三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展
杨帆等
摘要：近年来，随着对化疗、放疗内分泌治疗和靶向治疗的深人研究， 乳腺癌的预后有效改善。三阴性乳腺癌作为乳腺癌一种特殊类型，其分子生物学特性以及病例均比较独特，目前在三阴性乳腺癌的治疗中分子靶向治疗被广泛应用，作者就三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展做此综述。
关键词：分子靶向；治疗；三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌是指人表皮生长因子受体（HER-2）、雌激素受体（ER ），以及孕激素受体（PR ）表达均为阴性的一种乳腺癌。分子靶向治疗是指基于细胞分子水平，针对致癌靶点所应用治疗药物， 靶向药物进入机体以后会特异性选择靶点，并与靶点结合来通过肿瘤细胞或者有关细胞信号传导的阻断对细胞基因表达变化进行控制，以此特异性杀死或者抑制肿瘤细胞。经据相关资料统计[1]，目前国内外乳腺癌发病率呈现逐年上升的趋势，在全部乳腺癌中三阴性乳腺所占比例大约12%～15%左右， 绝经前妇女多发，预后差，对于化疗、放疗、以及内分泌治疗效果欠佳[2-3]。
1 三阴性乳腺癌分析
与其他乳腺癌类型相比较，三阴性乳腺癌具有复发早、转移早、恶性程度较高，患者的5年生存期及无进展生存期较低，根据大量临床数据提示，术后1～3年为三阴性乳腺癌复发转移的高峰期，其中软组织和内脏转移最为常见比如肺、肝、脑膜、脊髓以及脑转移，骨转移相对比较少，三阴性乳腺癌患者术后，5年生存期明显要比非三阴性乳腺癌患者低[4-5]。 2 三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究
分子靶向治疗作为近年研究三阴性乳腺癌的一个热点，其研究目的为了研发得到使患者无进展生存期及5年生存率得到提高的新药物[6]，当前三阴性乳腺癌特征性分子靶点主要包含有聚腺苷二磷酸聚合酶、部分小分子热休克蛋白、蛋白激酶、组蛋，PR 、白去乙醜化酶抑制剂等。
2.1贝伐株单抗和聚腺苷二磷酸聚合酶 在乳腺癌转移过程血管内皮生长起着重要的作用，其中血管内生长因子作为促进血管生长的一个重要因子。目前在乳腺癌的临床治疗中，抑制血管生长靶向治疗为新策略，贝伐株单抗作为一种VEGF 单克隆抗体，经抗VEGF 作用抑制乳腺癌血管生长。在临床试验中三阴性乳腺癌治疗单独应用紫杉醇和联合应用紫杉醇、贝伐单抗治疗的结果来看，联合紫杉醇与贝伐单抗联合使用能明显提高无进展生存期及5年生存率，根据试验结果表明，贝伐单抗靶向治疗三阴性乳腺癌患者具有一定的效果。最终结果尽管存在争议，但美国药物药品以及食品管理局于2008年批准联合贝伐单抗和紫杉醇是治疗人类表皮生长因子受体为阴性的转移性乳腺癌患者一线方案[7]。乳腺癌易感基因1、乳腺癌易感基因2以及BSI-201、若出现基因突变， 会直接对基因组的稳定性产生的影响，可以提升细胞对于内环境改变的敏感性， DNA 的修复功能同时还会受到损害，从而引起基因的多种突变，比如累积于细胞内的原癌基因发生突变，从而引起恶性转化。其中聚腺苷二磷酸聚合酶1作为聚腺苷二磷酸聚合酶主要异构体， 细胞DNA 损伤可经过抑制剂来进行修复，从而加速肿瘤细胞的凋亡，以此提高三阴性乳腺癌放疗、烷化剂以及铂类药物化疗的疗效。三阴性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突变乳腺癌之间所存相关性比较大。乳腺癌易感基因1发生突变以后失去了DNA 修复和基因重组作用，正是因为这种不足造成细胞内聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加，以此产生下面假说，即乳腺癌易感基因1突变的三阴性乳腺癌患者如果在应用聚腺苷二磷酸聚合酶特异性抑制剂对DNA 修复进行抑有可能经双重作用使肿瘤细胞被杀死。聚腺苷二磷酸聚合酶抑制剂除了能够和乳腺癌易感基因1突变或者乳腺癌易感
基因2突变之间产生一定的协同作用外，同时在某种意义上还可能和很多没有发现的基因突变间产生协同杀伤作用。
2.2组蛋白脱乙酰基酵抑制剂 多种受体蛋白可以通过结合和Src 酶来发挥出调节细胞增殖、侵袭、分化、血管生成、运动以及粘附等作用，多种肿瘤中的受体和其配体均体现出过度表达。根据近些年来的研究结果提示发现， DNA 甲基转移酶与组蛋白脱乙酰基酶各甲基化以及去乙酰化介导是一种关键调节剂，主要针对的是雌激素机体基因沉默[8]。经临床前期试验表明，等雌激素受体为阴性乳腺癌细胞株，借助于DNA 甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能够使雌激素受体mRNA 水平明显增加，对受体蛋白表达进行重新诱导，以此达到抑制细胞生长的目的，临床试验研究发现，联合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和他莫昔芬治疗对于内分泌治疗存在耐药的雌激素受体阳性乳腺癌患者效果较好，最近关于该抑制剂对于治疗雌激素受体为阴性的乳腺癌患者已进入临床试验。
2.3 MEK抑制剂 曾有学者经cDNA 微阵列技术对乳腺癌基因表达进行了研究分析，通过分析发现，三阴性乳腺癌患者高表达一种小分子热休克蛋白，于体外实验中观察到该蛋白对于乳腺腺体细胞增生具有诱导作用，使乳腺上皮细胞发生转化，增加细胞移动和侵袭性。同时该蛋白过表达在一定程度上能够激活MEK/ERK信号传导，以此使细胞增殖得以增加，反之对该蛋白表达进行抑制，使其细胞增殖、移动以及侵袭得以减小，从该结果来看，MEK 抑制剂很有可能成为治疗三阴性乳腺癌的一个新靶点，当前关于该抑制剂的研究已经进人临床试验中[9-10]。
3 结论
综上所述，三阴性乳腺癌作为乳腺癌特殊类型的一种，常合并乳腺癌易感基因的突变。从近年来的研究成果和有关文献报道分析发现，在三阴性乳腺癌分子靶点治疗中，聚腺苷二磷酸聚合酶、组蛋白去乙酰化酶、MEK 、表皮生长因子等已经成为新靶点，加强这些新靶点研究，可为今后该病临床治疗药物各特异性抑制剂的研制提供参考依据。
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