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环境与职渡医学２００７年２月第２４卷第１期Ｊ审匿分类号：Ｒｌｌ４
变藏曝＿ｉ；乏璃：Ａ
ＥｎｖｉｒｏｎＯｃｅｕｐＭｅｄ，Ｆｅｂ２００７
Ｖ０１．２４Ｎｏ．Ｉ
文耄编号：１００６．３６１７（２∞７Ⅺ１－０１０２－０６
细胞凋亡机制概述
张勤丽综述；牛侨审校
摘要：细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由撼因控制的细胞自主有序的死亡。它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等掺月；它若不是瘸理条饽－Ｆ蠹倦损伤螅一瓣现象，霉是洚更好燎适应生存强境露主动争取鳃一静照亡过程。凋亡是个井然有序的过程，大量的分子和途径参与了细胞凋亡发生。本文旨在对近几年来对细胞凋亡的最新进展中的几个活跃领域作一隧矮。
关键词：细胞凋亡；线粒体；细胞色素Ｃ；ｃａｓｐａｓｅ；Ｂｃｌ一２家族；ＮＦ—ＫＢ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
Ｃｈｉｎａ）
ｏｆＣｅｌｌＡｐｏｐｔｏｓｉｓ
ＺＨＡＮＧＱｉｎ—ｌｉ，ＮＩＵＱｉａｏ（ＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌ
ａｕｔｏｎｏｍｉｃｏｒｄｅｒｅｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｓ
ａｎ
ｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｏｒｄｅｒ
ｔｏ
ｍａｉｎｔａｉｎ
ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｉｓ
ｎｏｔ
ａ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｂｙｓｅｒｉａｌｇｅｎｅｓ．Ａｓｅｒｉｅｓｏｆａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓ，ｉｔｉｓ
ｋｉｎｄｏｆ
ｓｅｌｆ－ｉｎｊｕｒｙ
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Ｋｅｙ
Ｗｏｒｄｓ：ｃｅｌｌ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆｉｏｎ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ；ｃａｓｐａｓｅ；ｂｃｌ一２ｆａｍｉｌｙ；ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ
Ｋ
ｇｅｎｅ
ｂｉｎｄｉｎｇ（ＮＦ。ＫＢ）
细胞凋亡（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ），又称细胞程序性死亡（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ
Ｃｅｌｌ
细胞凋亡中的作用提供了线索。
无论从原始的生物线虫掰高级的哺乳动物乃至人类，还是
Ｄｅａｔｈ，ＰＣＤ），是指细胞在一定的生理或病疆条件下，遵循
自身的程序，自己结束其生命的过程。它是有一系列酶参与、
由基因控制的一个主动的、高度有序的死亡过程。细胞凋亡概念提蹬至今还不到３５年的时间，但由于它在保涯多细胞生物的健康生存过程中作用重要，引起人们对其机制和组分的广泛深
从生物体外周器官到中枢神经系统，细胞撼亡都广泛存在。它作为生命的基本现象之一，可以发生在生理或病理条件下。最初人们仪从形态学表现的特征上加以认识，如胞膜对称性丧失、染色质凝集、细胞皱缩、ＤＮＡ破碎、线粒体肿胀和凋亡小体形成。进一步的研突表明凋亡缨胞形态攀上的变化涉及一
系列复杂的生化反应，是通避一系列酶参与的级联反应，涉及不尾基灏的表达及调控、信号传导系统的委受调控。蠲亡过程
入的研究，成为目前生命科学募研究的热点之一。但其凋亡的
确切机制仍不清楚，本文从多个方面概述了细胞凋亡的机制。
ｌ线粒体在细胞凋亡中的中央调控作用中有许多关键事件集中在线粒体上，如电子传递链的变化、线粒体貘遨位懿舅常去极纯、越常熬缨施氧化一还原反应。线粒
体膜上具有调控凋亡的Ｂｃｌ一２家族蛋白，该蹑白的结合状态将调节线粒俸貘魄位的交纯，改变ｃｙｔＣ、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ蛋玉以及ＡＩＦ等的释放。从而通过激活ｃａｓｐａｓｅ通路导致细胞凋亡。或直
长裳以寒，线粒体一袁放公认隽是缨臆凑麓能量艇工厂，其主要作用是为细胞的各种生命活动掇供所镒的能量。然而
越来越多酶舔究发现，线粒俸具番溺控缨戆攘亡的幸＃耀，媚缨
胞凋亡过程中的一类调节因子Ｂ细胞淋融瘤，自血病基因２（Ｂ
ｃｅｌｌ
ｃｙｍｐｈｏｍａ羹ｅｕｋｅｍｉａ－２，Ｂｃｌ一２）／Ｂｃｌ－２ｘｌ蛋爨位予线粒俸韵
接作罴予缨臆核弓ｌ起缨蕤撼亡。由魏可冤，线粒体除了翼有经
典的生物学效应外，ｊ丕具有调控细胞存亡的重要作用［３］。
在缨脆疆亡中，线靛体起篱中心溺控俸用，在巢种意义上，
外膜…。非洲蟾属卵母细胞的体外凋亡过程也需要一种线粒体
复合成分豹参与【２】。在研究久类缀施如何调控拳髋氨教一门冬
氨酸特异蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅｓ）的过程中，人们发现了线粒体释放
线粒体可以决定细胞的生存绒死亡【４－５｜。线粒体具有氧化磷酸化、传递电子、贮存Ｃａ２＋、麓受代谢、抗活程氧化等重要生理作用，它为细胞的各种生命活动提供基础能量。细胞凋亡过程中
许多重要事件的发生都与线粒体密切相关，包括ｃａｓｐａｓｅ激活阏子的释放，如ｃｙｔｃ、电子传递链的改变、线粒体膜电位的丧失（ＡＶ眦）、细胞内氧化还原状态的改变、Ｂｃｌ一２家族促进和
蛋自——细胞色素Ｃ（ｃｙｔＣ）、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ蛋裔泼及蠲亡诱导
因子（ＡＩＦ）等可以通过激活ｅａｓｐａｓｅｓ通路导致细胞凋亡，或直
接作用于缎胞核弓ｉ起细胞凋亡，这些发现为人们研究线粒体在
基金项目：闯家自然科学基金资助项目（编号：３０３７１２０３）作者麓贫：张勤丽（１９６８一），博士生，研究方向：掉缀毒瑾学作者单位：山西医科火学公共卫生学院劳动卫生教研室，太原０３０００１
抑制凋亡蛋白的参与等。不同信号的传导最终都集中到线粒体上来启动或抑制这些事件及其效应的产生【６］。研究发现，凋亡
万方数据
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Ｍｅｄ，Ｆｅｂ２００７Ｖ０１．２４Ｎｏ．１
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早期线粒体结构保持完整，而坏死细胞的线粒体则发生肿胀，因此将其作为凋亡与坏死的一个重要区别。线粒体的结构和功
能的改变，能加速核凋亡特征的出现［２１｜，并是限制细胞凋亡进
程中关键的一步。
细胞凋亡的调控是一种复杂的多水平的调控，多种因素
相互作用促进或抑制凋亡的发生。就现有的材料而言，更多的
研究证据提示，线粒体在细胞凋亡的过程中可能起了促进的作用。线粒体可能通过释放与凋亡相关的蛋白，如ｃｙｔ
Ｃ、Ｓｍａｃ／
ＤＩＡＢＬＯ蛋白以及凋亡诱导因子（ＡＩＦ）等激活ｃａｓｐａｓｅｓ，促进凋亡。且线粒体的此种促凋亡作用受Ｂｃｌ一２和ｃａｓｐａｓｅｓ的调节。但是人们对线粒体在凋亡中的作用机制还不清楚，如线粒体的释放蛋白如何作用于ｃａｓｐａｓｅｓ，Ｂｃｌ一２家族蛋白如何调控线粒体膜电位的变化，线粒体是否仅通过释放蛋白的方式来调控细胞凋亡等。目前对线粒体参与凋亡的认识均来源于离体细胞甚至亚细胞水平的研究，并无整体实验的证据。大多的研究证据仅来源于哺乳动物，在对节肢动物和线虫的研究中并未确定线粒体在凋亡中的作用。如前所述细胞的凋亡是一种高度保守的进化过程，因此开展不同类型动物的研究将有利于全面了解细胞凋亡过程。细胞凋亡的复杂性使人们很难判断哪一因素起了
最为重要的作用。
细胞凋亡时，原先位于线粒体膜间隙的某些与凋亡有关的活性物质释放到胞质中，这些物质包括ｃ”Ｃ、Ｂｃｌ一２及其家族成员、线粒体ｃａｓｐａｓｅ等。ｃｖｔｃ是电子传递链复合物ＩＩＩ的一个组分，由核基因组编码，定位于线粒体内膜的外侧池１０研究表明，多种细胞应激包括ＤＮＡ损伤、热休克和氧化应激等均可激活线粒体介导的凋亡通路致ｃｙｔｃ释放。ｃａｓｐａｓｅ是人体细胞的自杀基因。当细胞受凋亡信号刺激后，ｃｙｔＣ从线粒体释放到
胞质中，经级联放大作用，形成ｃａｓｐａｓｅ
９－ｃａｓｐａｓｅ
３活化复合
物（凋亡体），最终引起细胞凋亡。Ｂｃｌ一２是促进细胞存活、抑制凋亡的基因，是线粒体上的一种跨膜蛋白，它可通过阻止线粒
体释放前凋亡因子ｃｙｔｃ来阻断凋亡。而另一些Ｂｃｌ＿２家族成员
Ｂａｘ、Ｂａｋ和Ｂｉｄ可插入线粒体外膜形成通道，释放凋亡活性物质。因此，线粒体结构和功能的变化是细胞凋亡的枢纽环节［７］。
２
ｅｙｔＣ在凋亡中的作用
近年来人们对凋亡的认识已经从细胞核的改变决定凋亡发展为重视线粒体的作用，因为它构成了细胞存亡的控制中
心。凋亡过程中线粒体呼吸链电子传递中断，自由基产生，能
量供应受阻。在检测到经典的细胞凋亡特征以前，线粒体膜完整性就已经发生了重大变化。这些变化涉及到线粒体内膜和外膜的改变，包括内膜跨膜电位的丧失和（或）蛋白质通过外膜的释放。线粒体在细胞存亡机制中的作用所以越来越引起人们的重视，一方面是由于线粒体膜间隙的ｃｖｔｃ释放至胞质后触发ｃａｓｐａｓｅ级联，导致细胞死亡；另一方面，线粒体外膜上的
Ｂｃｌ一２蛋白家族调控ｃｙｔｃ从线粒体的释放。因此ｃ”ｃ是哺乳动
物细胞凋亡信号传导过程的关键因素，对ｃｙｔｃ释放的研究是目前的研究热点［８］。
大量证据表明，在多种细胞死亡模型中ｃｙｔｃ从线粒体释放至胞质是引发凋亡的关键步骤，ＬＩＵ等阳］在试图纯化一种
万
方数据体外激活ｃａｓｐａｓｅ所需的成分时提取出了包含ｃｙｔｃ的组分。
在无细胞（ｃｅｌｌ—ｆｒｅｅ）模型系统中，ｃｖｔｃ可激活ｃａｓｐａｓｅ一３，从
而触发细胞凋亡。此外，在无细胞模型系统和完整细胞中，Ｂｃｌ一２或Ｂｃｌ—ｘＬ的表达均可阻断ｃ”ｃ从线粒体释放，从而抑制ｃａｓｐａｓｅ一３活化和细胞凋亡。
在线粒体调控下的细胞凋亡与神经元的死亡过程有着密
切的联系，包括ｃｖｔｃ的释放人胞质和凋亡级联反应的起始［１０｜。
铝诱导的老年兔海马中的ｃｙｔｃ从线粒体释放人胞质是凋亡的关键性步骤［１１｜。ｃ”ｃ从线粒体释放并参与Ａｐａｆ－１引起铝介导
的凋亡级联反应［１２｜。ｃｙｔＣ释放后作用的机制尚未完全清楚，近年来的研究集中于ｃｙｔｃ在介导对引发凋亡起关键作用的ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ一９转变中的枢纽作用。释放的ｃｙｔＣ与Ａｐａｆ－１的结
合可导致下游的ｃａｓｐａｓｅ的活化或解除一种内在的抑制机制。Ａｐａｆ－１的氨基末端组成一个ｃａｓｐａｓｅ募集区（ｃａｓｐａｓｅ
ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ
ｄｏｍａｉｎ，ＣＡＲＤ），它可能直接结合于ｃａｓｐａｓｅ。有研究表明热休克蛋白ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０可通过与Ａｐａｆ－１的ＣＡＲＤ直接结合而抑制ｃ”Ｃ介导的Ａｐａｆ－１一ｃａｓｐａｓｅ一９寡聚体（ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ）的形成。
近来凋亡研究的一个重要进展是发现线粒体可向胞质释放一些凋亡相关因子，启动凋亡反应，其中最重要的是ｃｙｔ
ｃ
和ＡＩＦ。大量研究表明，在凋亡初期ｃｙｔｃ可以从线粒体内膜释放，从而启动了线粒体的凋亡机制［１孓”］。其释放的途径有
两条：一条是线粒体通透转运孔（ＭＴＰ）的开放；另一个是促
凋亡基因Ｂａｘ的诱导作用，引发了细胞的凋亡。但抗凋亡基因
Ｂｃｌ一２可以阻断ｃｙｔｃ的释放和ｃａｓｐａｓｅ的激活。研究证实Ｂｅｌ一２
家族蛋白，诸如Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘＬ和Ｂａｘ具有成孔性质［１７｜，估计它们直接调节线粒体膜对ｃｙｔｃ的通透性。ｃｙｔｃ的释放是细胞死亡程序中关键的一步。一种类似ＩＣＥ的ｃａｓｐａｓｅ的激活是Ｆａｓ和ＴＮＦ一仅受体信号途径的早期过程。该酶的抑制阻止了ｃｙｔ
ｃ
从线粒体中释放，也抑制了Ｆａｓ介导的细胞凋亡［１…。但至今还未证实ｃａｓｐａｓｅ与线粒体膜的主要成分直接反应。在很多细胞凋亡实验中，ｃａｓｐａｓｅ抑制剂并不能导致ｃｖｔｃ的释放［１…。
３
ｃａｓｐａｓｅ在细胞凋亡中的作用
哺乳动物细胞中，在凋亡过程中起关键作用的一些含有
半胱氨酸一门冬氨酸特异蛋白酶，被称为ｃａｓｐａｓｅ。ｃａｓｐａｓｅ主
要以酶原形式存在于健康细胞中，通过活化发生蛋白水解获得活性。ｃａｓｐａｓｅ有许多种，它们可以逐级水解活化，共同促进凋亡进程。线粒体释放的ｃｖｔｃ能与Ａｐａｆ－１及ｃａｓｐａｓｅ一９形成
一个复合体，在ｄＡＴＰ、ＡＴＰ存在下活化ｃａｓｐａｓｅ一３，６，７等下游
ｃａｓｐａｓｅ，但需要高浓度ｃａｓｐａｓｅ一８，体外实验在无线粒体的提
取物中ｃａｓｐａｓｅ一８能活化其他ｃａｓｐａｓｅ导致ＤＮＡ的降解，但核膜仍然完整。在线粒体存在时ｃａｓｐａｓｅ一８的作用可被依赖ｃｙｔＣ的ｃａｓｐａｓｅ放大，加速凋亡的进行［２０］ｏ事实上，活化的ｃａｓｐａｓｅ自
身可以刺激线粒体释放ｃｙｔＣ，实验发现活化的部分ｃａｓｐａｓｅ与分离出的线粒体作用，可改变线粒体膜的通透性，导致△甲ｍｔ的崩溃。线粒体自身也含有一定量的ｃａｓｐａｓｅ，通过单抗鉴定，ｃａｓｐａｓｅ一３前体有一种亚型，位于膜间隙，受凋亡信号刺激后会释放出来［２“。这样就有可能存在一个ｃａｓｐａｓｅ和线粒体自身反馈的环，凋亡刺激导致线粒体ｃｖｔＣ、ＡＩＦ、ｃａｓｐａｓｅ的释放，
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ｃａｓｐａｓｅ的活化又促进诱发这一过程，这对于凋亡的加速和凋亡信号在线粒体间的传递是十分有意义的［２引。
与ｃａｓｐａｓｅ有关的凋亡通路至少有３种：线粒体，细胞色素ｃ通路、死亡受体通路和内质网通路［２引。
３．１线粒体，细胞色素ｃ介导的凋亡通路各种促凋亡信号如ＤＮＡ损伤、生长因子去除等诱导线粒体释放ｃｙｔｃ。在ＡＴＰ／ｄＡＴＰ存在的情况下，ｃｙｔｃ结合到Ａｐａｆ－１的ＷＤ４０重复区域，
促使Ａｐａｆ－１寡聚化，形成Ａｐａｆ－１一ｃｙｔＣ多聚复合体。此复合体通过Ａｐａｆ－１氨基端的ＣＡＲＤ与ｃａｓｐａｓｅ一９原域的ＣＡＲＤ之间的
蛋白一蛋白相互作用，以１：１比例募集胞质中的ｃａｓｐａｓｅ一９。
ｃａｓｐａｓｅ一９酶原之间因相互靠近自我剪切而活化［２４｜。ｃａｓｐａｓｅ一３
和ｃａｓｐａｓｅ一７也被募集到Ａｐａｆ－１／ｃａｓｐａｓｅ一９复合体中，活化的ｃａｓｐａｓｅ一９激活ｃａｓｐａｓｅ一３和ｃａｓｐａｓｅ一７，从而启动了ｃａｓｐａｓｅ级
联反应。ｃａｓｐａｓｅ一３是细胞凋亡的主要执行者，通过特异性地
裂解一套底物而导致细胞凋亡。ｃａｓｐａｓｅ一３和ｃａｓｐａ够一７具有高
度的同源性、相似的功能和相似的底物特异性，都能酶切多聚
ＡＤＰ核糖聚合酶（ＰＡＲＰ）和乙酰基一ＤＥＶＤ一７一氨基＿４一甲基香豆素（Ａｃ—ＤＥＶＤ—ＡＭＣ），乙酰基一ＤＥＶＤ一乙醛（Ａｃ—ＤＥＶＤ．
ＣＨＯ）是ｃａｓｐａｓｅ一７和ｃａｓｐａｓｅ一３的强有力的抑制剂。Ｂｃｌ一２家族成员调节Ａｐａｆ－１的活性。Ｂｃｌ—ｘＬ能抑制Ａｐａｆ－１／ｃａｓｐａｓｅ一９的活化；Ｂｉｋ能拮抗Ｂｃｌ—ＸＬ的功能。
３．２死亡受体介导的凋亡通路死亡受体属于肿瘤坏死因子受体（ＴＮＦＲ）超家族，包括Ｆａｓ（又称ＣＤ９５或Ａｐ０１）、ＴＮＦＲｌ（又称ｐ５５或ＣＤｌ２０ａ）、ＤＲ３、ＤＲ４和ＤＲ５，在胞内部分都含有一个
死亡域（ＤＤ），以此招募下游的凋亡蛋白［２“。
３．３内质网介导的凋亡通路大量事实表明内质网在凋亡信号
处理过程中发挥重要作用，导致下游ｃａｓｐａｓｅ和其他蛋白酶的激活。虽然其确切机制还不清楚，但是内质网通路不同于线粒
体或死亡受体介导的凋亡通路。内质网在维持细胞内钙离子内环境稳定，以及膜蛋白的合成、修饰和折叠等方面发挥关键
作用㈨］。在几乎所有非肌肉细胞中，钙离子的储存、释放和摄取都受到内质网蛋白的调控。ｃａｓｐａｓｅ一１２位于内质网膜，是内质网应激（如内质网钙离子内环境紊乱以及过量内质网蛋白积
累）诱导的凋亡所必需的。内质网应激诱导ｃａｓｐａｓｅ一１２表达，
同时也导致胞质中的ｃａｓｐａｓｅ一７转移到内质网表面。Ｃａｓｐａｓｅ一７
激活ｃａｓｐａｓｅ一１２，然后导致细胞死亡［２“。研究表明，钙离子在
凋亡的调节过程中发挥重要作用。钙网织蛋白（Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ）是内质网腔主要的结合钙离子的分子伴侣，调节细胞内钙离子的动态平衡［２“。Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ的过表达导致细胞对毒胡萝卜内酯
（Ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）和十字孢碱（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）诱导的细胞凋亡敏感性增加。此过程与线粒体ｃｙｔｃ释放增加有关。
虽然特定的凋亡刺激可激活３种凋亡通路中的一种，但是在某些情况下３种通路之间是相互联系的。如上所述，
ｃａｓｐａｓｅ一８通过切割Ｂｉｄ把死亡受体通路和线粒体／细胞色素ｃ通路联系起来；通过Ｃａ２＋内质网和线粒体之间也存在着密切
的联系。
但也有研究指出ｃａｓｐａｓｅ在神经保护中也可以起到重要作用ｍ］。ｃａｓｐａｓｅ一３是细胞凋亡信号中最关键因子之一，但并非ｃａｓｐａｓｅ一３增加，细胞便不再自救并直接进入凋亡。其实细胞在
万
方数据活化ｃａｓｐａｓｅ一３时，ｃａｓｐａｓｅ一３一方面会导致细胞的凋亡，同时另一方面它也会活化ＨＳＰ７０，诱导神经细胞的保护，两者共同作用决定了细胞的真正命运。该研究表明细胞凋亡并非是单一通路，而且细胞并非接到死亡信号（如ＦＡＤＤ等）时便立即无选择性地进入凋亡，往往细胞会激活相对立的两个过程，凋亡和抗凋亡，两种信号通路的强弱对比决定凋亡或生存最后的命运。如果细胞的抗凋亡作用占上风，表明这个细胞尚有生存价值，它未必走向凋亡。
４
Ｂｃｌ．２家族在细胞凋亡过程中对线粒体功能的调控
Ｂｃｌ一２家族与秀丽隐杆线虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）的ＣＥＤ一９蛋白同源，包括抗凋亡蛋白（如Ｂｃｌ一２，Ｂｃｌ—ｘＬ，Ｂｃｌ—Ｗ及Ｍｃｌ一１）和促凋亡蛋白（如Ｂａｘ，Ｂａｋ及Ｂｏｋｏ除Ｂａｋ之外，大部分Ｂｃｌ一２家
族蛋白通过羧基末端的疏水基插入到线粒体外膜上。Ｂｃｌ一２蛋白家族调控ｃｙｔｃ释放的线索之一来自于对Ｂｃｌ－ｘＬ［２７１三维结构的研究。Ｂｃｌ－ｘＬ是由两个位于中心的疏水性螺旋（５和６）和包绕于外周的亲水性螺旋构成的。Ｂｃｌ一２家族的其他成员如
Ｂｃｌ一２、Ｂａｘ和ｔＢｉｄ（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ
ｆｏｒｍｏｆ
Ｂｉｄ）与Ｂｃｌ—ｘＬ均具有高度
同源性序列。已证实Ｂｃｌ—ｘＬ、Ｂｃｌ一２、Ｂａｘ和ｔＢｉｄ能够在人工质体和双层质膜中形成功能性离子通道。这些通道都具有多种电
导状态，对ｐＨ和电压敏感，对离子具有低选择性。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的通道的内在特性不同，前者形成的通道为阳离子选择性，而后者形成的通道为阴离子选择性，这可能与它们
对ｃ”ｃ释放的相反的调控作用有关。Ｂｃｌ一２蛋白家族与凋亡密切相关。随着人们对其研究的不断深入，其家族成员亦日益增
加，其中包括抑制凋亡蛋白Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘＬ、Ｍｃｌ一１、Ｂｆｅｌ、ＡＩ等和促凋亡蛋白Ｂａｘ、Ｂｃｌ－ｘｓ、Ｂａｄ、Ｂａｋ、Ｂｉｋ等，它们分布在线
粒体外膜、核膜和内质网膜上，在线粒体上Ｂｃｌ一２成片分布于线粒体内外膜接触处。
Ｂｃｌ一２对凋亡细胞的线粒体调控是多方面的，它能对抗神经酰胺诱导的△掣ｍｔ的丧失，并在完整和无核的细胞中均起作用。Ｂｃｌ一２在线粒体外膜的过量表达抑制了叔丁基氢过氧化
物（ｔ－ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ，ｔｂＯＯＨ）、ｐｒｏｒｏｒｏｐｈｏｒｅ和ａｔｔｒａｃｔ＇ｒｌｏｓｉｄｅ
诱导的ＭＰＴ，却不能抑制其他因素，如５００ｔｔｍｏｌ／ＬＣａ２＋或肼（ｄｉａｍｉｄｅ）诱导的ＭＰＴ。因此，Ｂｃｌ一２只能在较窄的范围内抑制
ＭＰＴ的发生ｍＩｏＢｃｌ一２抑制ＭＰＴ的机制是阻止一些小分子如
ｃａ“从基质中释放以及ＡＩＦ从内外膜问释放到胞质，而Ｂｃｌ一２不能阻碍ＡＩＦ的生成。此外，过量表达Ｂｃｌ一２家族中能诱导凋亡发生的成员可能参与ＭＰＴ的发生而阻碍线粒体释放ＡＩＦ从而抑制凋亡的发生，可以说Ｂｃｌ一２家族中能诱导凋亡发生的成员可
能参与ＭＰＴ的形成，而抑制凋亡的成员则阻碍ＭＰＴ的形成。另外，Ｂｃｌ一２还可以通过抑制ｃｙｔｃ的释放而阻止凋亡的发生。
文献报道抗凋亡蛋白Ｂｃｌ一２在线粒体外膜上形成的阳离子选择性通道可允许质子从线粒体膜间隙逃逸至胞质，避免膜间隙过酸，从而抑制凋亡。膜间隙过酸促使细胞色素ｃ自线粒体
释放的机制尚不清楚㈣１０ＫＵＤＬＡ等㈣］证实正常情况下以单体
形式存在于胞质的Ｂａｘ在受到凋亡刺激时构象发生变化，导致Ｂａｘ寡聚体形成并整合到线粒体外膜上，随后即发生ｃ１｜，ｔｃ自线粒体释放。这种迄今为止仅发现发生于Ｂａｘ的寡聚化可能是促
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凋亡蛋白大型通道（ｍｅｇａｃｈａｎｎｅｌｓ）形成的机制。此外，已发现
Ｂａｘ和ｔＢｉｄ可降低磷脂双层的稳定性，而Ｂｃｌ—ｘＬ贝ｌＪ不能，‘提示促凋亡蛋白可能通过直接降低线粒体外膜稳定性促进ｃｙｔｃ释
放［３１，３２｜。
Ｂｃｌ一２家族蛋白是细胞凋亡过程中的一类调节因子。已有大量的研究提示，此蛋白家族需定位于线粒体膜才能发挥调节凋亡的作用。主要表现为通过调节线粒体膜电位的变化，影响线粒体膜的通透性，进而改变线粒体蛋白的释放，调控细胞凋亡。Ｂｃｌ一２家族蛋白包括两类功能相反的蛋白质，一类是抑
制细胞凋亡的蛋白，如Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘＬ、Ｂｃｌ—Ｗ等；另一类是促
进细胞凋亡的蛋白Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｏｋ等。Ｂｃｌ一２相关蛋白包含不
同数量Ｂｃｌ一２保守区域（ＢＨｌ２ＢＨ４）。近年发现Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ等仅含有ＢＨ３同源区域的一类蛋白（ＢＨ３２０ｎｌｙｐｒｏｔｅｉｎ），在促
进细胞凋亡的过程中发挥了重要作用。多种凋亡诱发因素，如死亡受体与死亡配体结合、细胞损伤因子等均可活化Ｂｉｄ蛋白，活化的Ｂｉｄ蛋白可通过两种途径促进细胞凋亡：①与Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘＬ等凋亡抑制蛋白结合，减弱其抑制凋亡作用［３引；②与Ｂａｘ、Ｂａｋ等凋亡促进蛋白结合，使原来位于细胞质或松散定位于线粒体膜上的Ｂａｘ、Ｂａｋ插入线粒体膜，诱导线粒体
蛋白的释放，促进凋亡［３４，３５１。Ｂｉｄ蛋白的这种促凋亡作用在神
经元凋亡中也有发现。Ｂｃｌ一２家族蛋白调节线粒体蛋白释放的具体机制尚未明确。体外试验证明Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘＬ可在人工双层脂膜中形成通道［３“，经ｘ射线衍射和核磁共振（ＮＭＲ）分
析发现Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘｌ含两个反平行的疏水ａ２螺旋结构，与
某些细菌的毒素蛋白成孑Ｌ结构域相似。另有研究报道，Ｂｃｌ—ｘＬ可以调节线粒体渗透性转换孔（ＰＴＰ），维持线粒体的膜电位［３“，从而抑制细胞凋亡的发生。以上研究表明，Ｂｃｌ一２家族中抑制凋亡的相关蛋白可能通过调节线粒体膜通道的通透性
来稳定线粒体，阻止线粒体释放ｃｙｔｃ等凋亡相关蛋白，抑制
凋亡发生。反之，促进凋亡的Ｂｃｌ一２家族蛋白可能破坏线粒体膜的稳定性，促进凋亡发生。另有研究显示，当细胞发生凋亡时细胞质的ｐＨ值下降，胞质酸化与细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻
共存。而细胞过度表达Ｂｃｌ一２则可降低胞质的酸化程度，抑制
凋亡［３８，３９］。然而Ｂｃｌ一２对凋亡的此种抑制作用是否通过线粒
体介导尚待进一步证实。
尽管Ｂｃｌ一２对线粒体有直接的调控作用，但也有很多证
据表明，其对内质网也有调控作用［柏・４“。越来越多的证据显示了内质网在凋亡调控中的积极作用，内质网应激也可以导致细胞凋亡［４２］。而且内质阿可以单独激活不受线粒体调控的
ｃａｓｐａｓｅ一１２因子［４…，近来有报道内质网也可以诱导ｃｖｔｃ的释
放和ｅａｓｐａｓｅ一３的激活，但这种作用可以被Ｂｃｌ一２所阻断…］。
Ｇｈｒｉｂｉ等在兔的脑池中注射铝制成的阿尔茨海默病模型的研究
中发现，Ｂｃｌ一２和Ｂａｘ在内质网的表达也可以调节细胞的凋亡，
并且其含量高于线粒体内的含量，Ｂｃｌ一２／Ｂａｘ的比值是决定ｃｙｔ
ｃ
释放和ｅａｓｐａｓｅ的激活的关键［４５］，而且在小鼠的研究中也得到
了相似的结论Ⅲ』。
５
ＮＦ．ＫＢ和神经元凋亡
细胞核因子１（Ｂ又称Ｋ基因结合核因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ
ｋ
万
方数据ｇｅｎｅ
ｂｉｎｄｉｎｇ，ＮＦ—ｌｃＢ），是一广泛存在于细胞中的具有多向性调节作用的蛋白质分子，参与细胞激酶、趋化因子、生长因子、
细胞黏附因子及早期反应的蛋白质分子基因的转录，其活性受
到一个强抑制物ｂｏＢ的抑制。近年来研究结果表明：ＮＦ—ＫＢ能介导广泛的生物学作用，参与多种疾病的发生发展过程。ＮＦ—ＫＢ在细胞凋亡中有一定的作用。
ＮＦ—ＫＢ是一种转录因子，有着广泛的生物学作用。１９８６年ＳＥＮ等［４７］最初发现ＮＦ一１ｃＢ是一种与免疫球蛋白１ｃ轻链基因增强子特定ＫＢ部位结合的蛋白质。ＮＦ—ｒ．Ｂ广泛存在于静止期细胞的细胞质中，其蛋白二聚体与特异性抑制蛋白一超级抑制物Ｉｒ．Ｂ形成三聚体，以非活化形式存在于细胞质。当细胞受到如病毒或细菌感染、紫外线照射和感染前期细胞因子
等作用刺激后，Ｉｒｄｔ可发生磷酸化而失活，进而使ＮＦ一１ｃＢ活化，进入细胞核内，随后ＮＦ—ｒ．Ｂ与胞核内某些基因的增强子的ＧＧＧＲＮＮＹＹＣＣ的基元结合，启动或调节早期反应基因的转录，参与炎症反应、细胞增殖和细胞凋亡。
ＫＩＭ等［嘏］首次发现在神经元中存在ＮＦ—ｒ．Ｂ，研究发现与大
多数外周细胞不同，中枢神经系统尤其是大脑皮层和海马神经
元内含有高结构型活性的ＮＦ＿出，推测这些ＮＦ－ｌｃＢ可能参与代谢非常活跃的神经元中抗氧化系统的调节。在神经元胞体、突触以及突触后致密层均已发现存在可诱导型的ＮＦ—ｒ，Ｂ活性［４９］，提示其作为信使将突触信号传递到核内。研究也证实在胶质细
胞，如星形细胞、小胶质细胞及许旺细胞胞质中存在非活性的ＮＦ一１ｃＢ㈨］。中枢神经系统（ＣＮＳ）内激活ＮＦ—ｒ．Ｂ的信号主要有
以下两类：第一类信号在外周组织也存在，包括炎症细胞因子
（ＴＮＦＯｔ，ＩＬ－１）、氧化应激、紫外线、细菌和病毒产物等【５１１；第
二类为ＣＮＳ特异的信号，包括去极化、神经递质（谷氨酸、阿片
样物质）、神经生长因子以及几种不同的神经毒性刺激，如高浓度的谷氨酸、糖基化牛磺酸、８一淀粉样蛋白等［５“。
有关ＮＦ—ＫＢ是诱导细胞死亡还是促进细胞存活仍有争论。ＧＲＩＬＬＩ等在培养的小脑颗粒体细胞和海马脑片中发现水杨酸可通过抑制谷氨酸对ＮＦ—ＫＢ的激活而阻止谷氨酸诱导的细胞
死亡；ＭＡＩＺＯ等¨３］发现ＮＦ—ＫＢ的激活介导了谷氨酸引起的纹
状体神经细胞的凋亡；ＧＲＥＥＮ等［５］发现自由基清除剂能通过抑制ＮＦ—ＫＢ的激活而减轻兴奋性毒素引起的纹状体神经细胞的凋亡。但越来越多的证据表明活化的ＮＦ—ｒ．Ｂ具有抗凋亡作
用。用ｂｏＢ反义核酸处理，即激活ＮＦ一１ｃＢ能减轻Ｂ淀粉样蛋白
对海马神经元的损伤作用；且证明具有神经保护作用的可溶性ＡＰＰ是通过激活ＮＦ—ｒｄｔ而起保护作用的；ＮＦ—ＫＢ的激活剂ＴＮＦ一仅和神经酰胺能保护培养的海马神经元免于兴奋性氨基
酸和氧化应激的损伤，是通过引起ｒ．Ｂ反应基因Ｍｎ—ＳＯＤ和钙结合蛋白的转录而起作用［６］。研究结果的不一致可能与以下因
素有关：①在不同的细胞中，不同ＮＦ—ＫＢ亚单位表达量的不
同，使得ＮＦ—ＫＢ二聚体的组成不同，从而影响ＮＦ—ＫＢ与其靶
基因调控区ＤＮＡ序列的结合，进而影响基因表达；②在不同
细胞中与ＮＦ—ＫＢ同时激活的其他转录因子或同一类细胞中由
于激活及代谢状态的不同均可影响ＮＦ—ＫＢ的最终效应，如已
证明ＨＭＧ样蛋白能决定ＮＦ—ＫＢ是起转录激活剂还是起转录阻遏物的作用；③外界刺激强度的不同也可影响ＮＦ—ｒＢ的效应。
环境与职业医学２００７年２月第２４卷’．，ｉ期ＪＥｎｖｉｒｏｎＯｃｃｕｐＭｅｄ，Ｆｅｂ２００７
Ｖ０１．２４
Ｎｏ．１
如在生理条件下，谷氨酸受体的激活引起胞内Ｃａ２＋浓度的短暂升高，导致少量转录因子的激活，而在病理情况下，突触间隙谷氨酸含量的增加和（或）异常刺激的谷氨酸受体，使得激活的转录因子的数量增加，进而使转录的ＮＦ—ＫＢ靶基因的数量
或水平增加，最终改变细胞的反应．
展，１９９９，１０（２）：１４４－１４６．
［９］ＬＩＵＸ，ＫＩＭＣＮ，ＹＡＮＧＪ，ｅｔａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｐｅｐｔｏｔｉｅ
ｉｎ
ｐｒｏｇｒａｍ
ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅｅｘｔｒａｃｔｓ：ＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｆｏｒｄＡＴＰａｎｄｅｙｔｏｅｈｒｏｍｅＣ［Ｊ］．
Ｃｅｌｌ。１９９６，８６（１）：１４７－１５７．
［１０］ＧＨＲＩＢＩＯ。ＤＥＷＩＴＴＤＡ，ＦＯＲＢＥＳＭＳ，ｅｔａ１．Ｃｏ－ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｃｈａｎｇｅｓ
ｉｎ
ｉｎ
大量研究表明，活化的ＮＦ－ｆ（Ｂ在细胞凋亡中具有抗凋亡和促凋亡的双重作用。ＮＦ—ｒ．Ｂ在神经细胞凋亡的网络中起着枢纽作用。ＮＦ—ｒ．Ｂ的不同作用可能与下列因素有关：在不同时
间、部位以及其二聚体的组成不同，调控不同靶基因ＤＮＡ序列而转录不同蛋白质进而影响凋亡的进程；与ＮＦ—ＫＢ同时激活
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ，Ｂｃｌ一２ａｎｄＢａｘｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆ
ａｌｕｍｉｎｕｍ－ｔｒｅａｔｅｄ
ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００１，９０３（１－２）：６６－７３．
［儿］ＧＨＲＩＢＩＯ，ＤＥＷＩＴＩ＇ＤＡ，ＦＯＲＢＥＳＭＳ，ｅｔａ１．ＣｙｅｌｏｓｐｏｒｉｎＡｉｎｈｉｂｉｔｓ
Ａ１－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａＤｉｓ，２００１，３（４）：３８７—３９１．
ｉｎ
ａｇｅｄ
ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．
ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓ
的其他转录因子或由于激活及代谢状态不同而影响ＮＦ—ｒｄｉ的
最终效应；外界刺激强度不同导致ＮＦＩＫＢ的效应不同。目前存在的问题是ＮＦ—ｒＢ在何种情况下激活抗凋亡基因转录，在何种情况下调控促凋亡基因转录，与被调控的蛋白质翻译量
［１２］ＳＡＢＯＲＹＪ，ＨＥＲＭＡＮＭＭ，ＧＨＲＩＢＩＯ．Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇａｌｕｍｉｎｕｍ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎ
ｒａｂｂｉｔ
ｂｒａｉｎ［Ｊ］．ＪＩｎｏｒｇ
Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３．９７（１）：１５１－１５４．
［１３］ＣＡＳＳＡＲＩＮＯＤＳ，ＰＡＲＫＳＪＫ，ＰＡＲＫＥＲＷＤ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ
ｐｅｒｋｉｎｓｏｎｉａｎｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎＭＰＰｌ
ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｏｒｅ
ａｎ
（剂量一效应）之间的关系如何，抑制蛋白Ｉｒ．Ｂ的亚类是否和转录的蛋白种类有关，进而和凋亡进程关系是否相关；更进一步，Ｉｒ．Ｂ的各种类型与下游通路之间是否存在点对点关系及其与凋亡的关系如何等等旧］。
总之，细胞凋亡的调控是一种复杂的多水平的调控，多因
ｏｐｅｎｓ
ｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ
ｃ
ａｎｄｒｅｌｅａｓｅｓｅｙｔｏｃｈｒｏｍｅ
ｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｖｉａ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ
ＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，１９９９，１４５３
（１－２）：４９－６２．
［１４］ＬＥＭＡＳＴＥＲＳＪＪ，ＮＩＥＭＩＮＥＮＡＬ，ＱＩＡＮＴ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ
ｉｎ
素相互作用促进或抑制凋亡的发生。对细胞凋亡分子机制的探讨是当今一个热点，除了以上这些基因蛋白在细胞凋亡过程中起到非常重要的作用外，还有许多基因蛋白在凋亡中也起着很重要的作用，还有许多基因蛋白也许是人类还没有认识到的。
细胞凋亡的复杂性是使人们很难判断那一因素起了最为重要
ｃｅｌｌｄｅａｔｈ：ａｃｏｍｍｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，１９９８，１３６６（１－２）：１７７—１９６．［１５ＪＭＯＮＴＩＮＥ
Ｔ
Ｊ，ＭＡＲＫＥＳＢＥＲＹ
ＷＲ，ＺＡＣＫＥＲＴＷ，ｅｔａ１．Ｍｏｒｒｏｗ，
ＴｈｅｍａｇｎｉｔｕｄｅｏｆｂｒａｉｎｌｉｐｉｄｐｅｒｅｘｉｄａｔｉｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅｅｘｔｅｎｔｏｆｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｕｔｔａｎｇｌｅｓＡｍＪ
ｏｒ
ｎｏｔ
的作用，相信通过新的研究和新的发现将为人们带来新的认识，不仅有利于人们更完整地了解细胞的凋亡机制，而且有利于人们找到有效的手段来调控细胞的凋亡过程，为人类的健康和有效生存服务。
参考文献：
ｌ
１
ｗｉｔｈｄｅｎｓｉｔｙｏｆ
ｇｅｎｏｔｙｐｅｉｎ
ｎｅｕｒｉｔｉｃ
ｐｌａｑｕｅｓｏｒｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ
ｗｉｔｈＡＰＯＥＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．
Ｐａｔｈｏｌ，１９９９．１５５（３）：８６３—８６８．
【１６ＪＭＯＲＩＴＡ—ＦＵＪＩＭＵＲＡＹ，ＦＵＪＩＭＵＲＡＭ，ＫＡＷＡＳＥＭ，ｅｔａ１．
Ｒｅｌｅａｓｅｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｃｏｌｄ
ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ
ｔｒａｕｍａ
ｉｎ
ｃ
ａｎｄＤＮＡｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎａｆｔｅｒ
ｉｎ
ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎ
ｍｉｃｅ：ｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅ
ｎｅｕｒｏｎａｌ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ，１９９９，２６７（３）：２０１－２０５．
［１７］ＣＨＥＮＧＥＨ，ＷＥＩＭＣ，ＷＥＩＬＥＲＳ，ｅｔａ１．ＢＣＬ．２，ＢＣＬ—Ｘ（Ｌ）
ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ
ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔ
ｊＤＥＪＯＮＧＤ，ＰＲＩＮＳＦＡ，ＭＡＳＯＮＤＹ，ｅｔａ１．Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ
ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｅｌ－２
ａｎｄｎｏｒｍａｌｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓ
ＢＨ３ｄｏｍａｉｎ－ｏｎｌｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓ
ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ
ＢＡＸ・・ａｎｄＢＡＫ・－
［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９４，５４（１）：２５６－２６０．
【２ＪＮＥＷＭＥＹＥＲＤＤ，ＦＡＲＳＣＨＯＮＤＭ，ＲＥＥＤＪＣ．Ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｉｎ
ｍｅｄｉａｔｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ７０５．７１１．
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２００１，８（３）：
Ｘｅｎｏｐｕｓｅｇｇ
ｅｘｔｒａｃｔｓ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙＢｃｌ－２ａｎｄ
ｉｎ
ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ
ｆｏｒ
ａｌｌ
［１８ＪＫＲＩＰＰＮＥＲＡ，ＭＡＴＳＵＮＯ－ＹＡＧＩＡ，ＧＯＴＴＬＩＥＢＲＡ，ｅｔａ１．Ｌｏｓｓ
ｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ
ｃ
ｏｒｇａｎｅｌｌｅｆｒａｃｔｉｏｎｅｎｒｉｃｈｅｄ３５３—３６４，
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９４，７９（２）：
ｉｎ
Ｊｕｒｋａｔｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｆａｓ—ｍｅｄｉａｔｅｄ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，１９９６，２７１（３５）：２１６２９—２１６３６．
［３］蔡黔，肖光夏，于晟．线粒体在细胞凋亡中的作用研究进展［Ｊ］．
西北国防医学杂志，２００２，２３（５）：３６７—３６８．［４］ＮＥＷＭＥＹＥＲ
Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ
Ｄ
［１９］ＪＵＲＧＥＮＳＭＥＩＥＲＪＭ，ＸＩＥＺ，ＤＥＶＥＲＡＵＸＱ，ｅｔａ１．Ｂａｘｄｉｒｅｃｔｌｙ
ｉｎｄｕｃｅｓｒｅｌｅａｓｅｏｆＮａｔｌＡｃａｄ
ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ
ｃ
ｆｒｏｍｉｓｏｌａｔｅｄ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
Ｄ，ＦＥＲＧＵＳＯＮ—ＭＩＬＬＥＲＳ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ：ｆｏｒｌｉｆｅａｎｄｕｎｌｅａｓｈｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓｏｆ
Ｓｃｉ。１９９８，９５（９）：４９９７—５００２．
Ｋ，ｅｔ
ｐｏｗｅｒ
ｄｅａｔｈ［Ｊ］．
［２０ＪＮＡＫＡＭＵＲＡＫ，ＢＯＳＳＹ－ＷＥＴＺＥＬＥ，ＢＵＲＮＳ
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｌｕｍｉｎａｌ
ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ
ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
ｉｎ
ｔｏ
Ｃｅｌｌ，２００３，１１２（４）：４８１－４９０．１
５
ａｆｆｅｃｔｃｅｌｌ
ｊＧＲＥＥＮＤＲ，ＫＲＯＥＭＥＲＧ．Ｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ｃｅｌｌ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，１５０（４）：７３１—７４０．
［２１］ＲＡＯＲＶ，ＨＥＲＭＥＬＥ，ＣＡＳＴＲＯ—ＯＢＲＥＧＯＮＳ，ｅｔａ１．Ｃｏｕｐｌｉｎｇ
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｃａｓｐａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌ
ｔｏ
ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０５（５６８４）：６２６－６２９．
１
６
ＪＰＥＴＩＴＰＸ，ＺＡＭＺＡＭＩＮ，ＶＡＹＳＳＩＥＲＥＪＬ，ｅｔａ１．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ１８５一１８８．
ｉｎ
ｔｈｅｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｇｒａｍ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ
Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９７，１７４（１－２）：
Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（３６）：３３８６９．３３８７４．
ｉｓ
【２２ｊＭＥＳＡＥＬＩＮ，ＮＡＫＡＭＵＲＡＫ，ＺＶＡＲＩＴＣＨＥ，ｅｔａ１．Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｃａｒｄｉａｃ８５７—８６８．
［７］林娜，张军．线粒体与细胞凋亡［Ｊ］．国外医学遗传学分册，
２０００．２３（２）：８９－９１．
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ，１９９９，ｌ“（５）：
［８］黄君富，房殿春，鲁荣．细胞色素ｃ与细胞凋亡［Ｊ］．生理科学进
［２３］ＤＡＮＩＥＬ
Ｐ
Ｔ．Ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｗａｙｓ
ｔｏ
ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０００，
万方数据
环境与职业医学２００７年２月第２４卷第１期ＪＥｎｖｉｒｏｎＯｅｃｕｐＭｅｄ，Ｆｅｂ２００７
Ｖ０１．２４Ｎｏ．１
・１０７・
１４（１２）：２０３５．２０４４．【２４ＪＺＨＯＵＰ，ｃＨＯＵＪ，ＯＬＥＡ
Ｒ
Ｓ，ｅｔａ１．Ｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｏｆＡｐａｆ－１ＣＡＲＤａｎｄ
ｉｔｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ
ｗｉｔｈｃａｓｐａｓｅ－９
ＣＡＲＤ：ａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｂａｓｉｓｆｏｒ
ｓｐｅｃｉｆｉｃａｄａｐｔｏｒ／ｃａｓｐａｓｅ
ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ，１９９９，
９６（２０）：ｌ１２６５．１
１２７０．
［２５］ＡＳＨＫＥＮＡＺＩＡ，ＤＩＸＩＴＶ
Ｍ．Ｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１（５３８１）：１３０５—１３０８．
【２６ＪＭＣＬＡＵＧＨＬＩＮＢ，ＨＡＲ７ｒＮＥ７ＩＴＫＡ，ＥＲＨＡＲＤＴＪＡ，ｅｌａ１．Ｃａｓｐａｓｅ
３
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒ
ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ［Ｊ］．
ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ．２００３，ｌｏｏ（２）：７１５．７２０．
【２７ＪＭＵＣＨＭＯＲＥＳＷ，ＳＡ，ＩｔｎＥＲＭ，ＬＩＡＮＧＨ，ｅｔａ１．Ｘ－ｒａｙａｎｄ
ＮＭＲ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｏｆｈｕｍａｎＢｃｌ－ｘＬ，ａｌｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ］．
Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８１（６５８０）：３３５—３４１．１２８ＪＶＡＮＤＥＲＨＥＩＤＥＮ
Ｍ
Ｇ，ＣＨＡＮＤＥＬ
Ｎ
Ｓ，ＬＩＸＸ，ｅｔａ１．Ｏｕｔｅｒ
ｍｉｔｏｃｈａｎｄｒｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ
ｃａｎ
ｒｅｇｕｌａｔｅｃｏｕｐｌｅｄ
ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ
ａｎｄｃｅｌｌ
ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ，２０００，９７（９）：４６６６－４６７１．
Ｌ２９ｊＭＡＵＲＥＲＭ，ＴＳＡＩＭ，ＭＥＴＺＭ，ｅｔａ１．ＡｒｏｌｅｆｏｒＢａｘ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｏｎｓｅ
ｍａｓｔ
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，２０００，ｌ１４（６）：１２０５—１２０６．【３０ＪＫＵＤＬＡＧ，ＭＯＮＴＥＳＳＵＩＴＳ，ＥＳＫＥＳＲ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆｌｉｐｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｔｈｅＣ—ｔｅｒｍｉｎａｌｆｒａｇｍｅｎｔｏｆｃａｓｐａｓｅ
８－ｃｌｅａｖｅｄｂｉｄ
ｉｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｅｄｂｙｔｈｅＮ—ｔｅｒｍｉｎａｌｆｒａｇｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２０００。２７５（３０）：２２７１３—２２７１８．
１３ｌＪＢＲＵＳＴＯＶＥＴＳＫＹＮ，ＢＲＵＳＴＯＶＥＴＳＫＹＴ，ＪＥＭＭＥＲＳＯＮ
Ｒ，ｅｔ
ａ１．Ｃａｌｃｉｕｍ—ｉｎｄｕｃｅｄＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ
ｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍＣＮＳｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ
ｉｓ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅ
ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ
ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ
ａｎｄｒｕｐｔｕｒｅ
ｏｆ
ｔｈｅ
ｏｕｔｅｒ
ｍｅｍｂｒａｎｅ［Ｊ］．ＪＮｅｕｍｃｈｅｍ，２００２，８０（２）：２０７－２１８．
【３２ＪＢＲＥＮＮＥＲＣ，ＣＡＤＩＯＵＨ，ＶＩＥＩＲＡＨＬ，ｅｔａ１．Ｂｃｌ一２ａｎｄ
Ｂａｘ
ｒｅｇｕｌａｔｅｔｉｌｅｃｈａｎｎｅｌ
ａｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｄｅｎｉｎｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９（３）：３２９，３３６．【３３ｊ
ＶＯＮ
ＡＨＳＥＮＯ，ＲＥＮＫＥＮＣ，ＰＥＲＫＩＮＳ
Ｇ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ
ｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｆｔｅｒＢｉｄ－ｏｒＢａｘ—ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｃｙｔｏｃｈｒｕｍｅｅ
ｒｅｌｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００１．１５０（５）：１０２７—１０３６．
１３４ＪＷＥＩ
Ｍ
Ｃ，ＬＩＮＤＳＴＥＮ
Ｔ，ＭＯＯＴＨＡ
ＶＫ，ｅｔａ１．ｔＢＩＤ，ａｍｅｍｂｒａＢｅｔａｒｇｅｔｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ，ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚｅｓＢＡＫｔｏｒｅｌｅａｓｅｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ［Ｊ］．Ｄｅｎｅｓ
Ｄｅｖ．２０００．１４（１６）：２０６ｍ２０７１．
１３５ｊＫＵＷＡＮＡＴ，ＭＡＣＫＥＹＭＲ，ＰＥＲＫＩＮＳ
Ｇ．ｅｔ
ａ１．Ｂｉｄ，ｂｏｘ，
ａｎｄｌｉｐｉｄｓ
ｃｏｏｐｅｒａｔｅ
ｔｏ
ｆｏｒｍｓｕｐｒａｍｏｌｅｅｕｌａｒ
ｏｐｅｎｉｎｇｓ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｏｕｔｅｒ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００２，１１ｌ（３）：３３１—３４２．［３６］ＭＩＮＮＡＪ，ＶＥＬＥＺＰ，ｓｃＨＥＮＤＥＬＳＬ，ｅｔａ１．Ｂｃｌｘ（Ｌ）ｆｏｒｍｓ
ａｎ
ｉｏｎ
ｃｈａｎｎｅｌ
ｉｎ
ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｉｐｉｄ
ｍｅｍｂｒａｎｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５（６６１４Ｘ
３５３－３５７．
【３７ＪＶＡＮＤＥＲＨＥＩＤＥＮＭＧ，ＣＨＡＮＤＥＬＮ
Ｓ，ＷＩＬＬＩＡＭＳＯＮＥＫ，ｅｔａ１．Ｂｃｌ－ｘＬｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｄｖｏｌｕｍｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９７．９１（５）：６２７－６３７．
１３８』ＭＡＴＳＵＹＡＭＡＳ．ＬＬＯＰＩＳＪ，ＤＥＶＥＲＡＵＸＱＬ，ｅｔａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ
ｉｎ
ｉｎｔｒａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｎｄｅｙｔｏｓｏｌｉｃｐＨ：ｅａｒｌｙ
ｅｖｅｎｔｓ
ｔｈａｔｍｏｄｕｌａｔｅ
ｃａｓｐａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｄｕｒｉｎｇ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，２（６）：
３１８—３２５．
１３９ＪＭＥＩＳＥＮＨＯＬＤＥＲＧＷ．ＭＡＲＴＩＮＳＪ，ＧＲＥＥＮＤＲ．ｅｔａ１．Ｅｖｅｎｔｓ
ｉｎ
ａ＆ａｏｐｔｏｓｉｓ：ａｃｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｉｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ
ｏｆｐｒｏｔｅａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄ
万
方数据Ｂｃｌ一２
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，１９９６，２７２（２７）：１６２６０－１６２６２．．
１４０］ＣＯＲＹＳ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｕｒｖｉｖａｌｂｙｔｈｅＢｃｌ－２
ｇｅｎｅ
ｆａｍｉｌｙ
【ＪＪ．Ａｎｎｕ
Ｒｅｖ
Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９５，１３：５１３—５４３．
【４ｌＪＹＡＮＧＥ，ＫＯＲＳＭＥＹＥＲＳＪ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｈａｎａｔｏｐｓｉｓ：ａｄｉｓｃｏｕｒｓｅｏｎ
ｔｈｅＢｃｌ一２ｆａｍｉｌｙａｎｄｃｅｌｌ
ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８（１－２）：３８６－４０１．
１４２ＪＷＥＬＩＨＩＮＤＡＡＡ，ＴＩＲＡＳＯＰＨＯＮＷ，ＫＡＵＦＭＡＮＲＪ．Ｔｈｅｃｅｌｌｕｌ”
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏ
ｐｒｏｔｅｉｎｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇ
ｉｎ
ｔｈｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｅｕｌｕｍ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ
Ｅｘｐｒ．１９９９，７（拍）：２９３－３００．
【４３ＪＮＡＫＡＧＡＷＡＴ，ＺＨＵＨ，ＭＯＲＩＳＨＩＭＡＮ，ｅｔａ１．Ｃａｓｐａｓｅ—１２
ｍｅｄｉａｔｅｓｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｙ
ａｍｙｌｏｉｄ—ｂｅｔａ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０３（６７６５）：９８．１０３．
１４４ＪＨＡＣＫＩＪ，ＥＧＧＥＲＬ，ＭＯＮＮＥＹＬ，ｅｔａ１．Ａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎ
ｔｈｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｂｙ
Ｂｃｌ一２［Ｊ］．
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９（１９）：２２８６－２２９５．１４５ｊＫＯＲＳＭＥＹＥＲＳＪ，ＹＩＮＸＭ，ＯＬＴＶＡＩ
Ｚ
Ｎ，ｅｔａ１．Ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｏｘｙｇｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ
ａｎｄｔｈｅ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｂｙｔｈｅＢｃｌ－２ｇｅｎｅ
ｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．
ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓ
Ａｃｔａ，１９９５，１２７１（１）：６３－６６．
【４６ＪＧＨＲＩＢＩＯ，ＤＥＷｌｌ’ｌ＇ＤＡ，ＦＯＲＢＥＳＭＳ。ｅｔａ１．Ｃｏ－ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｅｕｌｕｍ
ｉｎ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ
ａｔｗ’ｐｔｏｓｉｓ：
ｃｈａｎｇｅｓ
ｉｎ
ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ，Ｂｃｌ一２ａｎｄ‘Ｂａｘｉｎ
ｔｈｅｈｉｐｐｏｅａｍｐｕｓｏｆ
ａｌｕｍｉｎｕｍ－ｔｒｅａｔｅｄ
ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００１，９０３（１－２）：６６－７３．
１
４７
ＪＳＥＮＲ，ＢＡ【ＴＩＭＯＲＥＤ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｓ
ｉｎｔｅｒａｃｔ
ｗｉｔｈｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｅｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｎｈａｎｃｅｒ
ｓｅｑｕｅｎｃｅ［Ｊ］．Ａｎｎｕ
Ｒｅｖ
Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９６，
４６（５）：７０５．
１４８ＪＫＩＭＧＷ，ＣＯＰＩＮＪＣ，ＫＡＷＡＳＥ
Ｍ，ｅｔ
ａ１．Ｅｘｅｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ
ｉｓ
ｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｓｔｒｅｓｓ
ａｎｄ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｏｕｓｅｓｔｒｉａｔｕｍ
ｂｙｔｈｅ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｏｘｉｎ，３－ｎｉｔｒｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ［Ｊ】．ＪＣｅｒｅｂ
ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ
Ｍｅｔａｂ．２０００，２０（１）：１１９—１２９．
【４９］ＶＩＮＣＥＮＴ
Ａ
Ｍ，ＭＡＩＥＳＥＫ．Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅ
ｓｙｓｔｅｍ
ｐｒｏｍｏｔｅｓ
ｎｅｕｒｏｎａｌｓｕｒｖｉｖａｌｔｈｒｏｕｇｈｄｉｓｔｉｎｃｔｐａｔｈｗａｙｓｏｆｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ
ｃｅｌｌ
ｄｅａｔｈ［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２０００，１６６（１）：６５．８２．
１５０］ＡＤＲＡＩＮＣ，ＭＡＲＴＩＮＳＪ．Ｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ：ａ
ｋｉｌｌｅｒ
ｕｎｌｅａｓｈｅｄｂｙｔｈｅ
ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓｅａｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍＳｅｉ，２００１，２６
（６）：３９０－３９７．１５ｌ』ＬＵＥＴＪＥＮＳ
Ｃ
Ｍ，ＢＵＩ
Ｎ
Ｔ，ＳＥＮＧＰＩＥＬＢ．Ｄｅｌａｙｅｄ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｉｎｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ
ｎｅｕｒｏｎ
ｄｅａｔｈ：ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ
ｃ
ｒｅｌｅａｓｅａｎｄ
ａ
ｓｅｃｏｎｄａｒｙ
ｉｎｃｒｅａｓｅｉｎ
ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２０００．
２０（１５）：５７１５－５７２３．
［５２］ＧＯＴＹＬＩＥＢ
Ｅ，ＶＡＮＤＥＲＨＥＩＤＩＮＭＧ，ＴＨＯＭＰＳＯＮＣ
Ｂ．Ｂｃｌ—ｘ（Ｌ）
ｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｄｅｃｒｅａｓｅ
ｉｎ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｄ
ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ
ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇ
ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，２０（１５）：
５６８０—５６８９．
［５３］ＭＡＩＺＯＩ，ＳＵＳＩＮ
Ｓ
Ａ，ＰＥＴＩＴ
Ｐ
Ｘ．ｅｔ
ａ１．Ｃａｓｐａｓｅｓｄｉｓｒｕｐｔ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅｂａｒｒｉｅｒ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，１９９８，４２７
（２）：１９８—２０２．
［５４］祁伯祥，林小娟，杨于嘉．ＮＦ—ＫＢ和神经细胞凋亡［Ｊ］．国外医学
生理、病理科学与临床分册，２００３，２３（２）：１２２—１２４．
（收稿日期：２００５．１１－０７）
（英文编辑：黄建权；校对：吴德才）
细胞凋亡机制概述
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
张勤丽， 牛侨， ZHANG Qin-li， NIU Qiao
山西医科大学公共卫生学院劳动卫生教研室,太原,030001环境与职业医学
JOURNAL OF ENVIRONMENTAL AND OCCUPATIONAL MEDICINE2007,24(1)5次
参考文献(54条)
1. MONTINE T J;MARKESBERY W R;ZACKERT W Morrow,The magnitude of brain lipid peroxidation correlateswith the extent of degeneration but not with density of neuritic plaques or neurofibrillary tanglesor with APOE genotype in Alzheimer's disease patients 1999(03)
2. LEMASTERS J J;NIEMINENAL;QIANT Themitochondrial permeability transition in cell death:a commonmechanism in necrosis,apoptosis and autophagy[外文期刊] 1998(1-2)
3. CASSARINO D S;PARKS J K;PARKER W D The parkinsonian neurotoxin MPPl opens the mitochondrialpermeability transition pore and releases cytochrome c in isolated mitochondria via an oxidativemechanism [外文期刊] 1999(1-2)
4. SABORY J;HERMAN M M;GHRIBI O Intracellular mechanisms underlying aluminum-induced apoptosis inrabbit brain[外文期刊] 2003(01)5. 林娜;张军 线粒体与细胞凋亡 2000(02)
6. PETIT P X;ZAMZAMI N;VAYSSIERE J L Implication of mitochondria in apoptosis[外文期刊] 1997(1-2)7. GREEN D R;KROEMER G The pathophysiology of mitochondrial cell death[外文期刊] 2004(5684)8. VANDER HEIDEN M G;CHANDEL N S;WILLIAMSON E K Bcl-xL regulates the membrane potential and volumehomeostasis of mitochondria[外文期刊] 1997(05)
9. MINN A J;VELEZ P;SCHENDEL S L Bclx(L)forillS an ion channel in synthetic lipid membranes[外文期刊]1997(6614)
10. KUWANA T;MACKEY M R;PERKINS G Bid,hax,and lipids cooperate to form supramolecular openings in theouter mitochondrial membrane[外文期刊] 2002(03)
11. ZHOU P;CHOU J;OLEA R S Solution structure of Adaf-1CARD and its interaction with caspase-9 CARD:astructure basis for specific adaptor/caspase interaction 1999(20)12. DANIEL P T Dissecting the pathways to death[外文期刊] 2000(12)
13. 蔡黔;肖光夏;于晟 线粒体在细胞凋亡中的作用研究进展[期刊论文]-西北国防医学杂志 2002(05)
14. 祁伯祥;林小娟;杨于嘉 NF-κB和神经细胞凋亡[期刊论文]-国外医学（生理、病理科学与临床分册） 2003(02)15. MAIZe I;SUSIN S A;PETIT P X Caspases disrupt mitochondrial membrane barrier function[外文期刊]1998(02)
16. GOTYLIEB E;VANDER HEIDIN M G;THOMPSON C B Bcl-x(L)prevents the initial decrease in mitochondrialmembrane potential and subsequent reactive oxygen species production during tumor necrosis factoralpha-induced apoptosis[外文期刊] 2000(15)
17. LUETJENS C M;BUI N T;SENGPIEL B Delayed mitochondrial dysfunction in excitotoxic neurondeath:cytochrome c release and a secondary increase in superoxide production[外文期刊] 2000(15)
18. ADRAIN C;MARTIN S J The mitochondrial apoptosome:a killer unleashedby the cytochrome seas[外文期刊] 2001(06)
19. VINCENT A M;MAIESE K The metabotropic glutamate system promotes neuronal survival throughdistinct pathways of programmed cell death[外文期刊] 2000(01)
20. KIM G W;COPIN J C;KAWASE M Excitotoxicity is required for induction of oxidative stress andapoptosis in mouse striatum by the mitochondrial toxin,3-nitropropionic acid[外文期刊] 2000(01)21. LIU X;KIM C N;YANG J Induction of apoptotie program in cell-free extracts:Requirement for dATPand eytochrome C[外文期刊] 1996(01)
22. 黄君富;房殿春;鲁荣 细胞色素C与细胞凋亡 1999(02)
23. NEWMEYER D D;FERGUSON-MILLER S Mitochondria:Releasing power for life and unleashing machineriesof death[外文期刊] 2003(04)
24. SEN R;BALTIMORE D Multiple nuclear factors interact with the immuneoglobulin enhancer sequence1996(05)
25. GHRIBI O;DEWITT D A;FORBES M S Co-involvement of mitochondria and endoplasmie retieulum inregulation of apoptosis:changes in cytochrome c,Bcl-2 and Bax in the hippocampus of aluminum-treatedrabbits [外文期刊] 2001(1-2)
26. KORSMEYER S J;YIN X M;OLTVAI Z N Reactive oxygen species and the regulation of cell death by theBcl-2 gene family 1995(01)
27. HACKI J;EGGER L;MONNEY L Apoptotic crosstalk between the endoplasmic reticulum and mitochondriacontrolled by Bcl-2[外文期刊] 2000(19)
28. NAKAGAWA T;ZHU H;MORISHIMA N Caspase-12mediates endoplasmic reticulum specific apoptosis andcytotoxicity by amyloid-beta[外文期刊] 2000(6765)
29. WEUHINDA A A;TIRASOPHON W;KAUFMAN R J The cellularresponse to protein misfolding in theendoplasmic reticulum[外文期刊] 1999(4-6)
30. YANG E;KORSMEYER S J Molecular thanatopsis:a discourse on the Bcl-2 family and cell death 1996(1-2)
31. CORY S Regulation of lymphocyte survival by the Bcl-2 gene family 1995
32. MEISENHOLDER G W;MARTIN S J;GREEN D R Events in apoptosis:acidification is downstream of proteaseactivation and Bcl-2 protection 1996(27)
33. MATSUYAMA S;LLOPIS J;DEVERAUX Q L Changes in intramitochondrial and cytosolic pH:early eventsthat modulate caspase activation during apoptosis[外文期刊] 2000(06)
34. WEI M C;LINDSTEN T;MOOTHA V K tBID,a membrane targeted death ligand,oligomerizes BAK to releasecytochrome c 2000(16)
35. VON AHSEN O;RENKEN C;PERKINS G Preservation of mitochondrial structure and function after Bid-orBax-mediated eytochrome c release[外文期刊] 2001(05)
36. BRENNER C;CADIOU H;VIEIRA H L Bcl.2 and Bax regulate tile channel activity of the mitochondrialadenine nucleotide translocator[外文期刊] 2000(03)
37. BRUSTOVETSKY N;BRUSTOVETSKY T;JEMMERSON R Calcium-induced Cytochrome c release from CNS
mitochondria is associated with the permeability transition and rupture of the outer membrane[外文期刊] 2002(02)
38. KUDLA G;MONTESSUIT S;ESKES R The destabilization of lipid membranes induced by the C-terminalfragment of caspase 8-cleaved bid is inhibited by the N-terminal fragment[外文期刊] 2000(30)39. MAURER M;TSAI M;METZ M A role for Bax in the regulation of apoptosis in mouse mast cells[外文期刊] 2000(06)
40. VANDER HEIDEN M G;CHANDEL N S;LI X X Outer mitochandrial membrane permeability can regulatecoupled respiration and cell survival 2000(09)
41. MUCHMORE S W;SAItnER M;LIANG H X-rav and NMR structure of human Bcl-xL,an inhibitor of programmedcell death[外文期刊] 1996(6580)
42. MCIAUGHLIN B;HARTNETT K A;ERHARDT JA Caspase 3 activation is essential for neuroprotection inpreconditioning [外文期刊] 2003(02)
43. ASHKENAZI A;DIXIT V M Death receptors:signaling and modulation[外文期刊] 1998(5381)
44. NEWMEYER D D;FARSCHON D M;REED J C Cell-free apoptosis in Xenopus egg extracts:inhibition by Bcl-2 and requirement for an organelle fraction enriched in mitochondria[外文期刊] 1994(02)45. MESAELI N;NAKAMURA K;ZVARITCH E Calreticulin is essential for cardiac development[外文期刊]1999(05)
46. RAO R V;HERMEL E;CASTRO-OBREGON S Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell deathprogam:mechanism of caspase activation[外文期刊] 2001(36)
47. NAKAMURA K;BOSSY-WETZEL E;BURNS K Changes in endoplasmic reticulum luminal environment affectcell sensitivity to apoptosis[外文期刊] 2000(04)
48. JURGENSMEIER J M;XIE Z;DEVERAUX Q Bax directly induces release of cytochrome c from isolatedmitochondria [外文期刊] 1998(09)
49. KRIPPNER A;MATSUNO-YAGI A;GOTTLIEB R A Loss of function of cytochrome c in Jurkat cellsundergoing fas-mediated apoptosis[外文期刊] 1996(35)
50. CHENG E H;WEI M C;WEILER S BCL-2,BCL-X(L)sequester BH3 domain-only molecules preventing BAX-andBAK-mediated mitochondrial apoptosis 2001(03)
51. MORITA-FUJIMURA Y;FUJIMURA M;KAWASE M Release of mitochondrial cytochrome c and DNA fragmentationafter cold injury-induced brain trauma in mice:possible role in neuronal apoptosis[外文期刊]1999(03)
52. GHRIBI O;DEWITr DA;FORBES MS Cyelosporin A inhibits Al-induced cytochrome C release frommitochondria in aged rabbits 2001(04)
53. GHRIBI O;DEWITT D A;FORBES M S Co-involvement of mitochondfia and endoplasmic reticulum inregulation of apoptosis changes in cytochrome C,Bcl-2 and Bax in the hippocampus of aluminum-treatedrabbits [外文期刊] 2001(1-2)
54. DE JONG D;PRINS F A;MASON D Y Subcellular localization of the bcl-2 protein in malignant andnormal lymphoid cells 1994(01)
引证文献(5条)
1. 冯宪光. 姚文环. 刘艳. 孙克任 二十二碳六烯酸复合物的体内外抑瘤作用及其机制[期刊论文]-中华肿瘤杂志2010(6)
2. 许佳. 袁丁 信号转导与H2O2诱导的心肌细胞凋亡关系的研究进展[期刊论文]-中国民族民间医药 2010(23)3. 徐丽. 张勤丽. 牛侨 Nec-1对铝作用下神经细胞活力及凋亡、自吞噬基因的影响[期刊论文]-环境与职业医学2010(3)
4. 孙桂超. 邹翔. 宋辉. 季宇彬 四氢异葎草酮诱导SGC-7901细胞凋亡作用的研究[期刊论文]-哈尔滨商业大学学报（自然科学版） 2009(5)
5. 王轶楠. 于海歌. 宋杨. 胡雅飞. 梁先敏. 居颖. 杨克敌 p,p'-DDE、β-BHC对大鼠支持细胞FasL mRNA表达及NF-κB活性的影响[期刊论文]-环境与职业医学 2008(3)
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