内皮素与过敏性紫癜的研究进展
作者：侯瑶 作者单位：(云南省昆明市儿童医院，云南 昆明 650034)
【关键词】 内皮素;过敏性紫癜;紫癜性肾炎
过敏性紫癜(anaphylactoid purpura，AP)又称亨诺-许兰紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)，是一种主要侵犯毛细血管的变态反应性疾病，为血管炎综合征中的最常见型，临床特点除皮肤紫癜外，常有过敏性皮疹、关节肿痛，腹痛、便血和血尿等。基本病理改变为较广泛的急性无菌性毛细血管和小动脉的炎性反应，可出现血管壁灶性坏死，纤维沉积，在受累血管周围有中性粒细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润，还有不少由中性粒细胞解体而成的核碎裂(又称核尘)进入组织的血管外红细胞。肾脏的病理变化轻重不一，轻者为局灶性肾炎，重者为增殖性肾炎伴新月形改变。在电镜下观察肾小管系膜可见免疫复合物沉积，主要是IgA(少量为IgG、IgM)抗体与抗原的复合物[1]。
近年来，对该病发病机制的研究不断深入，并取得了很大进展与突破，发现内皮素(endothelin，ET)尤其是ET-1被发现与过敏性紫癜，尤其是紫癜性肾炎有重要关联[2]。它作为一种内源性致病因子，参与过敏性紫癜的发生和发展过程。本文就内皮素，尤其是内皮素-1的结构、分泌和释放、生理特性及其受体与过敏性紫癜的相关性研究以及研究的临床意义简要综述如下。
1 ET的分泌释放及其功能
1.1 ET的产生：内皮素(endothelin，ET)是Yanagisawa等于1988年从猪主动脉内皮细胞中分离纯化出的一种由21个氨基酸残基组成的血管活性多肽。它是迄今为止体内已知的最强大的血管收缩物质。人和哺乳类动物体内有三种结构和作用不同的ET，分别称为ET-1、ET-2及ET-3。其中 ET-1被发现是收缩血管的最强物质，且与过敏性紫癜的关联性最强，在肾脏生理及病理生理过程中，发挥重要作用[3]。ET-1主要由内皮细胞、血管平滑肌细胞、上皮细胞、肝细胞、神经细胞和星形胶质细胞产生;ET-2主要由肾上皮细胞和胃肠道平滑肌细胞产生;ET- 3主要由肾上皮细胞、胃肠道平滑肌细胞、肺上皮细胞、肾上腺细胞和神经细胞产生[4]。
1.2 ET的合成及降解：ET的合成过程包括:①各种因素引起ET基因激活后，先在核内转录生成不均一RNA，经酶切合成为相应的ET前体原mRNA;②ET前体原mRNA进入胞质，在粗面内质网翻译合成ET前体原;③在一种内肽酶作用下，ET前体原水解并释放出ET前体(pET或BigET);④BigET在ET转换酶作用下水解Trp21-Val22间的肽键，释放出成熟的ET。正常情况下，ET在体内容易降解，降解部位主要在肺和肾脏以及血管组织，故其血浆浓度很低，为1.5～3.0 ng/L[5]。
1.3 分子结构：ET是一个含21个氨基酸残基的短肽，分子量2.4 kd，链内有4个肽氨酸形成两对双硫键,其氨基酸序列为N端为Cys、Ser、Cys、Ser、Ser、Leu、Met、Asp、Lys、Glu、Cys、Va1、Tyr、Phe、Cys、His、Leu、Asp、Lle、Trp C。其分子结构具有3个典型特征:①分子内有两对由半胱氨酸残基构成的一硫键;②第8、9、10位氨基酸均为带电氨基酸;③第16、17位均为疏水性氨基酸。分子中的两对一硫键及由疏水氨基酸组成的6肽尾部对维持ET的生物活性十分重要。打开两对一硫键可使其生物活性降至千分之一;去除Trp21可使ET的活性明显下降，若去除末端5个氨基酸则其活性全部丧失[6]。
1.4 生理效应
1.4.1 对血管的作用：内皮素对身体血管具有普遍收缩作用，其缩血管作用强、范围广、选择性低，与受体结合后不易解离，故其作用强大而持久。
1.4.2 对其他平滑肌的收缩作用:ET以剂量依赖使多种游离的非血管平滑肌收缩，包括肠和气管平滑肌。
1.4.3 对心脏的作用:据报道，在豚鼠心肌上证实ET-1有正性肌力作用[7]，并且ET-1可诱导心肌肥大。
1.4.4 血压的作用:经麻醉或化学去神经的血压正常或自发性高血压大鼠注入ET，引起三个阶段的血压反应:开始时血压下降，以后是快速、短暂的血压升高，随后是持续的血压升高[8]。
1.4.5 对中枢神经系统的影响: ET可引起脑血管痉挛[9]。
1.4.6 ET对呼吸系统的作用：肺脏能合成和代谢ET，并且肺和肺循环还是ET作用的靶器官，不仅可引起肺血管强烈收缩，还可引起气管、支气管收缩[10]。
1.4.7 对肾脏的作用:给大鼠静脉注射或肾动脉内注射ET，肾动脉明显收缩，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，尿量和尿中K+、Na+排出都减少，且出球小动脉收缩较入球小动脉收缩更明显，从而使肾小球毛细血管内压增加，超滤系数降低。
1.4.8 其他：ET-1有致有丝分裂的作用，可刺激c-myc和c-fos原癌基因的表达和DNA的合成;ET-1可引起其他血管活性物质的分泌和抑制，可使心钠素、前列腺素、肾上腺素释放增加;还可刺激血管内皮细胞释放血管内皮细胞舒血管因子(EDRF)、血管紧张素Ⅱ;促进交感神经末梢和肾上腺髓质释放儿茶酚胺，促进肾上腺皮质球状带释放醛固酮;抑制甲状旁腺素、异内肾上腺素释放。
2 ET与过敏性紫癜的关系
ET可以由多种肾脏细胞产生，并与之结合，主要通过自分泌或旁分泌的方式产生生物学效应。目前发现肾脏血管比其他部位的血管对ET-1缩血管效应的敏感性更强，这种独特的敏感性可能与ET- 1受体密集地集中在肾脏阻抗性血管的血管平滑肌上有关。此外肾血管能产生大量丰富的ET-1,局部作用以调节血流和肾小球滤过率。
2.1 ET-1在肾脏的产生和调节：绝大部分ET-1是由肾小球的血管内皮细胞产生释放的，并作用于血管平滑肌。多种因素可以调节内皮细胞释放ET-1。增加ET-1释放的因素包括:①通过受体介导的细胞内钙离子的动员和内皮细胞内的蛋白激酶C的激活，调节ET前体原mRNA的表达;②蛋白激酶C的激活导致c- Jun蛋白的合成和迅速去磷酸化，继而c-Jun蛋白与TPA反应性成分的结合力增加，使ET前体原mRNA的表达增加;③内皮细胞ET-1的释放要受细胞内Ca2+的释放和Ca2+调素复合体的调控;④8-Epr前列腺素F2a，在氧化剂损伤时可能有助于ET-1水平的增高[11];⑤促红细胞生成素(EPO) 与ET合成和释放的关系，目前尚有争议。有实验表明，EPO通过钙的调节而刺激血管内皮细胞合成ET，引起高血压，但也有研究并未证实这一观察。
2.2 ET-1与过敏性紫癜
2.2.1 实验室资料：研究结果表明，过敏性紫癜患儿急性期血浆内皮素水平显著升高，并与患儿病情的严重程度呈正比，病情愈重，这种升高愈明显。在临床实验中，将过敏性紫癜患儿在急性期、恢复期、单纯型、混合型、肾炎型血浆内皮素水平的变化情况进行测定，各组之间进行多重比较:单纯型、混合型及肾炎型血浆内皮素测定值均高于对照组，差异有统计学意义(P0.01)，单纯型、混合型测定结果均低于肾炎型，差异有统计学意义(P
情的稳定，血浆ET-1水平开始下降，与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05),但肾炎组血浆ET-1水平仍高于对照组，且差异有统计学意义(P
肾炎型组患儿其肾脏损害严重，导致血管紧张素-Ⅱ释放增多，可诱导ET的基因表达，从而使ET的合成增加。肾脏毛细血管最为丰富，当肾脏损害严重时，肾脏本身合成与释放的ET-1也增多;此外肾上腺素、精氨酸加压素、血栓素均可刺激ET的产生。上述情况可能是过敏性紫癜肾炎型组较单纯型组血浆ET-1水平增高的原因，并与紫癜性肾炎的高血压、血尿、蛋白尿有关。随着病情稳定，血管炎性反应减轻，血浆ET-1水平开始下降。而紫癜性肾炎患儿肾损害严重，其血管修复所需时间较长，因而在入院1周时血浆ET-1水平下降较单纯型组慢，仍高于对照组。提示血浆ET-1参与了过敏性紫癜的发病过程，并与其病情轻重有关。因此检测血ET-1可作为判断肾脏损害以及损害程度的参考指标[13]。
2.2.2 过敏性紫癜患儿血浆ET升高的机制：HSP患者血浆ET升高机制可能为[14]：①HSP本身所形成的免疫复合物损伤毛细血管内皮细胞，使ET合成、释放增多。②HSP急性期血清多种炎性因子明显升高、血管内皮损伤等因素可刺激血管内皮合成和释放大量ET，ET又刺激大量炎性因子和血栓素释放，导致恶性循环。③血管炎症严重者，可引起血管壁破裂导致出血，使ET由损伤的内皮细胞直接入血。④肾脏不仅是ET-1的重要靶器官，亦是其产生和分泌场所之一。肾上皮细胞受到各种炎性反应损害时ET的表达和分泌增加，肾血管收缩，肾血管阻力增加，肾小球滤过率降低，并抑制近曲小管对蛋白质的主动吸收。⑤应激反应时，全身血管内皮细胞合成内皮素增多。此外，HSP患者存在明显高黏滞血症，有利于免疫复合物沉积，加剧血管的炎性反应和器官功能损伤，进一步使血液ET-1水平升高，又加重毛细血管内皮损伤，从而导致恶性循环[15]。⑥肾脏严重损伤导致血管紧张素Ⅱ释放增多，血管紧张素Ⅱ可诱导内皮素基因表达，从而使内皮素合成增多。⑦此外肾上腺素、精氨酸加压素、血栓素均可刺激ET-1的产生。
2.2.3 ET-1与过敏性紫癜的病理关系：ET-1通过与相应受体结合，在HSPN患者肾脏中发挥了强大的生理及病理作用。①促使毛细血管收缩，导致肾小球滤过面积和超滤系数减少。通过自分泌、旁分泌多种途径促进其增生，产生炎症细胞因子。②刺激肾小管上皮细胞自分泌ET-1和增生。③促进肾间质成纤维细胞增生和上调其l型胶原(Col I)、转化生长因子-β(TGF-β)、金属蛋白酶组织抑制物-1( TIMP-1)基因表达。④促进肾血管纤维化。⑤趋化单核细胞并刺激其产生前炎性细胞因子，上调其细胞间粘附分子-1( ICAM-1)表达和促进单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1)的合成。⑥动物实验结果显示，ET-1具有潴钠、潴水(在肾内高浓度时)和利钠、利尿(在肾内低浓度时)的双重调节效应。⑦内皮素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在肾脏中的相互作用也受到人们关注。当ET-1浓度较高时，引起肾脏血管收缩，降低肾血流量，激活RAAS，能够提高动脉内皮细胞血管紧张素转换酶的活性，促进血管紧张素I(Ang-I)血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)的转换;介导Ang-Ⅱ诱导体外培养MC增生和纤连蛋白合成的过程。此外，ET-1对肾脏阻力血管具有强大持久的收缩作用，减少肾脏血流,降低肾小球滤过率等[16]。
通过上述机制，ET-1对紫癜性肾炎患儿造成肾脏损伤，另一方面这种损伤又增加了ET的分泌，形成恶性循环。
3 内皮素受体及其拮抗剂
3.1 内皮素受体：ET受体有两种亚型，称为ETA和ETB受体。它们都属于G蛋白偶联受体，但内皮素受体对3种内皮素异构体的亲和力是有差别的。ETA对ET-1和ET-2的亲和力远远大于ET-3，而ETB对3种异构体的亲和力却是相近的。
3.2 内皮素受体拮抗剂：ET受体拮抗剂种类相当多，按其结构不同有肽类、非肽类的区别;按照其阻断受体分为选择性ETAR、ETBR及非选择性ETAR /ETBR拮抗剂。目前第一
个ETA和ETB非选择性受体拮抗剂波生坦(bosentan)已经上市，用于治疗肺动脉高压，并且取得了一定的临床效果。
随着ET在多种肾脏疾病发病机制中作用的不断明了，人们将ET受体拮抗剂应用于各型肾炎、急性肾功能衰竭和慢性肾功能不全等不同肾病动物模型的治疗中，发现应用ET受体拮抗剂后大鼠模型的蛋白尿水平明显降低，系膜细胞增生降低，肾小球硬化率下降，取得了良好的效果。相信在不久的将来，ET受体拮抗剂可作为一种新药进入紫癜性肾炎临床防治使用，通过抑制ET的不良作用而延缓紫癜性肾炎进程[17]。
4 总结与展望
综上所述，内皮素，尤其是ET-1在过敏性紫癜、紫癜性肾炎的病理生理过程中起到了重要作用，并且内皮素升高的程度与肾脏的损害程正相关，对判断病情的轻重以及估计预后有重要意义。
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