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编辑：董雪娟电话：（０１０）８５１５８１６７美编：萧书彬
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中华医学信息导报２０１１年５月２７日第２６卷第１０期
列大规模随机Ⅲ期临床研究
肯定了非小细胞肺癌完全切除术后辅助含铂方案化疗的价值。国际肺癌辅助放化疗协作研究ＩＡＬＴ研究（３）首次证明，术后第二代含铂两药联合化疗方案，可使手术患者的５年生存率提高４．１％。２００４年间加拿大国家癌症研究所的ＪＢＲｌ０试验报告ｌＢＲｌ０（４）和欧洲的诺维本辅助化疗国际试验（ＡＮＩＴＡ）（５）两个随
行根治性切除术后，如果伴有不良因素包括纵隔淋巴结清扫不彻底、包膜外侵犯、多组肺门淋巴结阳性、肿
瘤距离切缘过近时，建议在
进行辅助化疗时，给予辅助放疗。对于Ｔ，～Ｔ，Ｎ：期的患
者，。根治性手术之后建议辅助
化疗和辅助放疗同时进行。对于术前Ｎ：期、肿瘤＞７
Ｃｍ
的Ⅲ。期（Ｔ，Ｎ：期）患者，建议进行诱导放化疗后评估手术的可能性。对于其他Ｔ，
期患者，推荐行根治性同步
机对照临床研究也分别显示，
肺癌与小细胞肺癌２种，其中８０％为非小细胞肺癌。
近年来，随着化学治疗（以下简称“化
肺癌是目前全球病死率最
疗”）、分子靶向药物的开发应用以及多学科综合治疗模式的开展，非小细胞肺癌的治疗
效果较前有所改善，但总体预
后仍然较差。目前，多学科综
对Ⅱ～Ⅲ。期非小细胞肺癌，
术后辅助长春瑞滨＋顺铂化疗能显著提高５年生存率，但Ｉ。期患者不能获益。美国肿瘤和白血病Ｂ组试验ｃＡＬＧＢ９６
３３
放化疗。对于切缘阴性的Ⅲ。
期（Ｔ。Ｎ。。，期）患者，建议
合治疗仍然是治疗肺癌的指导性原则。随着对肿瘤分子生物学特性的深入研究，肺癌综合治疗的个体化原则也已经被广
大临床医生所接受。
行辅助化疗。对于切缘阳性
的Ⅲ。期（Ｔ。Ｎ。．。期）患者，接受术后放疗和含铂方案化疗。
高的肿瘤之一。根据其病理类
型及生物学特性分为非小细胞
研究（６）发现，术后辅助紫杉醇十卡铂联合化疗方案，可
使Ｉ。期非小细胞肺癌的４年生近几年由于多项研究均
显示，Ｎ，期患者经术前诱导治疗后，分期降为Ｎ，或Ｎ。期者可获长期生存，而且不能手术的局部晚期非小细胞肺
一、适合手术的非小细胞肺癌的综合治疗
对于Ⅲ。期以下能够耐受手术的非小细胞肺癌患者，以外科为主的综合治疗仍然是标准的治疗方式。标准的手术方式主要为：①肺叶切除术联合淋巴结清扫术；②全肺切除联合淋巴结清扫术；③淋巴结采样。
（Ｌ
ｅｗｉ
存率提高Ｉ２％，但５年生存率与对照组相比差异无统计学意义（Ｐ＝０．ｉ０）。
在２
０ｉ
Ｓ）等分别提出，楔形ｅ１１１Ｕ１３９ｃａｎｃｅｌ－ｃ０１ｌａｂＯｒａｔｉＶｅｇ
切除或者肺段切除联合淋巴结的清扫可以根治非小细胞肺癌。为了验证这一观点，一些大规模的临床研究开始逐步展开，美国的国立癌症研究院（ＮＣＩ）于２００８年开始了一项研究（ＣＡＬＧＢｌ４０５０３），
ｒＯＵＰ，ＮＳＣＬＣＣＧ）（１）发表了一项针对８个临床试验的
ｍ
ｅｔ
０年美国国家综合
癌症网（ＮｃｃＮ）肺癌临床癌患者经化疗和放疗联合治
疗的效果也较前明显改善，因此需要重新认识手术在Ⅲ。～Ｎ。期非小细胞肺癌治疗
ａ分析，该分析由皮尼翁
３９４
指南中，建议对Ｉ。期的高危肺癌患者进行辅助化疗。
高危患者的定义为具备以下
（Ｐｉｇｎｏｎ）完成，其中１
例患者接受了术后联合化疗，结果发现含铂方案的总风险
比为０．８７（Ｐ＝０．０８），即死亡风险降低１３％，并显示化疗患者的２年生存率提高３％，５年生存率提高５％。为了验证
一条或者多条的患者：低分
化癌、脉管受侵、楔形切除术、肿瘤靠近切缘、肿瘤大于４
Ｃ
中的地位。
美国放疗协作委员会（Ｒ
Ｔ
对于高龄或肺功能不理想
的非小细胞肺癌患者，可以采用的手术方式主要为：①楔形切除术联合淋巴结清扫术；②肺段切除联合淋巴结清扫术；③淋巴结采样。
自１
９９
考察通过腔镜技术进行肺段切
除治疗Ｉ。期非小细胞肺癌。目前已经完成入组，等待随访结果。日本临床肿瘤研究组和西日本胸部肿瘤协作组联合发起一项研究（ＩＣＯＧ０８０２／ｗＪｏＧ４６０７Ｌ），旨在对比肺段切除与肺叶切除治疗非小细胞肺癌的效果，入选条件为
≤２
ｏＧ）的一项研究
ｒｎ、脏层胸膜受侵、Ｎ。
ＩＮＴＯＩ３９（ＲＴｏＧ９３０９）
期。Ｉ。期患者以及其他Ｉ。期患者不推荐辅助化疗。
基于近年来非小细胞肺癌辅助化疗的临床研究结果，临床推荐的辅助化疗方案主要包括：顺铂＋长春瑞滨／长春花
对４２９例Ⅲ。～Ｎ：期非小细胞肺癌患者先给予２个周期顺铂＋足叶乙苷方案化疗联合
辅助化疗治疗非小细胞肺癌
是否有益，临床随之开展了一系列研究。日本肺癌研究组（２）（ＬｃＲＧ）进行了一项前瞻性随机对照研究，对９７９例Ｉ期肺腺癌患者进行了辅助
２年始，随着胸腔
同期放疗至４５ＧＹ，病情稳定者随机分为手术组和放疗组，放疗组继续完成放疗至
６Ｉ
镜技术不断发展完善，各国的胸腔镜下肺叶切除联合淋巴结
清扫术治疗早期肺癌的手术方式已经非常成熟，目前该术式已经成为治疗该病的常规手术。
对于Ｉ期的非小细胞肺癌患者，冈田（ＯＫＡＤＡ）、坂东（ＢＡＮＤＯ）以及刘易斯
碱／依托泊苷，其他可接受的
方案还包括顺铂＋吉西他滨／培美曲赛／多西他赛。对于有合并症以及无法耐受顺铂的患者，可以使用卡铂＋紫杉醇方案。以上方案均为４个周期。
对于Ｔ，Ｎ。期或者Ｔ，Ｎ。期的非小细胞肺癌患者，进
Ｇｙ，之后两组患者均接受
ｃｍ的外周型肺癌，计划在化疗，研究发现，Ｉ。期口服
优福定（ＵＦＴ）的辅助化疗组和对照组的５年生存率分别为８４．９％、７５．３％，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），Ｉ。期辅助化疗组５年生存率无明显提高。自２００３年开始，一系
２周期顺铂＋足叶乙苷方案巩固化疗。随访结果显示，手术组与放疗组相比，Ⅲ。～Ｎ：期患者的５年无进展生存率分别为２２．４％和Ｉ１．７％，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０ｉ７），５年生存率分别为２
７．２％和
３年内入选１１００例患者，由日
本范围内７１个机构联合完成。
对于Ⅱ期以上的非小细胞肺癌，明确要求进行辅助化疗。１
９９
５年，非小细胞肺
癌研究协作组（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌＣ
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０．３％，差异无统计学意义与ＩＮＴ０
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３９研究结果不同。对于Ｎ，期患者，如果术前未进行诱导放疗，术后辅助
尼之外的治疗方法。包括在一线方案中的药物进行治疗。
维持治疗逐渐被国外多个
（Ｐ＝０．１０）。深入分析该研究后发现，生存受益人群包括淋巴结分期下调和接受肺叶切除术者，手术组有４６％
ＥＯＲＴＣ０８９４１研究中，接受全肺切除术和肺叶切除手术患者的中位生存期分别为Ｉ３．４个月和２５．４个月，５年生存率分别为１２％和２７％，差异有统计学意义（Ｐ＝０．００９），这一结果与ＩＮＴ０１３９研究相似。因此，欧洲癌症研究与治疗组织
对于一线治疗方案根据体力状况（ＰＳ）评分的高低可
以有多种选择。对于ＰＳ评分为０～１分的Ⅳ期或复发患者（非鳞癌、无咯血史），可以使用全身化疗或全身化疗联合贝伐单抗方案。对于ＰＳ评分为０～２分的患者，可以选用西妥昔单抗和长春瑞滨联合顺铂方案。对ＰＳ评分为３～４分的患者，不适合全身化疗。顺铂＋吉西他滨和顺铂＋多西他赛为全身化疗一线治疗方案。
化疗后再应用辅助放疗，可延
长生存期，但对Ｎ。和Ｎ，期的患者没有改善。对于术前未发现术后病理检查显示Ｎ，期阳性的Ⅲ。期（Ｔ，Ｎ：期）患者，建议行术后辅助放疗。对于切缘阳性的患者，建议同步放化疗，化疗方案选取顺铂＋依托泊苷，顺铂＋长春花碱以及卡铂＋紫杉醇方案，顺铂＋吉西他滨以及紫杉醇＋长春瑞滨方案也可以接受。根据Ｅ３５９０Ｊ瞄
机构重视，近年美国临床肿瘤
学会（ＡＳＣＯ）发布了多个维持治疗的数据。２
００
的患者在化放疗后降期为Ｎ。
期，其５年生存率达４０％，分期未下降患者的５年生存率为２４％，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０００１）。化放疗后接受肺叶切除手术者和继续放疗者的中位生存期分别为３４个月和２２个月，５年生存率分别为３６％和１８％，差异有统计学意义（Ｐ＝０．００２）。该化放疗模式不适于全肺切除者。
在Ｅ
ＯＲ
ＴＣ０
６年发布
了吉西他滨维持治疗研究，证实在顺铂＋吉两他滨化疗后，继续应用吉西他滨直至疾病进展，可显著延长无疾病进展时间。ＩＭＥＮ研究中，培美曲塞维持治疗组中位总生存期达１３．４４＂月，安慰剂对照组为１０．６个月，差异有统计学意
（ＥＯＲＴＣ）建议，对于无法手
术切除或肿瘤负荷高的Ⅲ。～Ｎ。期非小细胞肺癌，应首选非手术治疗的联合化放疗模式。
基于上述研究证据，专家们达成以下共识：诱导治疗后
床试验的结果，不建议其他Ⅱ
期患者进行辅助化疗后，进行常规辅助放疗。
对于一些特殊位置的非小细胞肺癌例如肺上沟瘤，根据病期和临床评估可以分为Ｔ，和Ｔ。期。Ｔ，期和可切除的Ｔ。期肺上沟瘤的治疗主要为：首
而对于顺铂／卡铂＋紫杉醇／长春瑞滨／伊立替康／‘长春花碱
／培美曲赛都是可以接受的方案。另外３项大型Ⅲ期临床研究（ＪＭＥＩ、ＪＭＤＢ、ＪＭＥＮ）表明，培美曲赛对不同组织学类型的疗效明显不同。在各线治疗中应用于非鳞癌时，较顺铂＋吉西他滨疗效更优，且毒副作用更低。
二线治疗主要包括：单药多西他赛、培美曲赛、厄洛替
义（Ｐ＜０．０５），其中非鳞癌
患者接受培美曲塞维持治疗的中位总生存期为１５．５个月，安慰剂组为１０．３个月，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０（３２）。ＳＡＴＵＲＮ研究中，厄洛替尼维持治疗组将总生存期延长了ｉ．０个月，其中ＥＧＦＲ突变者虽然无进展生存率获益较大，但总生存期与对照组相比，差异无统计学意义，原因可能为该亚组样本量较小或与对照组６７％接受厄洛替尼二线治疗有关。ｗＪＴＯＧ０２０３研究显示，吉非替尼延长了无进展生存时间和腺癌患者的总生存期，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），但获益程度有限。
根治洼肺叶切除术安全有效，应
避免全肺切除术。目前主张根据
８９４
１研究
（２２）中，５７２例经胸外科医师判断为无法手术切除的Ⅲ。～Ｎ：期非小细胞肺癌患者，先接受３个周期含铂方案诱导化疗，其中获得缓解的３３３例再被随机分为手术组和放疗组。结果显示，诱导化疗有效的Ⅲ。～Ｎ：期患者，手术组与放疗组相比，无进展生存率和总生存率差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），
患者个体肿瘤负荷情况，决定
Ⅲ。～Ｎ，期非小细胞肺癌的治疗方案，对于镜下或单个较小Ｎ：期肺癌，可以直接手术或者诱导治疗后手术。对于多组肉眼Ｎ，期和巨块型Ｎ，期病例，建议先进行诱导治疗，无效或进展者继续完成治愈性化放疗；Ｎ：期明显降期且符合肺叶切除标准者，可选择根治性手术。
先接受术前同步放化疗，然后
将可以手术的患者纳入手术治疗，术后继续进行辅助化疗；无法手术的患者继续进行同步
放化疗。尼以及吉非替尼。我国尚未批
准将培美曲赛应用于非小细胞
不适合手术的三ｌｂ－４，细胞肺癌患者的综合治疗
１．无法耐受手术的早期ｔＭ，细胞肺癌的综合治疗
对于可治愈的Ｉ～Ⅲ。期非小细胞肺癌患者，由于医学原因不能手术，但体力状态较好和预期生存期较长者，应接
放疗优于序贯化放疗。来自Ⅱ期临床研究的数据显示，巩固化疗优于诱导化疗。著名的美国ＬＯ
ｃ
肺癌的二线治疗，但是国外的
资料显示，对于腺癌以及大细胞肺癌，培美曲赛较多西他赛效果更优，毒副作用更低。厄洛替尼以及吉非替尼在我国作为二线治疗药物，用于一线治疗失败的患者。
疗患者相比，巩固治疗者的疗效较差，中位生存期分别为２６．７个月和１６．１个月，３年生存率为３４％和２３％。因此，诱导和巩固化疗在局部晚期非小细胞肺癌治疗中的地位尚有待于
目前，尚无随机对照的临床证据支持传统的细胞毒性化疗药
物在４～６４－周期后，应用于继续维持治疗。在４～６４－周期含铂方案＋贝伐单抗／西妥昔单抗方案的应用后，可以应用贝伐单抗／西妥昔单抗进行继续维持治疗。对于非鳞癌的患者，可以应用培美曲赛进行维持治
ａｌｌｙ
Ａｄｖ
ａｎｃ
ｅｄ
Ｍｕｈｉｍｏｄａｌｉｔｙ
Ｐｒｏｔｏ
ｃ０１Ⅱ期
临床研究（ＬＡＭＰ）以每周紫４．维持治疗
传统的“一线化疗一等待疾病进展一二线化疗”模式中，约有５０％的患者在第一次
受适形放疗或适形放疗联合化
疗。美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）２０１
杉醇＋卡铂化放疗为基础，比较了诱导化疗后同期化放疗、同期化放疗后巩固化疗和单
纯序贯化放疗３种模式的治疗效果。结果发现，３组患者的中位生存时间分别为１２．７个
更多的临床试验验证。
３．Ⅳ期非小细胞肺癌的综合治疗
对于选择性的，仅有单发
病灶的转移性患者，特别是单发脑转移的患者，行转移灶切除可
１指南建议，以
现代三维适形放疗技术结合ＣＴ
或ＰＥＴ为基础建立治疗计划，同时辅以有效的支持治疗，尽量避免急性毒性反应，根治性放疗常用剂量为６０～７０
Ｇｙ。
疾病进展后，因ＰＳ评分的恶化，无法接受二线治疗，因此
一线化疗后即刻进行维持治疗是一个合理的思路。
疗。换药维持治疗可以使用培
美曲赛以及厄洛替尼维持治疗。虽然没有足够的随机对照临床证据，
２０ｉ
月、１６．３个月和１３．０个月，．以延长生存期，但是除单发脑转３年生存率为１
５％～１７％。
移外，手术切除其他部位的单发转移灶效果仍有争议。
与最佳支持治疗相比，含铂方案可以延长生存期，改善症状控制，提高生活质量。在２０１１年的ＮＣＣＮ指南中强调，对于无法手术的Ⅲ。及Ⅳ期患者，首先应该确定病理类型，如果是非鳞癌，那么检测
继续维持治疗是指一线治
疗４～６个周期后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物治疗。换药维持治疗是指在一线治疗４～６个周期后，如果没有
一项回顾性研究表明，对
ＳＷＯＧ９５０４研究采用全量顺铂＋依托泊苷同期化放疗后，
多西他赛进行巩固治疗，患者中位生存时间达２６个月，５年生存率为２９％，其结果优于作为历史对照的以顺铂＋依托泊苷方案巩固治疗的ＳＷＯＧ９０１９研究。
ｏ年版ＮｃｃＮ
于接受单纯放疗或序贯放化疗
的患者，放疗剂量大于７４
Ｇｙ
指南仍然推荐使用多西他赛进行换药维持治疗。不进行任何治疗，在一线治疗之后进行密
者，能显著延长生存期。对于Ｉ期的非小细胞肺癌患者，立
切随访也是一个合理的选择。
（参考文献备索）
体定向体部照射相对于适形
照射，可以显著提高５年生存率，主要应用于不能手术的Ｉ
出现疾病进展，使用另一种不
期、淋巴结阴性、周围型病
灶、病灶最大径小于５非小细胞肺癌。
Ｃｉｎ的
两项Ⅲ期随机对照研究并未得到相同结论。美国肿瘤
和白血病Ｂ组ＣＡＬＧＢ３９８０１研究比较了紫杉醇＋卡铂同期化
表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）的突变，突变阳性的患者，建
议使用厄洛替尼作为一线治疗
２．局部晚期非小细胞
药物。未突变者，建议行一线方案的全身化疗。对于鳞癌，
不必进行ＥＧＦＲ突变的检测，可直接进行一线方案的全身化疗。如果患者明确存在ＫＲＡＳ基因突变，应首先考虑厄洛替
肺癌的综合治疗（１ｌＩ。期）
在过去的１５年里，对于局部晚期非小细胞肺癌的治疗取得了两个共识，即联合化
放疗与紫杉醇＋卡铂诱导化疗
后同期化放疗的疗效，结果显示，两组患者的中位生存期差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。
Ｃａｒｔｅ
放疗优于单独放疗和同期化ｒ等报告，与未行巩固治