综上所述，规律、4唐福林．类风湿关节炎的诊治及预后．临床内科杂志，
2004，21（3）：148 151．综合治疗，应尽早在3个月内选用（2 3）种
5Valesini G ，Cutolo M．Effects of TNF antagonists on im －DMAＲDs类药物，还可联合应用非甾体抗炎药或糖皮质激素，即所谓的“倒金字塔”方案。非甾体抗炎
药及糖皮质激素仅是缓解关节疼痛及软组织肿胀，但不能控制病情的进展和骨破坏。硫酸羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤三药联合是国际标准疗法，无效或效果不佳可适当加用或换用来氟米特、生物制剂（单用或联合）。有系统症状时可加用糖皮质激素，难治性、持久的ＲA可选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺（其机理可能通过抑制细胞免疫间接抑制了
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了病情活动）。目前，生物制剂治疗ＲA起效迅速，8Fernandez Botran Ｒ．Soluble cytokine receptors ：novel im-可与其它二线控制病情的抗风湿药物联用，具有不产生全身性免疫抑制和不良反应较少的特点，将是治疗ＲA的一种趋势，较适合早期ＲA患者，可避免出现关节损毁及变形；但是生物制剂价格高，一部分患者无力承担经济费用也是一个现实问题，并且应用生物制剂也有一定风险，我科在临床中遇到极少数患者出现了药物不良反应如注射部位或全身的皮疹、发冷、寒战、发热、恶心、呕吐、上呼吸道感染和胃肠道反应等；文献报道其可诱发结核、肝炎、肿瘤等，11因此，我们在应用生物制剂之前必须严格检查、筛选以排除患者是否有结核、肝炎、肿瘤等，我科在应用生物制剂数年中无一例结核、肝炎及肿瘤的发生。对于应用了多种DMAＲDs联合治疗或加用生物制剂治疗失败或有症状性和（或）结构性关节破坏时应考虑手术矫形治疗。造血干细胞移植对于难治、重型的ＲA患者是研究的热点，在国内外大型医院已取得初步成果；基因治疗仍属试验性研究阶段，也未列入常规治疗之中，将来会给ＲA治疗带来新的前景。
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