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南通大学学报（医学版）
Journal of Nantong University (MedicalSciences) 2012∶32（1）
神经炎症在阿尔茨海默病发病机制中的作用*
张
军1，2**，柯开富2，邱一华1，彭聿平1***
(1南通大学医学院生理学系，南通226001；2南通大学附属医院神经内科)
[摘要]阿尔茨海默病(AD)是目前最为常见的一种神经退行性疾病，其病因及发病机制至今还不是很清楚。近几
年，越来越多的研究发现，神经炎症在AD 的发生发展过程中发挥着重要作用。其中，小胶质细胞的激活及其产生的炎症因子是AD 神经炎症的主要表现。此外，在AD 疾病过程中，外周侵入脑内的淋巴细胞及炎症因子也参与了AD 的神经炎症。因此，研发副作用小的非甾体类抗炎药有望成为防治AD 的新靶点。
[关键词]阿尔茨海默病；神经炎症；小胶质细胞；淋巴细胞
[中图分类号]R749.1+6[文献标志码]A [文章编号]1674-7887（2012）01-0044-04
Role of neuroinflammation in pathogenesis of Alzheimer ’s disease *
ZHANG Jun 1，2**，KE Kaifu 2，QIU Yihua 1，PENG Yuping 1***[Abstract]
(1Department of Physiology ，Medical College of Nantong
University ，Nantong 226001；2Department of Neurology ，Affiliated Hospital of Nantong University)
Alzheimer ’s disease(AD)is the most common neurodegenerative disease ，and its etiology and pathogenesis
are still not very clear so far. In recent years ，a growing number of studies have found that neuroinflammation plays an impor 鄄tant role in the development of AD. The activation of microglia and the inflammatory cytokines produced by the cells repre 鄄sent the neuroinflammation in many ways. In addition ，peripheral lymphocytes and inflammatory cytokines invading into the brain in AD progress join the neuroinflammation as well. Therefore ，the investigation of non-steroidal anti-inflammatory drugs with small side effect may become a new target for prevention and treatment of AD. [Keywords]Alzheimer ’s disease ；neuroinflammation ；microglia ；lymphocytes
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD) 是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。多起病于老年期，起病隐匿，病程缓慢且不可逆，临床上表现为进行性认知功能障碍和精神异常。其病因复杂、多样，但组织病理学特点几乎完全一致：以β-淀粉样蛋
积为核心的老年斑(senileplaque ，纤维缠结、海马胆碱能神经元及其突触数量减少以及累及的皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性[1]。随着近年来对AD 炎症机制的重视，有人[2]提出脑内的慢性炎症反应可能是其另一重要的病理特征，AD 发病的炎症机制越来越被大家所重视。流行病学研究[3]表明，非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti -inflammatory drugs ，
分枝状和阿米巴状。不同的形态代表不同的功能状态：前者代表静息的小胶质细胞；后者代表激活的小胶质细胞。在静息状态下，小胶质细胞通过免疫监控、抗原提呈、吞噬碎片、分泌可以调节胶质细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性的免疫分子
(如细胞因子、补体、兴奋性氨基酸、氧自由基及神经营养因
子) 来支持神经元[6]。在正常的脑内环境中，小胶质细胞表现低吞噬活力、低表达CD45、MHC Ⅱ及其他一些表面分子的特点，而当脑部受到损伤或者是发生慢性神经退行性病变的时候，小胶质细胞从静息状态迅速转向活化状态，不但上调表面的一些受体参与清除凋亡细胞，而且可以通过招募相关的单核细胞以及自身增殖来增加数量，过度增殖和活化的小胶质细胞合成和释放大量的炎症因子和过氧化物，最终导致细胞的死亡，从而加重了炎症反应的强度[7]。
NSAIDs) 可明显降低AD 的发病率；NSAIDs 及糖皮质激素应
用于A β注射模型和A β转基因模型后均可控制A β沉积所引发的胶质细胞的活化及炎症因子和氧自由基的释放，并减少A β沉积的数量和面积[4-5]。下文将主要就神经免疫炎症在
1.2激活的小胶质细胞产生细胞因子诱发和加重AD 的神
激活的小胶质细胞能产生多种细胞因子，AD 患者
经炎症
脑内细胞因子水平的持续增高主要由激活的小胶质细胞所产生。主要包括：IL-1、IL-6、TNF-α﹑TGF-β等。IL-1的作用主要表现为：(1)能通过刺激淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor
AD 发病机制中的作用作一简要的综述。11.1
小胶质细胞激活是AD 神经炎症的主要表现小胶质细胞的特性
小胶质细胞是脑内主要的免疫效
protein ，APP) 的启动因子来上调APP 的表达，而且促进APP
应细胞，约占脑内所有胶质细胞的20%，是神经系统中的专职巨噬细胞，具有内源性免疫防御功能。其形态学上主要分为
! ! *[基金项目]**[作者简介]***[通信作者]
国家自然科学基金资助项目(30870819)
张军，男，汉族，生于1984年12月，山东省济南市人，硕士在读，研究方向：神经炎症与神经退行性疾病的关系。彭聿平，电话：0513-85051714，E-mail ：yppeng@ntu.edu.cn
万方数据
张军，等. 神经炎症在阿尔茨海默病发病机制中的作用用易使A β沉积；IL-1和S-100同时表达增加可诱导营养不良性轴突生长和磷酸化tau 蛋白水平增加，与NFTs 形成直接相关[8]；(3)IL-1通过神经元胆碱脂酶(AChE)表达以及调节其活性来影响AD 的病生过程。研究[9]发现活化的星形胶质落刺激因子(M-CSF)，导致进一步的分子学效应。
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33.1
外周淋巴细胞及炎症因子侵入脑内参与了AD 的神经炎症淋巴细胞与AD
由于血脑屏障的存在，中枢神经系统
细胞分泌的IL-1可诱导AChE mRNA 的表达，并增强其活性；(4)IL-1可诱导神经元P38MAPK 信号转录因子表达增加，而使特异性位点的tau 蛋白磷酸化，促进NFTs 形成[10]。
IL-6是一种多向性的细胞因子，与水溶性受体或膜受体结合
后形成有活性的IL-6-RC 复合物，介导免疫应答和炎症反应，调节中枢神经系统细胞生长和分化。IL-6可以调节APP 的合成，IL-6/sIL-6R复合物可以增强APP 的转录和表达[11]。
TNF-α在外周是一种炎性细胞因子前体，在AD 患者血清、脑
脊液、脑皮层以及A β激活的胶质细胞中TNF-α浓度都显著升高[12]。研究[13]证实，高浓度TNF-α对人皮层神经元具有毒性作用，过度表达TNF-α的转基因小鼠可发生严重的炎症和神经退行性病变，死亡率很高。TGF-β在AD 的脑损伤反应中也起着关键作用。研究[14]表明，AD 患者的大脑微血管中
TGF-β的表达水平增加，并且可促使血管内皮细胞释放致炎
细胞因子IL-1β和TNF-α，共同参与到AD 炎症的进程中。
2A β沉积可导致AD 的神经炎症
A β是由Master 等在1985年从AD 脑内的淀粉样肽纤丝
中分离得到的一种分子质量为39ku 和43ku 的多肽，由APP 在
β分泌酶和γ分泌酶的作用下裂解产生。β分泌酶先在A β
结构域的N 端的蛋氨酸和天冬氨酸之间进行裂解释放较长的可溶性APP 片段(solubleAPP-β，sAPP-β) ，而C 端的片段
(c-terminalfragment ，CTF-β) 仍与膜结合，随后γ分泌酶裂解CTF-β产生长短不等的A β(39~43)氨基酸，其中有病理意义
的是A β40和A β42，脑内A β40水平远远高于A β42，但
A β42不但凝集比A β40快，而且触发后者的凝集，是老年斑
的主要成分[15]。
目前，尽管AD 发病的分子学基础还不是很清楚，但由
A β沉积引发的神经免疫炎症反应在AD 神经变性过程中起
着核心作用。体外研究和动物体内试验以及APP 转基因小鼠模型的研究[16]结果表明，异常沉积的A β可能是AD 中炎症反应的激发因子，它通过持续地激活炎症修复机制将正常情况下的急性反应转变为慢性的炎症损伤。现认为，在AD 的发病过程中，A β是诱导小胶质细胞激活的始动因素。A β沉积激活小胶质细胞是通过与受体相互作用，导致细胞内信号传导通路的激活，最终使多种促炎因子、活性氧等基因表达。小胶质细胞表面存在多种能与A β结合的受体，如清道夫受体
(SR)、晚期糖化终末产物受体(RAGE)、甲酰基蛋白受体(FPRL1)等。AD 患者脑组织中老年斑周围小胶质细胞表面的SR 表达显著增加[17]。AD 患者SP 中的A β呈纤维化，且其中
含有其他蛋白质，如Apo-E ，体积较大，只能与小胶质细胞表面的SR 结合，持续激活的小胶质细胞释放神经毒性物质。A β结合RAGE 也能激活小胶质细胞并触发其释放神经毒素。实验[18]证明A β与小胶质细胞的RAGE 结合后，能促使小胶质细胞向淀粉样斑块迁移、固定并增殖，活化，分泌巨噬细胞集
万方数据
长期以来被认为是一个免疫豁免器官，不被免疫系统所监视。然而，近年的研究[19-20]表明，中枢神经系统在生理状态下同样有淋巴细胞的光顾，淋巴细胞可以透过血脑屏障而进入中枢神经系统。这可能与细胞间黏附分子1(ICAM-1)的作用有关[21]。在AD 患者脑内，A β的沉积可以激活小胶质细胞而释放多种炎症因子，包括致炎因子TNF-α，有研究[22]表明，TNF-α可以增加血脑屏障的通透性。有趣的是，TNF-α还可以促进淋巴细胞透过血脑屏障，包括促进淋巴细胞与脑内毛细血管内皮细胞的黏附及向其迁移[23]。同时，TNF-α还能上调脑内毛细血管内皮细胞黏附分子ICAM-1的表达，这与内皮细胞周围增加的T 细胞的数量是一致的[24]。因此，AD 患者脑内A β的沉积可以破坏血脑屏障从而促进外周淋巴细胞进入脑内，动物实验也进一步验证了这一观点[25]。外周的淋巴细胞进入脑内后势必会引起脑内炎症的一系列变化。近几年研究[26-27]发现的两类CD4+T淋巴细胞亚群：CD4+T辅助17淋巴细胞
(Th17)和CD4+CD25+调节性T 细胞(Tregs)在介导免疫炎症性
疾病中有着的突出表现。Tregs 可以通过抑制小胶质细胞引发的神经炎症而起到神经保护作用[28]。而Th17则可以破坏血脑屏障，对神经元产生强烈的神经毒性作用[29]。同样，与AD 相关的神经炎症也包括多种辅助性T 细胞的参与[30]。至于这些T 细胞在AD 的发生发展中所起的作用及其作用机制还需要进一步研究加以证实。
3.2外周炎症因子与AD 激活的小胶质细胞可以产生相当
数量的炎症因子是AD 的一个显著特征，当炎症因子过表达时则会导致神经退行性变。这表明，炎症因子表达的上调可能促进AD 的进展。外周的致炎细胞因子可能会增加脑内的炎症反应，至少可以通过两种机制：(1)体循环；(2)神经通路。体循环的致炎因子可能通过多种途径进入中枢神经系统。他们可能通过缺乏血脑屏障的室周器官进入中枢神经系统。但是，他们也可能在有血脑屏障的区域侵入中枢神经系统：(1)通过血脑屏障的有孔毛细血管；(2)利用特定细胞因子的转运蛋白；(3)增加血脑屏障的通透性；(4)激活大脑内皮细胞产生细胞因子诱导的信号分子，如一氧化氮或前列腺素。一旦进入脑内，这些致炎因子可能会直接地进一步增加局部致炎因子的数量，或是间接地刺激胶质细胞产生更多的致炎细胞因子。如果胶质细胞先前就已经接受过抗原的刺激或是已经被激活，例如AD 患者，那么外周侵入的致炎因子则会对炎症反应进行放大，形成致炎细胞因子的过表达。神经通路是外周致炎因子影响脑内炎症反应的另一种机制[31]。外周的细胞因子可以通过兴奋周围神经的传入神经纤维，从而导致脑内细胞因子水平的升高，亦或是通过与周围神经相关的通道而进入脑内。即使这些细胞因子浓度的升高只是发生在局部而并非全身性，同样可以引起脑内致炎因子水平的升高[32]。口腔内感染所产生的致炎细胞因子可能就是通过神经通路这一机制而影响了脑内的炎症反应。此外，激活的外周的炎症
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细胞如T 细胞、巨噬细胞等进入脑内，可能是外周致炎因子导致脑内炎症变化的另一种机制。
4NSAIDs 对AD 的治疗作用
迄今为止，AD 尚无特效治疗方法和药物。目前治疗AD 的主要药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、脑血循环促进剂、神经营养药、雌激素以及抗氧化剂等。抗炎治疗源于AD 的炎症假说。由于甾体类抗炎药副作用较大且对患者的记忆力有损害，多项流行病学调查[33]也显示，在长期使用甾体类抗炎药的人群中AD 的患病率并没有显著降低，因此抗炎药物的研究主要集中NSAIDs 上。
NSAIDs 抗炎的主要机制是抑制环氧化酶(COX)，减少前
列腺素(PG)合成。COX 可分为COX-1和COX-2两种异形体，两者有80%的同源性，有相似的催化活性，但生理作用不同。COX-1在许多细胞中均有表达，它催化产生的前列腺素对保护胃黏膜有重要作用，而COX-2则主要在炎症部位表达，并可引起神经细胞的凋亡[34]。在AD 患者脑内，COX-2表达增加与A β水平具有高度一致性，而且COX-2与含NFTs 的神经元共存，说明COX-2在神经元内的表达增加，可能导致神经元死亡。大剂量的NSAIDs 通过抑制COX-2的表达与酶的活性，阻断前列腺素介导的炎症反应通路，从而抑制局部炎症反应。研究[35]发现，COX-2抑制剂罗非考昔能抑制P38MAPK 通路的磷酸化，而减少小胶质细胞激活起到保护作用。
还有人认为，NSAIDs 能激活过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-γ的表达，PPAR-γ的过表达可以下调APP 的表达和A β的分泌[36]，其机理可能与β-分泌酶的启动子位点有
PPAR-γ结合位点有关，非甾体抗炎药可以通过激动PPAR-γ
下调β-分泌酶的表达，从而减少A β的产生[37]。
另外，NSAIDs 同样可以抑制A β的沉积，从而抑制小胶质细胞的增值和活化。给已出现A β斑块的转基因小鼠口服布洛芬6个月后，可明显减少IL-1β和胶质纤维酸性蛋白水平，并减少A β沉积的数量和总面积，轴突营养不良亦明显改善。有研究[38]证明NSAIDs 可以影响APP 的代谢过程抑制β、
γ分泌酶的作用。部分NSAIDs(如舒林酸、消炎痛等可以通过
抑制Rho-Rho 相关激酶信号通路改变PS21构象而影响
γ-分泌酶活性减少A β的产生[39]。但是临床研究发现，NSAIDs
会产生胃肠道严重的不良反应，从而限制了NSA IDs 的广泛使用。因此，如何能充分发挥NSAIDs 的临床作用又能将不良反应降低到最小程度，成为人们关注研究的热点。
综上所述，神经炎症机制在AD 的发生发展过程中起着至关重要的作用。激活的小胶质细胞、外周的淋巴细胞及炎症因子都在其炎症反应过程中扮演着重要的角色。NSAIDs 可以发挥抗炎作用而减缓AD 的发展，如何减少其副作用从而更好的发挥其临床作用是未来的努力方向。另外，研发一些具有免疫调节作用的新药物，可能成为防治AD 的一条新途径。
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[收稿日期]2011-11-15
神经炎症在阿尔茨海默病发病机制中的作用
作者：作者单位：
张军， 柯开富， 邱一华， 彭聿平， ZHANG Jun， KE Kaifu， QIU Yihua， PENG Yuping
张军,ZHANG Jun(南通大学医学院生理学系,南通,226001;南通大学附属医院神经内科)， 柯开富,KEKaifu(南通大学附属医院神经内科)， 邱一华,彭聿平,QIU Yihua,PENG Yuping(南通大学医学院生理学系,南通,226001)
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