环境与健康杂志2009年6月第26卷第6期J Environ Health, June 2009, Vol．26, No．6
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【综述】
文章编号：1001-5914（2009）06-0551-04
空气污染物对支气管哮喘的激发作用及可能机制
王强，白雪涛，徐东群
摘要：哮喘是一种慢性呼吸系统疾病，病因复杂，遗传倾向及环境因素对哮喘的发作均可能具有重要的诱发作用。近40年来，哮喘的发病率在全球呈快速上升趋势，空气污染对哮喘的激发作用备受关注。病例交叉设计和模型研究使人们对空气污染激发作用有了更深刻认识，虽然人们对空气污染激发哮喘机制做了一些探索，但是还只局限于实验模拟研究，与哮喘相关基因的基因多态性（SNP ）研究及其与空气污染交互作用研究将可能为哮喘激发机制提供全新的研究手段。该文以流行病学调查资料及体内外试验研究为基础综合分析空气污染物对哮喘的激发作用及其可能的作用机制。
关键词：空气污染；哮喘；激发因素；作用机制中图分类号：R994.6；R181.3
文献标识码：A
Air Pollutants -Asthma Triggers and Mechanisms WANG Qiang, BAI Xue -tao, XU Dong -qun. National Institute for Environmental Health and Related Product Safety,Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100021, China
Asthma is a chronic respiratory disease with various etiologic factors. Asthma is believed as a result of interaction Abstract ：
between gene variation and environmental factors. Asthma increased rapidly worldwide in recent 40years, air pollutants are believed to be the important triggers, crossover design and multi-pollutant models were used in the further studies. Although some efforts had been made in the mechanism of asthma triggers, they were limited to the lab studies. Studies in asthma related SNP and its interaction with air pollutants will be a revised method in mechanism researches. Based on epidemiological studies, in vivo and in vitro studies, the biological effects and mechanisms of air pollutants on asthma were discussed and evaluated in this paper.
Key words ：Air pollution;Asthma; Triggers; Mechanism 支气管哮喘(简称哮喘) 是一种慢性呼吸系统疾病，是影响哮喘对世界各国均是一种沉重的社会儿童健康的最常见疾病[1]。
负担，全世界约有3亿人罹患哮喘（患病率1％～18%），每年因哮喘死亡的人数约达25万人，据WHO 估计，每年因哮喘而导致）达15×106a ，占全球疾病负担的伤残调整寿命年损失（DALYs 遗传倾向及众多环境因素的1%[1]。由于哮喘的病因十分复杂，
对哮喘的发作均可能具有重要的诱发作用，同时哮喘的诱因还可能因民族、性别而异，甚至因人而异。人类虽然对哮喘的防控取得了一定的成效，但最近40年全球哮喘的发病率呈显著上升趋尽管哮喘具有一定的家族遗传倾向，但是在此期间基因的势[2-5]，
结构和序列不可能发生重大改变，人群中具有遗传性过敏症的人数亦不会显著增多，因此推测哮喘发病率的快速上升很可能是环境因素所致，尤其是空气中非抗原性污染物可能是哮喘发作的非常重要的激发因素（triggers ）。但是由于空气污染物成分复杂，浓度可能迥然相异，因此空气污染对哮喘影响的分子机制至今仍远未阐明，笔者以流行病学调查资料及体内外试验研究为基础，综合分析空气污染物对哮喘的激发作用及其可能的作用机制。1
空气污染对哮喘的激发作用
长久以来人们一直认为哮喘的主要致病因素是环境中的过敏原，哮喘与遗传性过敏症密切相关，然而越来越多的证据表明室内二手烟哮喘的发作有时与过敏原无关，而与室外空气污染、（secondhand smoke ）、香水、发胶、油漆、家具及装饰材料等散发
基金项目：科技部“十一五”支撑项目（2006BAI19B05）
作者单位：中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所环境流行病与健康影响室（北京100021）
，女，副研究员，博士，从事劳动卫生与环境卫生作者简介：王强（1967-）
学研究。通讯作者：白雪涛，E -mail:laobbb@yahoo.com.cn；徐东群，E -mail:dongqunxu@126.com
的挥发性有机物（VOCs ）、室内NO 2、流感病毒、情绪、体力活动及食品和药品等诸多哮喘激发因素相关，尤其是室内外空气污染物对哮喘的激发作用日益成为近年关注的焦点。1.1室外空气污染对哮喘的激发作用
大量研究资料证实，室外空气污染物可诱发并加剧哮喘症PM10、PM2.5、NO 2和状，哮喘的急诊率和住院率随空气中O 3、SO 2等污染物浓度的增高而成比例增加
[6-8]
，PM2.5及NO 2浓度
还与哮喘儿童的缺课时间相关[9]；但是由于大气颗粒物的成分十分复杂，既包括重金属、微生物、有机物及酸性物质，也包括一定浓度的过敏原，各种污染物之间还可能存在一定的交互作用，因此很难确定颗粒物中各种成分对某种哮喘临床症状影响的贡献率。
近年来随着新方法的开发和应用，空气污染对哮喘的激发作用研究取得了重大进展。病例交叉研究是1991年由美国Maclure 针对短时间内暴露高浓度CO 导致急性心肌梗死突发事件而建立的一种新的流行病学研究设计[10]，病例交叉研究非常适于分析短期污染暴露对急性健康效应的影响，20世纪90年代后期以来，病例交叉研究已成为研究空气污染短期暴露效应的补充手段或替代方法。在病例交叉研究中，所有的病例均以自身为对照，通过比较病例对空气污染暴露水平的不同，分析不同空气污染暴露对突发疾病的影响。McCreanor 等[11]为验证交通废气污染对哮喘的影响，通过病例交叉研究将60名轻度及中度哮喘患者随机分为两个观察组，自2003至2005年，选择每年的11月至3月（无花粉季节），每天同时（10：30—12：30）在牛津街（仅存在交通污染）及海德公园（相对清洁区）散步，结果表明，牛津街大气中NO 2、PM2.5、超细颗粒物（ultrafine particles, 粒径
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组中度哮喘患者在散步后22h 内上述两项肺功能的下降幅度显著大于海德公园散步组中度哮喘患者（P
除了病例交叉研究外，为排除流行病学调查的混杂因素，自90年代开发了许多分析模型，用于研究空气污染等环境因素的健康效应。一方面通过模型分析可以对混杂作用进行控制，另一方面，可以通过多污染物模型分析几种污染物之间的交互作用，揭示不同污染物的真实健康效应，此外，模型分析还可求出空气污染对哮喘产生影响的可能时间（滞后几天或当天）。通过模型分析，污染物效应滞后的结论使得人们对低于标准限值范围内的污染物短期波动对哮喘的影响有了更加深刻的认识。模型分析显示，当空气污染物浓度超过标准限值时，该污染物的暴露在污染当日即可能激发哮喘，而当污染物浓度在低于标准限值范围出现短期波动时，污染物对哮喘的影响可能出现时间滞后现象。各种空气污染物短期波动对哮喘影响的滞后时间可能因污染物的浓度及污染物的类型而不同。O ’Connor 等[9]在研究室外空气污染的短期波动对美国中心城市社区（inner -city communities ）儿童哮喘症状和肺功能变化的影响中使用了混合效应模型、
单污染物模型及3污染物模型，单污染物模型结果表明，5日平均NO 2、PM2.5、SO 2浓度与FEV 1和最大呼气流速（PEF ）密切相关，但5日平均O 3浓度与FEV 1和PEF 不相关；3污染物模型结果表明，仅5日平均PM2.5、SO 2浓度与FEV 1变化密切相关，仅5日平均NO 2与O 3浓度与PEF 密切相关；在单污染物模型中，5日平均NO 2浓度与CO 浓度均与哮喘症状及因哮喘缺勤天数密切相关，但在3污染物模型中仅5日平均NO 2浓度与哮喘症状相关，且5日平均NO 2浓度与哮喘缺勤天数相关性减弱，由此可见多污染物交互作用模型对污染物的模拟影响比单污染物模型更科学。
为研究空气污染物对哮喘的影响并排除花粉致敏的混杂作用，Brito 等[12]利用Poisson 回归模型和多污染物模型观察了137名对花粉过敏的哮喘患者哮喘症状、用药情况及肺功能与污染物浓度和花粉浓度的相关性。
结果表明，哮喘症状与3日前空气中PM10、O 3浓度及1日前SO 2浓度相关（P
如上所述，病例交叉设计及污染物作用模型研究等为进一步揭示空气污染物对哮喘的激发作用提供了新的研究手段。1.2
室内空气污染对哮喘的激发作用
研究表明，哮喘的激发因素包含许多室内空气污染因素，如燃烧副产物、二手烟、室内装修及装饰材料、美容美发液体、VOCs 等。室内装修及装饰是甲醛及苯等VOCs 的主要来源，室内甲醛污染不易清除并随季节波动，其健康效应备受关注。流行病学调查表明，哮喘儿童家庭近期装修比例高于对照家庭（P
4倍，其中苯致哮喘的作用最强，VOC 仅含有苯一种成分时，若苯的浓度≥20μg/m3，
哮喘的患病风险将增加8倍[13]。除家庭的室内装修外，工作场所或学校室内装修装饰也同样会增加哮喘发作的风险[15,16]。
据统计，使用燃气炉家庭室内空气中NO 2的浓度显著高于使用电炉家庭，队列调查表明，在去除年龄、种族、用药、霉变、漏水及季节等混杂因素后，使用燃气炉家庭儿童哮喘发病率显著高于电炉家庭儿童，室内NO 2浓度与哮喘症状密切相关，NO 2暴露水平与非遗传性过敏性哮喘儿童的哮喘症状增加相关，NO 2可能通过增加气道对环境中过敏原的反应性而激发哮喘，NO 2每增加2μg/m3，哮喘的喘息和胸闷症状均会成比例增加，其OR
值分别为1.52（95％CI ：1.04~2.21）及1.61（95％CI ：1.04~2.49）[17-19]
。
环境烟草烟雾（ETS ）也是已知的呼吸道刺激因素，一些研究显示，ETS 暴露与哮喘及喘息症状相关
[20,21]
，ETS 对哮喘的影
响还可能随着年龄的增长而弱化，同时可能由于混杂因素或调查设计的不同，一些研究认为ETS 暴露对哮喘的影响尚有待于进一步论证[17]。
2空气污染物激发哮喘的可能机制
空气污染物的成分复杂，对哮喘的影响可能存在多种作用机制。研究表明，空气污染物虽然不具有抗原性，未必能诱导机体产生特异性IgE 抗体，但却可能通过降低转录因子的活化阈使其对外源刺激更加敏感，或通过直接诱导调控Th2细胞功能的细胞因子及转录因子表达而对哮喘相关的病理过程进行调控，空气污染物激发哮喘的机制可能与污染物的理化特征相关。
甲醛可能主要是通过直接诱导调控Th2细胞从而对哮喘相关的病理过程进行调控，雄性昆明小鼠经甲醛染毒后，支气管肺泡灌洗液（BALF ）中的IL -4水平显著高于对照组；而经辣椒素受体拮抗剂CPZ （Capsazepine ）预处理的雄性昆明小鼠经甲醛染毒后，BALF 中的IL -4水平则显著低于对照组。目前认为IL -4介导与哮喘相关的炎症反应，因此室内甲醛污染可能是经Ⅱ型辣椒素受体（VR1）信号转导通路（FA ，VR1，Ca 2+，IL -4，IgE ）而导致机体对过敏原敏感性增高，并进而激发哮喘。此外，甲醛吸入染毒还可诱导肺组织胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP ）mRNA 表达上调，或可能通过抑制“谷胱甘肽-S -亚硝基硫醇（GSNO ）”信号系统，从而介导Th2细胞及Th2细胞因子活化并进而诱导哮喘发作[22]。
大量研究证实，颗粒物是非常重要的哮喘激发因素，颗粒物对哮喘的激发作用很可能通过降低转录因子的活化阈使其对外源刺激（过敏原）更加敏感，颗粒物中的金属成分则可能成为刺激酶活力的重要活化因子。
体外试验研究表明，燃油废气颗粒物ROFA ）可能通过激活NF -κB 而诱导人气道上皮细胞IL -6mRNA 的表达增加，其IL -6的活化可被金属螯合剂去铁胺DFX ）阻断，因此推断ROFA 中的过渡金属成分可能在体内诱导生成活性氧中间体，并进而激活NF -κB 调控系统而诱导哮喘发作[23]；柴油废气颗粒物及室外大气颗粒物可能也是以过渡态金属为活化中心诱导哮喘发作[24]。但Shulka 等[25]却发现经美国佛蒙特州大气PM2.5活化的NF -κB 不能被铁螯合剂DFX 阻断，同时NF -κB 属于非特异性的炎症因子，其基因表达上调的混杂因素很多，因此过渡态金属活化学说尚待进一步研究。
除过渡态金属外，颗粒物中的酸性成分也对哮喘具有重要的激发作用。近年来人工合成的模拟酸性颗粒物
（PCs ）被用于哮喘的分子机制研究，经PCs 或辣椒素活化的三叉神经元辣椒
（（
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素受体可诱导cAMP 表达增加。体外试验研究表明，PCs 通过活化支气管上皮细胞敏感神经元上的阳离子通道TRPV1使钙离子通道持续开放，从而造成细胞内钙过量而导致细胞凋亡。因此推测以酸性成分为主的颗粒物可能通过诱导阳离子通道TRP 对钙离子的持续转运而产生细胞毒作用，进而引发支气管上皮细胞的凋亡及气道重塑[26]；
但真实环境中的酸性污染物之间，或酸性污染物与其他空气污染物（如金属等）之间是否对人呼吸道上皮细胞TRPV1基因的影响具有交互作用仍有待于阐明。
颗粒物可能还吸附了一定的过敏原，近年研究表明柴油颗粒物（DEP ）可能通过影响IL -4和IFN -γ启动子CpG 的甲基化程度，调控Th2细胞的分化和哮喘的发作。柴油颗粒物单独致敏的BALB/c鼠哮喘模型和过敏原（A.Fungigutus ）+柴油颗粒物致敏的BALB/c鼠哮喘模型均导致IL -4启动子CpG -408甲基化不足，而IFN -γ启动子CpG -45甲基化过度；但柴油颗粒物和过敏原A.Fungigutus 共同致敏的BALB/c鼠哮喘模型对IL -4及IFN -γ表达影响更显著（P
制可能是颗粒物的炎性反应增加了遗传性过敏症患者对一般过敏原的敏感性，即增加了过敏原的致敏活性；但颗粒物对CpG 甲基化等表观遗传调控作用的影响尚待进一步研究。
综上所述，现阶段空气污染物对哮喘的激发作用主要以细胞信号转导分子、细胞因子及表观遗传调控等为研究重点，但上述调控均将产生非特异的多系统效应，因此空气污染物对哮喘影响的分子作用机制还远未阐明。3
研究展望
虽然流行病学调查和模型研究表明空气污染对哮喘的发作具有一定的激发作用，体内外试验研究对空气污染物哮喘激发作用也做了一些有意义的探索，但现阶段空气污染对哮喘机制的研究还很少，且均局限于实验模拟机制，还尚未触及人群易感性差异与空气污染物交互作用的机制研究，因此还不能够真正揭示空气污染对近几十年哮喘发病率增加的贡献。为更好理解不同个体对环境刺激的敏感性差异，1997年美国NIEHS （the National Institute of Environmental Health Sciences ）创建了环境基因组研究项目（EGP ），EGP 的目标是研究人的基因变异或基因多态性（SNP ）对环境致病因素易感性的差异，EGP 研究将为多基因遗传病研究提供更加科学的研究方法。因此参照EGP 研究与哮喘密切相关的基因（STAT6、SOCS3等）SNP 差异，并以相关基因SNP 差异为基础，
研究不同SNP 人群对空气污染致哮喘易感性的差异，即研究空气污染物与遗传因素交互作用对哮喘的影响，将可能为空气污染激发哮喘机制研究提供全新的研究手段。参考文献：
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（收稿日期：2009-01-01修回日期：2009-05-20）
（本文编辑：杜宇欣）