紫杉醇不良反应分析及合理用药综述
摘要:紫杉醇是20世纪末开发的来源于植物的具有新型骨架的广谱抗癌药。近年来被证实对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等有明确疗效。但其在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞有杀伤作用。本文通过维普内网及CNKI 数据库检索近十年关于紫杉醇不良反应文献，对其进行分类综合，得出紫杉醇治疗中易发生于造血系统、免疫系统、消化系统等的不良反应并给以解决方案。 关键词:紫杉醇 作用机制 不良反应 对策
The analysis of Paclitaxel’s adverse reactions
Abstract :Taxol is a broad-spectrum anticancer drug becauseof new framework which is
derived from plants and developed in the end of the 20th century.Taxol has a clear curative effect on ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, gastric cancer , prostate cancer,ect. It damage normal cells synchronously. The summary analyses some related literature which was published on the VIP network and CNKI database for nearly 10 years ago, concludes the adverse effects which occurred in hematopoietic system, immunity system, digestive system,and give the solutions.
Key words: Paclitaxel Mechanism Adverse reactions solutions
1. 紫杉醇和其作用机制及临床应用
1.1紫杉醇来源和结构
紫杉醇，又称红豆杉醇，天然来源的紫杉醇为红豆杉科（紫
杉科）植物东北红豆杉或中国红豆杉的干燥树皮和枝叶中的紫杉
烷二萜类成分（其结构如图1-1所示）的提取物[1]。 （图1-1 紫杉醇结构）
1.2紫杉醇作用机制
紫杉醇的抗肿瘤机制主要有：①通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管。同时抑制所形成微管的
解聚，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，将肿瘤细胞阻滞在G 2和M （分裂期）期；②通过激活细胞凋亡系统或者作用于细胞凋亡Fas/FasL信号转到通路，诱导细胞凋亡[2]；③通过抑制血管内皮生长因子，从而阻断内皮细胞的运动和迁移，发挥抗肿瘤血管形成作用；④脂多糖
样活性作用，诱导巨噬细胞分泌一氧化氮、白细胞介素和肿瘤坏死因子，从而纠正免疫调节功能。
1.3紫杉醇主要临床应用
紫杉醇作为一线药被用于乳腺癌、卵巢癌等妇科肿瘤，对转移性乳腺癌的总有效率达59%[3]。
作为一种抗瘤谱较广的药物还可被用于头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、纵膈肿瘤、食管癌、胃癌、 前列腺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等常见肿瘤的化疗[3]。
2. 紫衫醇的不良反应分类分析
2.1主要应用的几种癌症的常用方案不良反应
2.1.1紫杉醇用于乳腺癌的不良反应
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率有逐年增高趋势。随着紫杉醇等新药的出现，晚期乳
腺癌化疗的有效率已进一步提高，越来越多的临床医生认为紫杉醇、 顺铂方案(TP 方案) 可作为一线化疗方案选用[4]。
2.1.1.1单用紫杉醇治疗乳腺癌的不良反应：王燕[5]应用紫杉醇治疗晚期乳腺癌患者32例，发现紫杉醇特有的且较突出的不良反应主要有：
过敏反应发生率15.6%；药物性疼痛发生率65.6%；脱发发生率87.5%；水钠潴留发生率18.8%。
2.1.1.2紫杉醇、顺铂联用方案在乳腺癌治疗中的不良反应
林显敢、谢德荣等[6]应用紫杉醇、顺铂方案对51例的Ⅳ期乳腺癌患者进行化疗，观察到不良反
应如下：
粒细胞减少发生率为82. 4%；血小板减少较轻微，发生率33. 3%；所有患者均出现脱发；恶心、呕吐发生率92. 2%；丙氨酸转氨酶升高发生率28. 4%；血尿素氮升高发生率为19. 6%；口腔炎发生率为36. 3%；腹泻发生率为8.8%；肌痛66. 7%；手足麻木发生率55. 9%；皮疹发生率63. 7%。相比较于乳腺癌一线药CAF 方案，TP 组血液系统不良反应、恶心呕吐、肝肾功能受损、肌痛、皮疹及周围神经毒性发生率均较高。
2.1.2紫杉醇用于卵巢癌治疗中的不良反应
卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤。死亡的主要原因是大多数病人在确诊时已为晚期或远处转移。紫杉醇作为一种新型抗微管剂对卵巢癌的全身化疗效果有了质的突破，但同时也出现了各种严重的毒副作用。
2.1.2.1单用紫杉醇治疗卵巢癌的不良反应：刘冬霞、杨磊等[7]回顾分析50例使用紫杉醇单药化疗的卵巢癌病人化疗后常见或严重不良反应。出现不良反应如下：
变态反应16例，发生率32%；骨髓抑制发生率92%；消化系统反应发生率74%；骨关节肌肉酸痛发生率62%；周围神经毒性反应发生率58%；低血压反应发生率8%。其中骨髓抑制及消化系统反应较为严重。
2.1.2.2紫杉醇联合顺铂在卵巢癌化疗过程中的不良反应：龚桂荣[8]对55例卵巢癌患者进行化疗。出现不良反应如下：
骨髓抑制发生率92.7%；恶心、呕吐发生率67.3%；脱发发生率96.4%；肌肉关节疼痛发生率61.8%；血压升高发生率5.45%；过敏反应发生率3.64%。其中骨髓抑制及肌肉关节疼痛不良反应比较严重。
2.1.3紫杉醇用于肺癌治疗中的不良反应
肺癌又称原发性支气管癌，是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一。紫杉醇因其“冻结”有丝分裂的作用，对肺癌转移晚期提供了一定的化疗希望。但在肺癌的化疗过程中出现的不良反应如骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、过敏反应、神经毒性、心脏毒性、肝功能异常等一系列不良反应有待于进一步研究。
吴芳红[9]用紫杉醇治疗96例肺癌患者所发生的不良反应进行了回顾性分析。主要不良反应如下：
消化道反应发生率58.3%，食欲减退发生率44.8%，腹泻发生率93.8%；骨髓抑制：白细胞减少发生率59.4%，血小板减少发生率16.7%，红细胞减少发生率22.9%；过敏反应发生率19.8%；神经毒性发生率36.5%；心脏毒性发生率9.4%；肝功能毒性发生率6.3%。
2.1.4紫杉醇用于食管癌治疗中的不良反应
2.1.4.1单用紫杉醇治疗晚期食管癌的不良反应：剂量与不良反应与其在晚期胃癌中基本相同。
2.1.4.2紫杉醇联合洛铂治疗中晚期食管癌的不良反应：
陈俊强、李建成等[10] 用洛铂联合紫杉醇对129例晚期食管鳞癌患者进行化疗。主要不良反应如下：
骨髓抑制：白细胞下降Ⅰ、Ⅱ度59例(45.7%)，Ⅲ、Ⅳ度16例(12.4%)；血小板下降Ⅰ、Ⅱ度27例(20.9%)，Ⅲ、Ⅳ度2例(1.6%)；血红蛋白下降Ⅰ、Ⅱ度62例(48.1%)，Ⅲ、Ⅳ度7例(5.4%)；脱发112例(86.8%)；肌肉或关节痛69例(53.5%)；肝功能损伤Ⅰ、Ⅱ度15例(11.6%)；胃肠道反应Ⅰ、Ⅱ度16例(12.4%)；无明显肾功能异常及过敏反应。
2.1.4.3紫杉醇联合奈达铂治疗晚期食管癌的不良反应
罗金红、周俊等[11] 用紫杉醇脂质体联合奈达铂对42例晚期食管癌患者进行化疗，其中主要不良反应如下：
中性粒细胞减少症发生率为17.1％，贫血发生率为7.3％，血小板减少症发生率为9.8％；主要的非血液学不良反应包括消化系统反应(恶心、呕吐和腹泻) ，大多为1～2度，3～4度呕吐发生率为7.3％。
2.1.5紫杉醇用于胃癌治疗中的不良反应
胃癌是一种起源于胃壁最表层黏膜上皮细胞的常见恶性肿瘤，在我国胃癌的发病率和死亡率居全球首位，约为世界水平2倍多[12] 。
2.1.5.1单用紫杉醇治疗晚期胃癌：静脉注射（3小时输注），剂量210 mg/m2，有关报道不良反应如下[13]：
骨髓抑制：严重中性粒细胞减少率为47%；严重血小板减少率5%；神经毒性：严重神经毒性发生率为6%，约4%的患者可出现明显的感觉、运动障碍及腱反射减弱，偶见肌无力，个别报道有癫痫大发作；心血管系统：较常见一过性心动过缓和低血压，约30%患者有心电图异常改变，尚可见严重传导阻滞；肌肉骨骼系统：约55%患者出现关节、肌肉疼痛；肝毒性：8%患者胆红素升高、23%患者碱性磷酸酶升高、18%患者丙氨酸氨基转移酶升高；轻度脱发；轻至中度胃肠道反应；过敏反应发生率39%，重者发生率2%。
2.1.5.2紫杉醇联合亚叶酸钙、卡培他滨治疗进展性胃癌的不良反应：郭茜雪、李晓玲等[14] 应用紫杉醇、亚叶酸钙、卡培他滨方案对41例进展期胃癌患者进行化疗。主要不良反应如下：
恶心呕吐发生率24.39%；腹泻发生率17.07%；骨髓抑制发生率24.39%；黏膜炎发生率12.20%；肌肉关节痛发生率12.20；脱发发生率29.27%；手足综合征发生率24.39%。三者联合用于进展期胃癌的不良反应较轻，具良好前景，但骨髓抑制、恶心呕吐、手足综合征的问题仍需进一步研究改善。
2.1.6紫杉醇用于前列腺癌治疗中的不良反应
前列腺癌是男性生殖系统最常见的肿瘤，发病随年龄而增长，其中98%为腺癌，好发部位为前列腺萎缩的外周带，大多数为多病灶[12] 。
单用紫杉醇的不良反应：静脉滴注，成人按体表面积135-250 mg/m2 ，每3-4周1次，2-3周期为一疗程。有关报道其不良反应如下[13]：
过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为Ⅰ型变态反应；骨髓抑制：严重中性粒细胞减少发生率为47%，贫血较常见；周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重神经毒性发生率为6%；心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓；肌肉关节疼痛：发生率55%，发生于四肢关节；胃肠道反应：恶心发生率为59%，呕吐发生率为43%，腹泻和黏膜炎发生率为39%；肝脏毒性：ALT 、AST 和AKP 升高；脱发：发生率为80%。
2.2临床常用剂型易发生的不良反应
紫杉醇是四环二萜类物质，在水中的溶解度很小，临床上常在注射剂中加入表面活化剂聚氧乙烯蓖麻油以提高紫杉醇在水中的溶解度。但聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放过敏性递质组胺，可导致严重过敏反应，还会引起血管舒张、血压降低等副作用[15]。
2.3不同给药途径易发生的不良反应
由于紫杉醇的口服生物利用度较低，难以制成合适制剂，故临床上常腹腔灌注或静脉注射、静脉滴注给药。
2.3.1静脉滴注紫杉醇不良反应：罗芹[16]对 66例病人用紫杉醇静脉滴注化疗。主要不良反应如下：
脱发发生率为100％；骨髓抑制发生率为86．7％；低血压发生率为13．6％；轻微过敏反应发生率为12．7％。
2.3.2静脉注射及腹腔灌注给药不良反应：谭理慧、昌燕华等[17]选择80例晚期卵巢癌患者随机分为紫杉醇联合顺铂静脉注射组1和紫杉醇联合顺铂腹腔灌注组2，其化疗结果的不良反应如下：
中性粒细胞减少：1组发生率72.5%，2组发生率87.5%；血小板减少：1组发生率22.5%，2组发生率32.5%；血红蛋白减少：1组发生率42.5%，2组发生率65%；周围神经毒性：1组发生率17.5%，2组发生率37.5%；恶心呕吐：1组发生率47.5%，2发生率67.5%；肾功能损害：1组发生率20%，2组发生率15%；肝功能损害：1组发生率37.5%，2组发生率62.5%；关节肌肉痛：1组发生率17.5%，2组发生率40%；心功能异常：1组发生率32.5%，2组发生率15%；过敏反应：1组发生率7.5%，2组发生率5%；听力下降：1组发生率22.5%，2组发生率17.5%。
2.4联合用用药的不良反应
2.4.1联用奎奴普丁、达福普汀：可抑制细胞色素P450 3A4而增加本药的血药浓度，进而增加本药的不良反应。
2.4.2联用顺铂：可使紫杉醇清除率大约降低30%，若先给顺铂再给本药可产生严重的骨髓抑制[5]。
2.4.3联用多柔比星：可明显降低多柔比星的清除率，加重中性粒细胞减少和口腔炎不良反应。
2.4.4联用表柔比星：加重表柔比星的不良反应。
2.4.5联用酮康唑：可抑制紫杉醇代谢。
2.4.6联用活疫苗：可增加活疫苗感染的风险。
3. 紫杉醇不良反应分析小结
3.1主要用于治疗的几种癌症的不良反应分析小结（如图1-2）所示
（图1-2：1-单用紫杉醇治疗乳腺癌，2-紫杉醇、顺铂联用治疗乳腺癌，3-单用紫杉醇治疗卵巢癌，4-紫杉醇、顺铂联用治疗卵巢癌，5-紫杉醇治疗肺癌，6-紫杉醇、洛铂联合治疗中晚期食管癌，7-紫杉醇、奈达铂联合治疗晚期食管癌，8-单用紫杉醇治疗晚期胃癌、食管癌，9-紫杉醇、亚叶酸钙、卡培他滨联合治疗进展性胃癌，10-紫杉醇治疗前列腺癌。注明：仅列出文献中给出的不良反应数据分析）
通过上图可得出：（1）紫杉醇治疗的多种癌症中易发生的较为严重的不良反应有：过敏反应、药物性疼痛、脱发、粒细胞减少、恶心呕吐、神经毒性；（2）对于卵巢癌、食管癌、胃癌联合用药过敏反应、造血系统毒性神经毒性发生率明显降低；（3）单用紫杉醇的不良反应严重程度高于联合用药的不良反应；（4）紫杉醇联合应用治疗胃癌、食管癌具良好前景。
3.2临床常用给药途径的不良反应分析小结（如图1-3）所示
通过柱状图可得出：（1）单用紫杉醇的不良反应脱发和骨髓抑制毒性较大；（2）静脉滴注给药心脏毒性相比于静脉注射和腹腔灌注给药比较小；（3）紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌静脉注射给药骨髓抑制相比于单用紫杉醇滴注和腹腔灌注较低，中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、周围神经毒性、胃肠道反应、肝肾毒性相比于腹腔灌注均较低，但心血管毒性高于腹腔灌注和单用静注。
（图1-3：1-单用紫杉醇静脉注射给药，2-紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌静脉注射给药，3-紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌腹腔灌注给药。注明：仅列出文献中给出的不良反应数据分析）
4. 针对以上主要不良反应处理对策
通过以上对紫杉醇适应癌症、不同途径、常用剂型不良反应的分析，提出以下方案降低不良反应的发生率。
4.1主要癌症中主要不良反应对症处理
4.1.1过敏反应：紫杉醇发生过敏反应的机率相对比较高。大多数患者表现为 I 型过敏反应， 包括皮肤瘙痒、潮红、皮疹。严重反应通常发生于用药 2 ～3 mi n内，多数患者发生于 首次或第2次用药时，停药后可完全恢复[19]。
对策：紫杉醇给药前 6～12小时给予地塞米松20mg 静注或者口服，治疗前30分钟
给予苯海拉明 50mg 静注，或者在治疗前 30 分钟给予法莫替丁20mg 或者雷尼替丁150mg 静注，均可很大程度防止过敏反应的发生[20]。但若患者出现严重过敏反应，如血压下降，出现全身皮疹、红疹，且伴有支气管痉挛时，必须立即停药并给予对症支持治疗，同时告知患者及家属以后禁忌再次应用紫杉醇治疗。
4.1.2骨髓抑制：紫杉醇对骨髓抑制的程度随剂量增加而加重。主要表现为白细胞减少和血小板减少。 白细胞减少为非累积性，说明紫杉醇对未成熟造血细胞的损害是逆的。
对策：白细胞减少可给予粒细胞集落刺激因子以及缩短输液时间至3 h等方法减少其发生率[21]。指导患者多注意休息，减少探视人员，减少外出，避免到人群多的地方，防止交叉感染。加强营养。保持室内空气清新，用循环风空气消毒净化机空气消毒，1次/d,每次一小时[20]。血小板减少应尽量减少穿刺次数，拔针时按压时间至少5分钟以上。指导患者减少活动，避免剧烈活动，防止外伤。进食易消化软食，不吃过热过硬食物，用软毛牙刷刷牙。
4.1.3脱发：紫杉醇化疗后患者脱发发生率较高，通常在化疗10～15 d出现脱发及体毛的脱落。
对策：消除患者的自卑心理，并告诉此现象是可逆的而不是永久的，停药后3～6个月可重新 长出新发[21]。
4.1.4心血管毒性：紫杉醇可以引起心律失常，主要表现为无症状性心动过缓，多数发生于药物 滴注期间，可能是紫杉醇影响心脏的自主节律与心脏传导有关。
对策：鉴于紫杉醇对心脏的毒性，对已有房室传导障碍或心功能不全患者应用本品治疗时，须进行持续性心脏监护。通常不需要特殊治疗。但是如果出现室性心动过速需立即停用本品， 并给予利多卡因静脉点滴[22]。
4.1.5神经毒性：紫杉醇的主要不良反应之一，以周围神经毒性最常见，其次为运动神经毒性， 中枢神经毒性等。周围神经毒性主要表现为感觉神经障碍、感觉异常、刺痛、灼热感、肢端麻木、疲乏无力等，首先发生于手指及脚趾，一般见于用药后 24～72 h；运动神经毒性包括肌肉疼痛、关节痛；中枢神经毒性较少见，或可引发癫痫[23]。
对策：对于轻度的神经毒性，一般在停药后症状会自行消失。对于中重度的神经毒性，可采用相应的药物来减轻症状，如维生素 B 、吲哚美辛等非麻醉性的止痛药、神经生长因子等。应对患者进行密切监护，一旦发生神经毒性症状即可立即处理[24]。
4.1.6胃肠道反应：以恶心呕吐较常见，还包括食欲减退，腹泻，麻痹性肠梗阻，粘膜炎，以及胆红素、碱性磷酸酶和谷丙转氨酶升高等。直接影响患者的进食和消化功能。
对策：在输注前30 min予止吐药如昂丹思琼、格拉司琼可缓解症状，鼓励多进一些清淡易消化饮食，少食多餐，多饮水，可喝酸牛奶1杯／d ，保持口腔清洁[25]。
4.2合理设计给药剂型降低不良反应
由于临床上紫杉醇注射剂中助溶剂常用聚氧乙烯蓖麻油，可能会引起过敏反应，中性粒细胞减少，骨髓抑制及室性心律不齐等。故可通过改进药物剂型以降低其不良反应。如开发紫杉醇的新剂型如脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等 [26]。
5. 结束语
通过从紫杉醇治疗不同癌症、不同药理剂型、不同给药途径、不同联合用药方面对其不良反应了分析，结果表明紫杉醇在不同癌症治疗中的不良反应发生率差异较大，不同给药途径、联合用药的不良反应不同。证实紫杉醇在治疗癌症中取得良好效果的同时，其不良反应不容忽视。警戒医护人员应用其治疗癌症时应当针对不同癌症加以慎用、合理配伍并密切监护。呼吁科研人员应当从药理作用机制、药理剂型、给药途径、联合用药等方面着手致力于其所致的各种不良反应研究，从而提高其抗癌效能，改善其不良反应。
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