白蛋白紫杉醇给晚期胰腺癌患者带来新希望
胰腺癌是全世界最常见的肿瘤之一，2011年美国新发病患者约为44,030，死亡患者约为37,660。全世界每年约有168,000人死于胰腺癌，位居肿瘤死亡第9位。我国胰腺癌患病率也呈逐年上升趋势。胰腺癌早诊率低，发现时常常已属晚期，80%以上的患者在诊断时已无法通过手术切除治愈。对于晚期胰腺癌，化疗仍然是主要治疗手段；然而胰腺癌对化疗并不敏感，目前仍缺乏满意的治疗方法。 1997年Burris等开展的III期临床试验显示吉西他滨单药能改善晚期胰腺癌的疾病相关症状和生存期（临床获益率24%，中位OS 5.7个月，1年生存率18%），疗效优于5-FU。由此，吉西他滨单药方案成为晚期胰腺癌的标准一线治疗方案。一项纳入15项随机研究4465例晚期胰腺癌患者的荟萃分析显示，吉西他滨为基础的联合化疗方案可使体能状况好的患者生存获益（联合化疗药物包括了5-FU、卡培他滨、伊立替康、顺铂、奥沙利铂等）。而在吉西他滨联合靶向药物的III期研究中，只有吉西他滨联合厄洛替尼与吉西他滨单药相比具有显著的生存优势（6.24个月 Vs. 5.91个月，P=0.038）。III期研究PRODIGE 4/ACCORD 11中期分析结果显示，FOLFIRINOX方案对比吉西他滨单药一线治疗转移性胰腺癌，对于体力状态好的患者，无论是PFS还是OS均有惊人提高，然而FOLFIRINOX方案的毒性较大，使用中存在顾虑。
目前的化疗方案尽管可以带来一些生存获益，也只是限于体力状况较好的患者。针对目前有限的化疗方案选择以及无法令人满意的疗效，亟需更加有效的治疗选择。紫杉类药物是新一代广谱抗肿瘤药物，通过在细胞有丝分裂期促进微管聚合并稳定已聚合的微管，使细胞内大量微管聚积，干扰了细胞的正常功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞分裂，从而起到抗肿瘤效果。Whitehead等在一项II期研究中使用紫杉醇单药治疗转移性胰腺癌，有效率为8%，中位生存期5个月。也有一些研究中，使用吉西他滨联合多西他赛治疗胰腺癌。吉西他滨的剂量为1000mg/m2（每周给药）,多西他赛的用量为75-100 mg/m2（每3周一
次）；有效率为7.4%-33%，最佳的中位生存期为7个月（Androulakis, 1999b; Jacobs, 1999）。
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（nanoparticle albumin-bound paclitaxel, nab-P; Abraxane）是美国Abraxis公司研发的新一代紫杉醇药物，2005年在美国上市，2009年进入中国，目前已在全球超过35个国家上市。目前被FDA批准用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌；以及局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。Nab-P利用白蛋白作为紫杉醇的载体，去除了传统紫衫类药物的有毒助溶剂，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，并且在用药前不需要预防过敏反应的预处理治疗。另外Nab-P可以通过白蛋白的特殊转运通路（Gp60-窖蛋白-SPARC蛋白），通过与肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC)的结合，促进药物更多地聚集在肿瘤组织，而在正常组织分布较少，能够增加化疗疗效的同时降低毒性。已有研究发现，大多数胰腺癌组织SPARC蛋白高表达，而SPARC蛋白能够特异地与nab-P结合，提示nab-P或许能够成为胰腺癌治疗的新选择。
Von Hoff等开展的一项吉西他滨联合nab-P一线治疗晚期胰腺癌的I/II期研究带来了新希望。该研究确定的MTD为吉西他滨 1000mg/m2联合nab-P 125mg/m2, 第1,、8和15天给药，28天一疗程。在该剂量下（44例患者），有效率可达48%，中位OS 12.2个月。临床前动物试验结果提示疗效除了来自nab-P本身的抗肿瘤活性外，还可能与肿瘤基质消除作用有关。由于胰腺癌是一种低血管增生而成纤维基质丰富的肿瘤，致密的间质可能是阻碍化疗药物发挥细胞毒作用的关键因素。动物试验中肿瘤组织切片显示联合用药组的肿瘤细胞间纤维条索大幅减少，呈“背靠背”图像，且相比吉西他滨单药试验组，联合用药组肿瘤细胞内吉西他滨浓度提高了2.8倍，提示可能是nab-P通过消除肿瘤基质，继而使得吉西他滨能够更多进入肿瘤细胞内部发挥作用。
基于以上Von Hoff等研究取得的可喜的疗效，并且在2013年1月的ASCO会上会报道三期临床得到结果，总生存肯是阳性结果，提示Nab-P联合吉西他滨可能是晚期胰腺癌患者的新选择。