第二章 细胞 Ca 信号转导与疾病
第一节 正常细胞 Ca2+ 信号转导
一、胞浆 Ca2+ 激度升高的机制
二、胞浆 Ca2+ 浓度回复至静息水平的机制
第二节 Ca2+ 信号转导的发病学作用
一、细胞凋亡与 Ca2+信号转导
二、缺血、缺氧损伤与 Ca2+信号转导
三、基因表达异常与 Ca2+信号转导
第三节 某些常见疾病的 Ca2+ 信号转导异常
一、原发性高血压
二、动脉粥样硬化
三、支气管哮喘
四、疼痛
五、癫痫
六、其他
早在1883年Ringer在离体蛙心实验中就已经发现，生理溶液中的Ca2+ 是维持蛙心
跳动的必需条件。直至1953年美国Heillbirun]n和日本Kamaaa建立起记录跨膜电位的
电生理技术并提出 。Ca2+ 在细胞功能上起重要作用以后， Ca2+ 的生理功能作用才引起重
视。20世纪60年代初Flpi-Kenstein和曲diaind首先合成维拉帕米(verapaniil)，并发现
它可通过抑制胞外确 Ca2+ 内流而发挥其抑制心肌收缩的作用。随后又发现硫氮茎酮(dilti-
aze@rn)及双氢毗陡类化合物硝苯毗陡(nifedipine)亦具有相同的特性。这些化合物被统称
为 Ca2+ 流阻断剂(Ca2+ entry blockers,CEB).CEB的出现推动了细胞 Ca2+ 信号转导的
研究。1978年Npher和Sakinann建立了膜片钳单通道记录技术，1985年美国加州大学
Berkeley分校化学系Tsein合成了Fura-2荧光探针，进一步完善了监测胞浆游离 Ca2+ 浓
度瞬即变化的技术，以及分子生物学技术的应用，使细胞 Ca2+ 信号转导的研究在80年
代进入了一个新阶段，使人们对细胞磅 Ca2+ 调控功能有了更深的认识。目前认为， Ca2+
作为胞内第二信使参与细胞的多种生理反应(如细胞的运动、分泌、代谢和分化等)，其异常
必然涉及相关疾病的发生与发展。
第一节 正常细胞 Ca2+信号转导
在静息状态下，细胞胞浆游离 Ca2+ 浓度在nmol/L水平。激活受体或生物信号的刺
激可改变胞浆 Ca2+ 浓度，主要表现为胞浆 Ca2+ 浓度升高，逆一步发挥生物放大效应。细
2+胞又可以通过自身的调控功能，使胞浆 Ca 浓度回复到静息水平。这一过程是一个相
2+当复杂的 Ca 调控过程。
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一、胞浆Ca2+ 浓度升高的机制
(一)胞外Ca2+ 内流
l.Na+ / Ca2+ 交换
Na+/ Ca2+ 交换呈双向交换方式进行。当胞浆Na+ 浓度增高时，可通过此交换机制
使胞外Ca2+ 流人胞内，而胞浆 Na+ 被交换出胞外，从而使胞浆Ca2+ 升高。相反，当胞
浆 Ca2+ 升高到达一定阀值，该交换机制把胞浆 Ca2+ 转运出胞外的同时，也将胞外 Na+ 转
运人胞内。
24 2+
2."漏"(ieaked system)机制
正常状态下，细胞膜对Ca2+ 起 屏障作用。尽管细胞内外Ca2+ 浓度相差10万倍，但细胞
外Ca2+ 难以随便进入细胞内。虽然有极少量Ca2+ 通过"漏”系统渗入细胞内，但迅速被细
胞内Ca2+ 池摄取，故不会引起细胞浆Ca2+ 升高。 在病理状态下，如高血压、缺氧、缺
血等使膜不稳定，从"漏"系统 进入细胞浆的Ca2+ 明显增多，可导致胞浆Ca2+ 浓度升高。
3 . Ca2+ 通道
胞膜 Ca2+ 通道的开放是胞外 Ca2+ 内流最重要的途径，也是引起胞浆 Ca2+ 持续
性升高的关键。目前已知胞膜 Ca2+ 通道至少可分二大类:电压依赖性 Ca2+ 通道
(voltage-de- Pendent Ca2+ channel;VDC)及受体操纵性 Ca2+ 通道(receptor-operated
Ca2+ channel;ROC) 。
(1)电压依赖性确 Ca2+ 通道 VDC随膜电位发生变化而开闭。1985年美国耶鲁大
学医学院生理系Tsien采用膜片钳单离子通道记录技术分析 VDC的电活动特性，发现
VDC有3种不同特性的亚型， 即L、T和N 型。这3种亚型VDC的分布及相关的Ca2+ 信
号转导产生的生物效应均有所不同。一般来说， L和 T型主要子在于突触后膜 上，N亚型
存在于突触前膜。虽然有资料证明L亚型亦存在于突触前膜，但在生理状态下突触前膜的L
亚型 VDC不产生生理效应。突触后膜 L亚型开放导致 Ca2+ 内流构成了一般所称的慢
Ca2+ 内流，参与大多数细胞的生理功能。N亚型开放与神经末梢递质释放相关。T亚型参与
动作电位0相形成及Ca2+ 诱导Ca2+ 释放（Ca2+ - induced Ca2+ release；
CICR)。晚近又发现 VDC含有另外3个亚型，即P、Q、R亚型。P亚型分布在大脑浦肯野细
胞内，参与神经递质释放。在上述6种亚型 VDC 中，对 L亚型的认识最为清楚，已发现 L
亚型由α1、α2 、β、γ 和δ 5个亚单位肽链组成。通过激光切割技术把各亚单位切割，
并分别把分离的各亚单位 cDNA转染到爪赡卵细胞。获稳定表达后，采用膜片钳技术记录内
向 Ca2+ 电流，发现叫亚单位是功能性亚单位，可引起电位依赖性的 Ca2+ 内流，后者对双
氢吡啶 类CEB及激动剂 Bay k8644均具高度敏感性。α1亚单位由4个基序组成，每个基序
含有6个疏水段。这些疏水段镶嵌在胞膜上，其中第4个跨膜的疏水段含有带正 电荷的氨基
酸。α1亚单位至少含有3种不同类型的CEB(即双氢吡啶类、硫苯卓类及苯烷胺类)的结合点。
最近发现骨骼肌的的亚单位发生点突变与低血钾周期性麻痹相关。这些点突变出现在同--密
码子上的两个相邻核苷酸中的一个，导致在第2或第4个基序的第4个疏水段上的组氨酸被
精氨酸所替代。
(2) 受体操纵Ca2+ 通道 1979年 Van Breemnan 在血管平滑肌组织上建立和完
善 45 Ca2+ 示踪测定技术 对血管平滑肌 细胞的 Ca2+通道及 Ca2+ 信号转导进行了大
量研究的基础上， 提出了ROC的概念。
1 .其主要的实验依据是: ①去甲肾上腺素(NA)激活主动脉a肾上腺素受体引起的收缩反
应，不伴膜去极化。 ②高K+去极化使膜VDC开放导 致45 Ca 内流达最大效应时，NA仍能
使45 Ca内流量迸--步增加。③ L亚型 VDC 激动剂Bayk 8644不增加高K+(最大效应浓度)
引起的45 Ca内流，但能与NA引起的 45 Ca内流作用相加。 ④异丙肾上腺素和双丁基 cAMP
能部分地抑制高K+引起的45Ca内流作用，但不影响NA产生的45Ca内流。 ⑤ CEB对高K+
引起的45 Ca内流有很强的抑制作用，但对NA引起的45 Ca内流相对不敏感。
ROC的开放与膜去极化无关，仅与膜受体被激活相关。由于目前缺乏特异性阻断
ROC的药物作工具药，所以对ROC的特性至今仍未完全明丁。1985年Putney在分泌细
胞研究工作的基础上，对受体操纵的Ca2+ 内流提出了以下假说:受体激活后，通过兴奋25·
性G蛋白激活磷脂酶C，后者催化胞膜上的磷酯酰肌醇代谢成1,4,5-三磷酸肌醇(1,4,
5-triphosphate inlositol;IP3)和甘油二酯，激活内质网上IP3受体， 引起胞内Ca 2+ 释
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放，导致胞内Ca 2+ 池耗竭而触发 Ca 2+ 内流， 使 Ca 2+ 池重新充盈(refilling)。但
是，这一假 说对 Ca 2+ 池耗竭后如何使 Ca 2+ 从胞外流入，则一无所知。另外，把1,3.4-IP3
和2,4,5- IP3注人胞内，虽可触发 Ca 2+ 释放，但不引起 Ca 2+ 内流。1993年
Randrianampite和Tsien发现了一种新的小分子信使物质 -- Ca 2+内流因子(Ca 2+ -influx
factor;CIF)。胞内 Ca 2+ 池耗竭可促使CIF释放，后者再触发 Ca 2+ 内流。CIF在相邻的
碳原子上接有烃 基或氨基，含磷酸，分子量小于500D。CIF存在于抗-digiton的小囊泡结
构中，不同途径耗竭 Ca 2+ 池均可使其释放到胞浆。CIF可能作用于胞浆侧的细胞膜，导致
Ca 2+ 内流。
晚近，有学者提出细胞色素P450可能与受体操纵 Ca 2+ 内流相关。认为胞内 Ca 2+
池在充盈状态下，通过与钙调素相关的机制，使微粒体的细胞色素P450处于失活状态。当
受体激活引起胞内 Ca 2+ 池耗竭，可能消除了对细胞色素P450的抑制，便其激活，从而引
起 Ca 2+ 内流。但是，随后工作表明，细胞色素P450不参与受体触发的早 期 Ca 2+ 内流。
目前，对受体激活后引起的 Ca 2+ 内流的相关ROC，已提出多个概念，如 Ca 2+ 释放
激活 Ca 2+ 通道，G蛋白耦联 Ca 2+ 通道，胞内第二信使操纵 Ca 2+ 通道等。
尽管目前对ROC的特性仍不完全了解，但人们对ROC正日益重视。已发现ROC
广泛存在于不同组织的细胞膜上， 包括可兴奋性与非可 兴奋性细胞， 如血管平滑肌、 胃
肠道，膀胱、输管精等平滑肌细胞，唾液腺，泪腺等腺体细胞、血管内皮细胞、 血小扳、 T
淋巴细胞、 破骨细胞、成纤维细胞、脑神经细胞、 人睫状肌、人精子、膈肌及肝细胞等。
ROC参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、T淋巴细胞增殖分化; 精子顶体反应 、痛觉反应
及腺体分泌过程，睫状肌收缩及垂体前叶促性腺激素分泌等生理功能。近年还不断发现，许
多病理过程也涉及ROC的Ca 2+ 信号转导机制，如脑缺氧、缺血引起脑细胞损伤，糖尿病
血管张力增高，高血压状态下血管平滑肌细胞 Ca 2+调控功能失调，动脉粥样硬化、 癫痫、
肝细胞缺血或中毒引起的损伤等。
(=)胞内 Ca2+ 释放
胞内 Ca2+ 释放主要通过两种不同机制即 Ca2+ 诱导 Ca2+ 释放( Ca2+ -induced Ca2+
release;CICR)和IP3触发的 Ca2+ 释放。
l.CICR
首先是少量 Ca2+ 从 T 型的 VDC开放流人或从胞膜内表面结合点释出，然后迸一
步触发大量 Ca2+ 释放，在一些纽织中，如心肌细胞，CICR是胞浆 Ca2+ 浓度升高的主要机
制。
2.IP3触发的 Ca2+ 释放
当膜受体被激活后，通过与受体相 联的G蛋白使磷酸脂酶C激活，后者使膜磷脂
代谢成1,4.5-IP3，然后与肌浆网(或内质网)上的IP3，受体纬合，便肌浆网上IP3敏感的
Ca2+ 通道开放，导致 Ca2+ 从贮存的 Ca2+ 池里释出。
肌浆网/内质网的生物膜上至少存在两种性质不同的 Ca2+ 通道。IP3受体( IP3R)及
Ryanedin 受体(RyR)代表了这两种不同性质的 Ca2+ 通道。当这些受体被激活使相应的
Ca2+ 通道开放引起 Ca2+ 从肌浆网/内质网释出。在哺乳类动物的组织中可表达三种RyR
异构体，即RyR1、RyR2及RyR3。它们约包含5000(4872一5037)个氨基酸残基，编码在
三个不同的基因片段上。在人类，这三个基因分别位于染色体19、1和15。RyR3 广泛
存在于组织中，而RyR1和RyR2，则明显地分别在骨骼肌和心肌组织中表达。RyR 可被
Ryanodine、Sulmazole 、Doxorubicin 、腺核苷酸、 Ca2+ .Sulamin 及咖啡因等激活，
·26 ·
使通道开放概率增加，促使 Ca2+ 释放;而 HALOthane、 Mg++"、肝素、钉红、普鲁卡因、
Tetracaine、Sper-mine、 Doxorubicin 及氨基苷类抗生素等可抑制RyR活性使相应 Ca2+ 通
道开放机率明显下降，从而抑制 Ca2+ 的释放。一些疾病发生过程与RvR参与的 Ca2+ 信号
变化相关。如心肌缺血/再灌注损伤、心肌肥厚及心力衰竭、恶性过热、肌乏力和重症肌无力
及高血压等。
IP3R是一个包含了IP3结合点及 Ca2+ 通道活性具有4个膜结合点的糖蛋白( 1000
KD),IP3R的氨基酸序列与胞膜的 Ca2+ 通道的序列无同源性。但与骨骼肌和心肌肌浆
网上的RyR具有部分同源性。IP3R含有IP3结合区、调节区及通道区3个功能区域。
IP3结合区含45个核甘酸。调节区处于二个磷酸化位点之间含120个核苷酸，可进一步
分为A.B.C3个片段。已发现由于改变IP3结合区与调节区之间的联接，而出现不同形
式的IP3R。初始的IP3R被称为 T型。n型IP,R与i型IP，R的IP，结合区和跨膜段具
有明显的同源性。与l型IP3R相比，n 型IP3R对IP,具有更大的亲和力。同一组织可
以岔有几个不同形式的IP,R。而每一个不同形式的IPsR可能具有不同的 Ca2+ 释放活
性」由于不同的IP，R转导途径，细胞内 Ca2+ 信号可能被多种途径调控。
IP3R或RyR参与胞内Ca2+ 释放均受胞浆 Ca2+ 浓度变化所影晌，即所谓胞浆历 Ca2+
正、负反馈性调节。当胞浆 Ca2+ 浓度轻微升高时可通过正反馈机制，促迸 Ca2+ 释放。然
而当胞浆Ca2+ 浓废升高到阈值时，胞浆 Ca2+ 反过来抑制I趴R和RyR调节的 Ca2+ 通道
活性而阻止 Ca2+ 进一步释放。IP3R与RyR相关的 Ca2+ 池是否一致，至今未有定论。组
织之间的差异很大，在一些纽织，如在血管平滑肌上，这俩个受体触发的 Ca2+ 释放是来
自不同的 Ca2+ 池，一些组织，如结肠带分离出来的细胞，表现为二者相关的 Ca2+ 池是同
一的。最近，在 HEK 293细胞株上，发现二者相关的 Ca2+ 池在功能上表现出部分的重叠
性。这两种不同机制的 Ca2+ 释放，相互间的作用亦极为复杂，而且因不同的组织，而表
现出不同的相互作用方式。这些相互作用与一些疾病的发生发展的关系尚知之甚少。
二、胞浆 Ca2+ 浓度回复至静息水平的机制
当胞浆 Ca2+ 浓度升高，结合并激活钙调素。活化的钙调素可激活胞膜上的 Ca2+ 泵，
把胞浆 Ca2+ 泵出胞外;同时肌浆网/内质网上 Ca2+ 泵的 Ca2+ 转运能力明显增强，把 Ca2+
从胞浆泵入肌浆网/内质网的 Ca2+ 池，便之以结合钙贮存。当胞浆 Ca2+ 水平回复到静息
状态时，胞膜和肌浆网/内质网上的 Ca2+ 泵活性也随之降至静止水平。
己发现，胞膜 Ca2+ 泵有3种形式，即PMCA1、PMCA2及PMCA3。它们之间81%一·
85%的氨基酸是一致的，但编码在不同的基因片段上。PMCA1广泛分布在不同的组织
中，PMCA2主要存在于心肌、肝脏及脑组织中，而PMCA3主要存在于骨骼肌及脑组织
中。
肌浆网/内质网上的 Ca2+ 泵，起码存在三种异构体即SERCA1、SERCA2如=和 SERCA3
。这些 Ca2+ 泵相关基因表达呈组织依赖性，并与组织发育过程相关。SERGAi和
SERCA2具有高度的同源性，但SERCA1基因段(16.5kb)比SERCA2 （40一45kb)短得
多。SERCA1主要存在于快收缩骨骼肌组织(fast-twitch skeletal muscle)上，SERCA2也可
在胎儿骨骼肌、成人的慢收缩骨骼肌、心肌、平滑肌及其他组织;SERCA3主要存在于骨骼肌、
小肠、肺及脾脏组织中。
27·
第二节 Ca2+ 信号转导的发病学作用
Ca2+作为胞内第二信使参与细胞各种生理活动，其异常儿乎涉及所有病理过程及疾，
病的发生与发展。这方面的研究是目前的热点之一。揭示这二者问的关系，将能为寻找
疾病约有效防治方法提供新的线索。然而，目前的研究工作远未能达到此目的。由于这
方面的研究工作比较零星分散，本章不可能对每一疾病作一一介绍。仅重点介绍近年来
在一些重大领域取得的研究成果。
一、细胞凋亡与 Ca2+ 信号转导
早在1977年Kuiser和Edelman盲先揭示细胞胞浆 Ca2+ 浓度升高与细胞凋亡相关。
在不成熟的胸腺细胞上，他们发现糖皮质激素引起的细胞凋亡总伴有胞外 Ca2+ 内流增
多，导致胞浆 Ca2+ 浓度明显升高，随后，在淋巴细胞株、骨髓细胞及T淋巴细胞上亦证实
此现象。目前对与细胞凋亡相关的细胞 Ca2+ 调控变异存在两种看法:一是细胞内 Ca2+
池耗竭及胞外 Ca2+ 内流导致胞浆 Ca2+ 持续升高，是细胞凋亡的信号;另一种情况是胞浆
Ca2+ 不明显升高，但细胞内 Ca2+ 池耗竭而靶击细胞凋亡。与细胞凋亡相关的胞浆 Ca2+
升高，可因胞内 Ca2+ 释放及胞外 Ca2+ 内流增加所导致。当纲胞膜与细胞凋亡相关的受
体被激活，可引起膜 Ca2+ 通道开放， Ca2+ 内流增多;同时由于PLC的激活而生成IP3，后
者导致 Ca2+ 从内质网释出到胞浆。氧自由基亦可使胞膜的 Ca2+ 通道开放，并使 Ca2+ 从
内质网及线粒体释出，最后使胞浆 Ca2+ 升高导致细胞凋亡。胞浆 Ca2+ 浓度升高可催化
胞浆一系列酶的活性，包括蛋白水解酶、磷酸脂酶、蛋白激酶、反式谷氨酰胺酶等。另外，
升高的胞浆 Ca2+ 可激活一系列内核及核架（nuclear scaffold) Ca2+ 依赖性蛋白水解酶，
包括 Ca2+ /Mg2+ 依赖性低分子核酶NUC18， Ca2+ 依赖性内核酶DNase T 等。这些蛋白水
解酶被激活，可改变细胞的基因转录功能、核基质蛋白降解.DNA裂解。虽然 目前对 Ca2+ 信
号与细胞凋亡之间的内在联系还未完全揭示，但是从目前的研究资料看， Ca2+ 信号的转
导不但参与细胞凋亡的程序启动，亦在执行阶段申发挥关键性作用。Bcl-2可 明显减低胞
浆Ca2+ 浓度，这与其防止细胞凋亡的功能密切相关的。Bel-2是如何通过调整 Ca2+ 信号 转导来发挥其保护细胞作用，目前仍不很清楚。已有线索证明 Bcl-2可在线粒体、核周及
内质网水平上阻止 Ca2+ 从这些亚细胞器只释出，另外也可能直接作用于 通道。
二、缺血、缺氧损伤与 Ca2+ 信号转导
缺血、缺氧可破坏细胞的Ca2+ 动态平衡状态，使细胞出现 Ca2+ 超负荷( Ca2+ over-
load，也译作 Ca2+ 超载)现象，胞浆 Ca2+ 浓度升高，可通过激活一系列酶活性，导致细
胞损伤、坏死。不同组织可表现出通过不同的 Ca2+ 信号转导途径导致细胞损伤。
(一)心肌缺血性损伤
心肌缺血引起 Ca2+ 超负荷现象曾被认为是由于膜不稳定，使胞膜 Ca2+ 通道开放，胞
外 Ca2+ 内流增多所致。基于这一观点，采用CEB阻断 Ca2+ 通道开放，可减少胞外 Ca2+
内流，减轻 Ca2+ 超负荷现象，从而达到保护心肌的作用。虽然在诸多动物实验申，CEB能
明显改善心肌的缺血症状，缩少坏死区范围，表现出很好的抗心肌缺血损伤作用。
·28·
但在临床，CEB并不能降低急性心肌梗死病人的死亡率。甚至在急性心肌梗死的先兆期予以
CEB治疗仍不能阻止心肌梗死的发生。事实上，心肌缺血所致的" Ca2+ 超负荷"现象，至
少可由以下儿个环节所引起:
(1)由于ATTP合成与代谢障碍，使Na+ -K+ ATP酶(Na+泵)功能障碍，胞浆Na+
不能泵出胞外，而胞外K+不能与胞内Na+交换而进人胞浆，故使胞浆K+下降;由于缺
氧代谢乳酸产物升高，胞浆pH值降低，Na+/H+交换机制使更多胞外Na+交换迸人胞
内。胞浆Na+增多使Na+/ Ca2+ 交换作用增强，导致大量胞外 Ca2+ 被交换迸人胞浆。
(2)肌浆网上的 Ca2+ 泵( Ca2+ -ATP酶)功能障碍，致使 Ca2+ 从肌浆网 Ca2+ 池
释出进人胞浆引起胞浆 Ca2+ 升高;另一方面肌浆网 Ca2+ 泵不能正常发挥胞内 Ca2+ 缓
冲作用，失去摄取胞浆 Ca2+ 进入肌浆网 Ca2+ 池的功能。
(3)胞膜的 Ca2+ 泵( Ca2+ /Mg+ ATP]酶)功能障碍，不能把升高的胞浆 Ca2+ 泵出胞
外。此外，在心肌缺血状态下，心肌细胞膜缺乏电兴苗性，使通过胞浆Ca2+ 通道流人胞
浆的 Ca2+ 明显减少。
也许，这是为什么 CEB 不能真正保护缺血心肌免于损伤的原因。
(二)神经细胞缺血性损伤
Ca2+ 在神经细胞的正常功能中起关键性的调节作用，神经细胞通过自身的 Ca2+ 调
控机制，严格控制细胞内 Ca2+ 的贮存及胞浆 Ca2+ 浓度，使之处于内环境的稳定状态。
神经细胞的 Ca2+ 动员同样来源于胞外 Ca2+ 内流与胞内 Ca2+ 释放。但由于在神经细胞
膜上的 Ca2+ 通道具有一定特殊性，所以不同来源的 Ca2+ 动员产生的 Ca2+ 信号所 鹅
联的效应各不相同。一般情况下，神经细胞胞膜存在两大类 Ca2+ 通道，即VDC及ROC。VDC
涉及 L、N及P亚型，这些亚型的分布，不同的神经细胞是不同的，例如在海马锥状神经细
胞L亚型集中在树突的基部，而N亚型则广泛分布。这些 VDC亚型分布的差异决定了它
们参与的神经细胞功能各异。N及P亚型主要参与神经递质释放， L亚型参与突触后
Ca2+ 信号转导。ROC包括N-甲基 D-天冬氨酸受体(N-methyl D-aspartate receptor;NM-
DAR)及非NMDA兴奋性氨基酸受体(二者统称为谷氨酸受体：glutamate receptor)操纵
的Ca2+ 通道；此外，还有神经Ach受体( nAch R)及 五羟色胺受体(5HT3 R) 耦联的Ca2+ 通
透性离子通道。 Ca2+ 和Na+ 均可通过受体门控的 Ca2+ 通道从胞外流人胞浆，同时胞浆K+
从胞浆溢出胞外。在神经细胞里，胞外Ca2+ 的流入涉及VDC及各种受体操纵Ca2+ 通道及
Na+/ Ca2+ 交换机制。近年发现通过Na+/ Ca2+ 交换机制的 Ca2+ 信号转导在神经递质释放
过程中起重要的作用。通过 VDC的 Ca2+ 内流可增加神经细胞的生长数量及生长率。相反，
通过NMDAR之操纵 Ca2+ 通道过量流人的 Ca2+ 则引起神经细胞损伤;该通道是一个配基及
膜电位门控的通道，其开放需要谷氨酸神经递质靶击突触后 NMDAR以及膜去极化参与。在生
理状态下，90%一95%迸人胞浆的 Ca2+ 与胞浆蛋白如钙调素、Calbindin及Parvalbum而等
快速结合而被缓冲。这一缓冲机制可改变细胞内局部区域的 Ca2+ 浓度及 Ca2+ 在胞内的扩
散。目前对胞内这些 Ca2+ 缓冲蛋白的功能还未完全清楚。但可以肯定不同类型的神经细胞，
存在不同的 Ca2+ 结合蛋白。在某些神经细胞中这些 Ca2+ 结合蛋白含量很高，可以降低通
过 Ca2+ 通道转导的 Ca2+ 信号峰值。然而神经细胞中的这些 Ca2+ 缓冲蛋白对内流 Ca2+
的缓冲能力毕竟有限。内质网、线粒体以及突触囊泡才能更有效地把胞浆 Ca2+ 摄取贮存。
虽然这些细胞器能更有效地控制胞浆 Ca2+ 的升高，但它们对 Ca2+ 的缓冲相对比胞浆的
Ca2+ 缓冲蛋白作用慢。胞浆 Ca2+ 的溢出主要通过胞膜Ca2+ 泵及Na+/ Ca2+ 交换系统进
行。
.29·
神经细胞缺血性损伤与 Ca2+ 信号转导变异导致胞浆 Ca2+ 浓度升高有密切相关性。
早期的资料己证明切断轴突的神经细胞在无 Ca2+ 培养液下并不出现细胞变性，只在胞
外有 Ca2+ 存在的情况下才出现细胞变性死亡。近年更进一步发现，神经细胞的胞外
Ca2+ 内流增多可引发细胞变性，最后导致死亡;兴奋性氨基酸及多种神经毒素引起神经
细胞变性死亡，总是伴随胞浆 Ca2+ 超负荷现象，故认为细胞 Ca2+ 信号转导的异常是神经
细胞变性的"最后共同通道"。这个所谓"最后共同通道"可以分成两个阶段: Ca2+ 信号转
导异常导致胞浆 Ca2+ 浓度持续升高;过度的胞Ca2+ 浓度升高引发胞内一系列酶活性导致
神经细胞死亡。
当神经细胞缺氧缺血时，神经元及轴突的能量代谢出现障碍，ATP的合成受阻，以
致ATP含量下降。无氧分解增加， 引起细胞酸 中毒。后者 可使跨膜电位变小，加上能量
代谢失调，膜对离子转运功能受抑，致使膜去极化。胞膜的VDC开放，NMDA通道上的
Mg 2+被逐出，使之更易开放，胞外 Ca2+ 内流增加。膜去极化，使Na+/ Ca2+ 交换系统
向促进胞外 Ca2+ 向胞内流人的 方式运转。膜去极化也使兴奋性的氨基酸NMDA释放增
加;另一方面能量依赖性的递质重摄取途径因能量代谢障碍而被切断，使突触间的兴奋
性氨基酸递质含量明显升高，突触后兴奋性氨基酸受体被激活，使受体操纵的 Ca2+ 通道
开放，导致胞外 Ca2+ 内流。Ca2+ 的内流以及受体激活引致IP3形成，二者可通过CICR
及IP3引发 Ca2+ 释放机制使胞内 Ca2+ 释放。此时，神经细胞胞膜 Ca2+ 泵活性及胞内
Ca2+ 缓冲系统均因ATP代谢障碍而失去正常的 Ca2+ 调控能力。上述的 Ca2+转运的异
常，使神经细胞胞浆 Ca2+ 浓度持续地保持在高水平状态。 胞浆 Ca2+ 浓度的升高可通过
以下凡种机制导致神经细胞损伤、死亡:
1·氧自由基生成增加
胞浆 Ca2+ 浓度升高可激活膜 Ca2+ 依赖性磷酸脂酶 A2使膜磷脂代谢为花生四烯
酸，而最后生成自由基(包括超氧阴离子自由基及 羟自由基)。此外，缺血缺氧使线粒体电子
转运链的电子丢失，导致该系统中的辅酶Q及黄素腺膘岭二核 苷酸丢失，它们可通过自
身氧化而生成自由基。在正常状态下，神经细胞可以通过线粒体电子转运系统，前列腺素
烃氧化酶催化反应，儿茶酚胺自身氧化以及微粒体的细胞色素P450还原酶系统等产生
少量的自由基。这些自由基可参与神经细胞的生理功能，如可修饰一系列膜受体等。但
过量的自由基则可与蛋白质、核酸、脂质及一系列其他分子(如细胞外的基质葡糖胺聚糖、
含硫的氨基酸及多不饱和脂肪酸)起反应并使之分解变性。后两者在神经细胞胞膜上含
量极高，故此，过量自由基可破坏神经细胞的胞膜。
2.NO过度生成
NO已证明为内皮细胞释放松弛因子，由内皮细胞生成与释放。但在脑组织NO可
以由血管内皮细胞及神经细胞生成。由脑血管内皮细胞生成的NO主要作为血管扩张因
子，调节脑血流量。在神经细胞，NO涉及到神经突触可塑性及NMDA受体功能的调节。
正常神经细胞在NO合成酶的操纵下生成少量NO。NO合成酶活性又由 Ca2+ 依赖性的
调节酶、钙调素活性来调节。通过NMDA执受体操纵的 Ca2+ 通道的胞外Ca2+ 内流可激活
钙调素，从而导致NO生成。在缺血状态下，通过NMDA受体操纵 Ca2+ 通道流入胞浆
Ca2+ 急剧增多，至使NO过多生成。NO一方面可通过单磷酸鸟核甘激酶参与机制， 使胞
内 Ca2+ 释放，调节胞内 Ca2+ 池;另一方面它与氧自由基产生反应形成对神经细胞具有高
度损伤作用的物质，如NO与过氧化物相互作用形成具有强毒性作用的氧化过氧化氮(ONOO-)，
使神经细胞损伤。
.30.
3. Ca2+ 依赖性蛋白水解酶的激活
在正常状态下、Ca2+ 依赖性半恍氨酸蛋白水解酶calpain巳而与一个特异性抑制蛋
白.Calpastatin结合，广泛存在于细胞中。神经细胞主要含calpain I。这些水解酶参与证
常酌生理调节、支架重构建、酶激活及对细胞分裂的调节等。在脑缺血状态下，神经细胞膜
的兴奋性氨基酸受体极度激活，引起过量胞外 Ca2+ 内流，特别是通过 NMDA受体 操纵的
Ca2+ 通道的 Ca2+ 内流，使calpain I激活，使细胞支架崩碎目前的资利显示calpain I
参巧的细胞支架崩解是砷经细胞缺血缺氧损伤以及其他神经性退变疾病的一个重要的病理过
程。
4·内源性核酸内切酶激活
神经细胞Ca2+ "超负荷"可激活 Ca2+-依赖性内源性核酸内切酶，使细胞凋亡。已知
细胞凋亡是短暂脑缺血后，引至的延发性神经细胞死亡的关键性病理过程。
5·线粒体破坏
线粒体是细胞生成能量的场所，在病埋状态下，还可缓冲胞浆 Ca2+。缺血缺氧状态
下，因线粒体内 Ca2+ 负荷增加，使其跨膜电位逐渐变小，产生ATP的功能丧失。后者又
反过来使其对 Ca2+ 的缓冲功能丧失。更进一步使 Ca2+ "超负荷"现象恶化。线粒体功能
的破坏被认为是神经细胞缺血损伤的关键性机制之一。
6.酸中毒
缺血性细胞酸中毒对神经细胞破坏的机制还不很清楚，可能与促迸自由基生成及加
速DNA裂解相关。但是，最近亦有资料认为酸中毒可抑制 NMDA受体活性，减少通过
该受体操纵的 Ca2+ 通道的 Ca2+ 内流，从而减轻神经细胞损伤。
总之，在中枢神经系统缺氧缺血时，通过多种机制，包括能量耗竭、膜去极化、禅经递
质过量释放以及胞内亚细胞器对 Ca2+ 缓冲功能丧失等。使神经细胞的 Ca2+ 调控功能发
生障碍， Ca2+ 信号转导异常，从而使胞浆 Ca2+ 升高。后者再触发起一连串的反应，使细
胞损伤。晚近发现，只有在细胞内的特定区域的 Ca2+ 浓度升高，才能触发随后一连串的
病理性反应，使神经细胞变性。而不是随机地升高胞浆 Ca2+ 浓度就可引发随后的反应，
导致细胞变性。目前，对这些细胞内的特定区域还不很楚，但在 NMDA受体邻近的位置，
对神经细胞损伤来说是这些特定区域之一。基于上述，可以理解为什么目前对脑缺血，特
别是慢性脑缺血引起的神经细胞损伤的治疗还未有理想的方法。相信随着对 Ca2+ 信号
转导障碍的逆一步的认识，将会寻找出更有效的治疗方案。
三、基因表达异常与 Ca2+ 信号转导
Ca2+ 作为生物信息转导的胞内第二信使，参与不同类型细胞的基因表达过程，甚至
短暂的胞浆 Ca2+ 浓度升高都可以较长时间刺激诱发 NMDA转录过程。但通过不同途径
的 Ca2+ 信号转导所导致的胞浆 Ca2+ 升高，参与基因表达的机制是不同的。例如:在海
马神经细胞，通过VDC及 NMDA受体操纵 Ca2+ 通道的胞外 Ca2+ 内流，参与c -fos原癌
基因的表达是通过 c-fos启动子上不同的顺式作用调节元件来进行的;在牛肾小管细胞，
血管紧张素 Ⅱ诱导的多种原癌基因表达与通过血管紧张素受体操纵 Ca2+ 通道的时。内
流所导致胞浆 Ca2+ 浓度升高相关，但高K+引起 VDC开放所致的 Ca2+ 内流，或通过内
质网 Ca2+ 泵抑制药thapsigargin引起的胞浆 Ca2+ 浓度升高，则不参与这些基因的表达。
许多病理过程与基因表达调控相关，如血管平滑肌细胞原癌基因表达与血管的增厚
及动脉粥样硬化相关，免疫排斥反应与自介素-2(interleukin-2;IL-2)基因过度表达相关。
尽管已有大量资料说明 Ca2+ 信号转导参与基因表达，但是对其机制，特别是在病理过程
中的基因表达异常所参与的机制还未能完全了解。此处，仅对 Ca2+ 信号转导在免疫排
斥反应过程中IL-2基因表达及神经细胞基因表达中的影响作介绍。
31
(一)免疫排斥过程中T淋巴细胞的IL-2基因表达
移植免疫排斥反应一直是影响器官移植的关键因素。移植免疫排斥反应的机制复
杂。一 般认为主要组织相容性(人类白细胞抗原)和次组织相容性抗原，首先被巨噬细胞
摄取处理，然后激活辅助性T淋巴细胞生成并分泌IL-2.1L-2便静止的细胞毒T淋巴细
胞(CTL)活化为激活的CTL，并激活自然杀伤细胞，触发免疫排斥反应。IL-2是T淋巴
细胞受体(T cell receptor;TCR)被激活后触发的基因表达的产物。其表达过程相当复
杂，涉及胞浆Ca2+、钙调素、 Calcineurin(Ca2+ 和钙调素依赖性蛋白磷酸酶)及NF-AT
（nuclear factor of activated T cell，激活T淋巴细胞核因子，为T淋巴细胞IL-2
基因的特异性转录因子)等。当抗原与T淋巴细胞胞膜相关受体结合后，激活膜磷酸脂酶C，
后者促膜磷脂分解为1,4,5-IP3及甘油二 酯(DG)。IP3可与T淋巴细胞内质网上IP3受体结
合引起胞内 Ca2+ 释放;此外膜受体被激活，使受体操纵 Ca2+ 通道开放引起 Ca2+ 内流，使
胞浆 Ca2+ 浓度升高。胞浆 Ca2+升高使 Ca2+ 能与钙调素结合使钙调素激活， Ca2+-钙调
素则可与 Calcineurin结合形成复合物。前已述，NF-TA是IL-2基因的特异转录因子。
NF-TA可分为胞浆组分NF-TAn(cytoplasmic component of the nuclear factor of activated
T cell）及胞核组分NF-TAn (nuclear component of the nuclear factor of activated T
cell)。NF-TAc存在于胞浆，而NF-TAn 存在于胞核，只有二者被激活后，NF-TAc进入胞核，
与活化的NF-TAn 结合成为NF-TA后，才能启动IL-2基因的表达。 Ca2+ -钙调素-
Calcineu rin复合物可使NF-TAc去磷酸化而被激活，激活的NF-TAc可进入胞核。与此同
时，因T淋巴细胞膜受体激活而生成的 DG，可激活蛋白激酶C(protein kinase C;PKC)。
PKC再使胞核内的NF-TAn活化，活化的NF-TAn与进入胞核内的NF-TAc结合，形成
NF-TA，后者触发IL-2基因表达。在整个免疫排斥反应过程中，不论是IL-2生成，IL-2
与相应受体结合或是CTL与靶细胞结合导致靶细胞死亡，每个环节均与 Ca2+ 信号转导
相关。
目前广泛用于器官移植抑制免疫排斥的药物环抱菌素A(cyclosporine A,CyA)及
FK506，迸人胞内后，与胞浆特异性结合蛋白(cyclophilline)或FKBPl2结合，形成
CyAi-cyclophilline或FK506-FKBP12复合物，该复合物可抑制calcineurin活性，从而阻
止了NF-TAc去磷酸化，并使NF-TAc不能迸入核内与NF-TAn结合形成NF-TA，最后阻
断了IL-2基因表达。最近发现在正常状态下FKBPl2是结合在IP3R的 Ca2+ 通道上形
成FKBP12-IP3R复合物。当IP3R被 IP3激活， Ca2+ 通过IP3R Ca2+ 通道从内质网流入
胞浆，使胞浆局部 Ca2+ 浓度升高。后者又使PKC激活，激活的PKC使IPsP磷酸化，从
而能更进一步促进 Ca2+ 释放。 Ca2+ 浓度升高使 Calcineurin而激活。在磷酸化酶催化
下使 calcineurin与FKBP12-IP3R 形成 calcineurin-FKBP12-IP3R 复合物。后者又使 IP3R
上的PKC磷酸化位点去磷酸化，从而产生胞浆 Ca2+ 信号振荡，这种 Ca2+信号周期性振震荡
使NF-TAc( 进入胞核与NF-TAn结合形成NF-TA，并启动 IL-2基因表达， FK506与 FKBP12 结
合后可阻止这种胞 Ca2+信号周期性震荡。不同实验空已证明 FK506与抱素A能明显抑制抗
原触发T淋巴细胞的胞内 Ca2+ 释放，并降低胞浆 Ca2+ 浓使。这些作用新近已被认为是
这些免疫抑制药的重要作用机制之一。
32
《二)神经细胞的基因表达
神经细胞受 Ca2+ 信号转导调节而启动表达的基因可分为二大类，快速诱导基因及
延迟反应基因。前者的转录不需蛋白质的新合成;后者诱导缓慢，它们的表达需要蛋白质
的新合成。
神经细胞的基因表达主要由转录因子(c AMP – response element binding protein;
BREB)及相关成员ATF.CEBPβ等调节，是 Ca2+ 依赖性的基因表达的操纵子。另一类转
录因子是SRF及ELK-1。不同途径的 Ca2+ 信号转导通过不同的机制及作用位点参与不
同的基因表达。当神经细胞胞膜 NMDA受体被激活引起NMDA受体操纵 Ca2+ 通道开
放的 Ca2+ 内流，通过ras-依赖性途径，激活恤 MAP激酶，后者通过激活结合在转录因子
SRF 和ELK-1上的 Ca2+-依赖性第二反应元件，血清反应性元件(serum response ele-
ment)触发砖录因子SRP及ELK-1启动r-fos向及其他快速诱导基因的表达。而通过VDC
的 Ca2+ 内流可通过激活 Ca2+ -依赖性的钙调素激酶Ⅱ、Ⅳ ，然后使砖录因子 CREB磷
酸化而触发基因表达;另外也可激活 Ca2+ 依赖性腺苷酸环化酶I，使 cAMP生成，后者激活
蛋白激酶A(PKA)，被激活的PKA迸人核内使 CREB磷酸化而启动基因表达。通过
VDC的 Ca2+ 信号转导参与神经营养因子、酪氨酸 化酶、神经多肤(血管活性小肠多
肽)、突触囊泡蛋白及其他一些延迟反应的基因表达。新近发现，由NMDA受体操纵
Ca2+ 通道转导的 Ca2+ 信号只能导致CRER转录因子抑制位点上的丝氨酸(第142位点)
磷酸化，而不能使其正调节位点上的丝氨酸(第129位点)磷酸化;而通过VDC流人的
Ca2+ 可直接进人核内并与钙调素结合激活钙调素激酶 Ⅱ、Ⅳ，后二者使 CRWB的正调节
位点的丝氨酸磷酸化。这些发现也许能对不同 Ca2+ 信号转导机制对基因表达影响的差
异性作一解释。但是它们之间的内在关系极为复杂，要真正揭示出这些规律相距还很远。
第三节 某些常见疾病的 Ca2+ 信号转导异常
一、原发性高血压
血管平滑肌，特别是阻力血管平滑肌的张力增加，使血管收缩， 引起血压升高是原发
性高血压的基本病埋改变。血管平滑肌的张力增加是由于 Ca2+ 信号转导发生明显变化，
使胞浆 Ca2+ 浓度持续性升高所致。 Ca2+ 信号转导的变异表现如下:
(一)胞膜"漏系统"
一般情况下通过核系统流人胞内的 Ca2+ 量是很少，以致不政变胞浆 Ca2+ 浓度。在
高血压状态下，通过"漏系统"流人胞浆的 Ca2+ 明显增加，以致足可影响胞浆 Ca2+ 浓度。
(二)通过 Ca2+ 通道的 Ca2+ 内流增多
在高血压状态下，血管平滑肌细胞的跨膜电位变小，便胞膜处于不稳定而变得更易去
极化。在自发性高血压大鼠(SHR)的主动脉收缩实验显示，在较低浓度的KCl引起的收
缩反应明显地比正常对照大白鼠（ WKY)血管的反应大，甚至在不引起WKY收缩反应
的KCl浓度(10mmol/ L)下， SHR的血管环仍出现明显的收缩反应，而且 SHR血管反应
对 Ca2+ 拮抗药硝苯 吡啶的敏感性明显增强。这些说明在高血压状态血管平滑肌细胞的
L-亚型VDC更易引起开放，导致 Ca2+ 内流明显增加。晚近证明， Ca2+ 拮抗药和VDC结
合的亲和力与去极化程度成正比，即膜越去极化， Ca2+ 拮抗药结合到 VDC上越多且越牢 固，从而降低VDC开放机率的作用越强，通过VDC内流的 Ca2+ 越减少。
33
在临床上反映血压越高的病人， Ca2+ 拮抗药的效价越好。这些亦表明在高血压状态血管平滑肌细胞胞膜易去极化。另一方面经受体操纵的 Ca2+ 通道内流的 Ca2+ 增多。后者可能归于两个原因:一是在高血压状态下交感神经递质释放增加，使突触后效应增强;二是受体操纵的 Ca2+ 通道变得更易开放，开放的机率明显增大。
(三)胞内 Ca2+ 缓冲系统功能障碍
由于肌浆网上 Ca2+ 泵转运 Ca2+ 的功能出现障碍，使 Ca2+ 从胞内的 Ca2+ 池中释出， 而肌浆网 Ca2+ 泵又不能证常地把胞浆 Ca2+ 重新"泵"入肌浆网而贮存起来，因此胞内 Ca2+ 池减少，呈现 Ca2+ 池不完全耗竭。这些现象可在离体血管环实验中重现。在无 Ca2+ 液下，血管对苯肾上腺素引起的短暂收缩反应是由于 Ca2+从 Ca2+ 池释出所致，其反 应大小可反映出胞内 Ca2+ 池的大小。在 SHR中的反应明显地比在 WKY的反应少， Ca2+ 池的不完全耗竭又可能触发胞外 Ca2+ 内流。
(四)胞膜 Ca2+ 泵功能失调
胞膜 Ca2+ 泵功能失调，把胞浆 Ca2+ "泵"出胞外的能力明显降低。在高血压状态下， 各种机制引起的 Ca2+ 内流增多， Ca2+ 从胞内 Ca2+ 池释出，使胞浆 Ca2+ 明显升高，而胞膜及肌浆网上的 Ca2+ 泵却不能旺常地把升高的胞浆 Ca2+ 泵出胞外或摄人肌浆网，从而 呈现胞浆 Ca2+ 持续性升高。
二、动脉粥样硬化
血管在各种损伤因素作用下，使血管内皮坏死脱落， 引起血小板、单核细胞等粘附聚集，并分泌一系列生物活性物质，如血小板衍生生长因子(PDGF)、血栓素A,( TXA2)、5-HT. α凝血酶等，刺激中膜血管平滑肌细胞大量增殖，并移行至内膜。血管平滑肌细胞及单核细胞摄取血中胆固醇而转化为泡沫细胞，形成动脉粥样硬化的早期病变脂纹，在此基础上形成纤维斑块。血管平滑肌细胞是纤维 斑块中的主要细胞，因此血管平滑肌细胞的增殖是引起动脉粥样硬化的基本病理变化。各种生长因子(如PDGF.FGF.EDGF等)及血管活性物质内皮素、血管紧张素 Ⅱ、AVP、a凝血酶、TXA2，等均可促使血管平滑肌细胞增殖，它们的共同途径是改变 Ca2+ 信号转导机制使胞浆Ca2+ 升高。后者与钙调素结合，形成活性的 Ca2+ -钙调索复合物(Ca2+ - CaM ).Ca2+ -CaM直接与靶酶 - 丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase; MAPK)结合或通过PKG，激活MAPK。 MAPK可分为ERKs.JNKs和P38/HOG1三种亚型。一般情况下，生长因子及血管活性因子可激活ERKs而触发细胞分裂信号;而环境应激，如紫外线刺激，则主要激活其他 二型。 MAPK被激活后，可将生物信号转导给c- fos等原癌基因的血清反应元件，使 SRE上的三元复合因子(ternary complex factor;TCF)辅助蛋白ELK-1和Sap-la磷酸化，从而激活c- fos原癌基因的SRE。后者又使与 SRE同处于c- fos启动子上的激活蛋白-1(activator protein-I,API)活化。API活化后，可结合到c -fos等原癌基因启动子部位上特定的DNA序列上，从而启动靶基因表达，DNA合成增加，最终使血管平滑肌细胞增殖。各种活性物质通过不同的机制使胞浆Ca2+ 升高，触发血管平滑肌细胞增殖。同时血小板的聚集亦以胞浆 Ca2+增多作为必要的引发条件。引起血小板聚集的 Ca2+内流，主要是通过非电压依赖性的 Ca2+ 通道，因此硝苯吡啶一类VDC的L亚型Ca2+ 拮抗药并不能抑制血小板的聚集。
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三、支气管哮喘
支气管哮喘主要是由于支气管平滑肌痉挛所致， 支气管平滑肌的收缩是一个典型的 依赖过程。抗原抗体复合物可开放肥大细胞胞膜 通道引起 Ca2+ 内流。胞浆Ca2+ 升高的同时伴有磷酸磷酯酰肌醇的水解形成IP3，使胞内Ca2+ 释放。胞浆 Ca2+ 与钙调素结合后，激活多种 Ca2+ -依赖性酶，如磷脂酶 A2、磷酸化酶激酶、腺苷酸环化酶等，参与肥大细胞脱颗粒反应。释放出来的活性物质以及其他的炎症介质，如组胺、前列腺素、白三烯、白介素(IL-8.1L-3.1L-5等)、血小板激活因子、腺 苷、激肽、P物质、 α凝血酶等，靶击在气管平滑肌细胞胞膜上的相关受体，触发 Ca2+ 内流及胞内 Ca2+ 释放，平滑肌收缩。然而在临床上，传统的 Ca2+ 括抗药，如双氢毗陡类，其治疗支气管效果并不理想。这是因为参与支气管平滑肌细胞收缩的 Ca2+ 信号转导是多途径的。 Ca2+的内流主要是通过受体操纵性的 Ca2+ 通道。另外， Ca2+ 释放在哮喘发病中亦占有一定比重。用TMB-8稳定支气管平滑肌细胞肌浆网 Ca2+ 隔离位点上的结合 Ca2+ ，减少 Ca2+ 从肌浆网释放，则明显减轻白三烯所引起的支气管平滑肌痉挛。
36·
四、疼 痛
研究证明，在侧脑室注人EGTA络合胞外 Ca2+后，可明显提高痛阀，相反在侧脑室 注人Ca2+ 通道开放剂Bay k8644，则明显减低痛阈。这些资料说明胞外 Ca2+内流与疼 痛的产生相关。临床上，采用 Ca2+ 桔抗药治疗偏头痛有一定疗效，除 Ca2+ 拮抗药直接 通过扩张血管的作用外，可能与其阻断 Ca2+ 内流提高疼痛阀值有一定关系。一般来说， 传统 Ca2+流拮抗药在阻断 Ca2+ 内流的有效浓度下，并不产生明显镇痛作用。可能疼痛 相关的胞外 Ca2+信号的转导是多途径的，单阻断VDC通道并不足以明显影响胞外 Ca2+ 的内流。临床上曾试用大剂量 Ca2+ 括抗药治疗原因不明的疼痛及痛经等有一定的缓解作用。至 Ca2+信号转导与疼痛的内在关系，仍有待今后研究去揭示。
五、 癫痫
目前对癫痫发生、发展的病理过程还未透彻地了解。曾提出与脑内抑制性氨基酸（ γ氨基丁酸;系统及脑内单胺类递质系统功能下降或胆碱能系统功能亢进相关。近年来，发现 Ca2+ 信号转导与癫痫活动相关。 癫痫神经原胞膜对胞外 Ca2+ 的通透性明显增加， Ca2+内流使胞浆 Ca2+ 浓度明显升高，从而引发 癫痫发作。有学者认为尽管 癫痫发作涉及多因素及多种活性物质，但不同环节引发胞浆 Ca2+ 的升高是瘸痈发生的关键性环节，甚至是始发的因素。另外，大多数抗 癫痫药均有抑制胞外 Ca2+ 信号转导的作用。如苯妥英钠可阻断 VDC抑制 Ca2+ - Mg2+依赖性的蛋白激酶活性。 Ca2+ 括抗药nimodipine对实验性 癫痫样放电有很明显的抑制作用。
六、其 他
随着对细胞 Ca2+ 调控功能研究的深入，已发现许多疾病的发生与细胞胞浆 Ca2+ 超负荷相关。除上述之外，还有肥厚性心肌病、血管性疾病(包括原发性肺动脉高压、脑血管 痉挛、偏头痛、肢端血管性缺血、蛛网膜下腔出血等)、消化性溃疡、非溃疡性胃蠕动功能紊 乱以及原发性醛固酮增多症等内分泌系统疾病。这些疾病发生、发展与 Ca2+ 信号转导的 变异之间的关系还未完全明了，但临床上这些疾病发生过程 中总伴有 Ca2+ 超负荷或 Ca2+ 转运紊乱现象，故采用 Ca2+ 拮抗药来治疗，往往能取得一定疗效。
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细胞 Ca2+ 信号转导是一个复杂的过程，不同的 Ca2+ 信号转导途径参与的生物效应 各异。另外，不同组织及细胞的 Ca2+ 信号转导机制又各不相同，而且不同的疾病涉及的 系统和组织亦有不同。由此可见， Ca2+ 信号转导与疾病关系极为复杂。尽管目前对它有 一定认识，而且在此基础上指导临床的疾病治疗已取得一定效果，但疗效并不满意。随 着不断深人揭示 Ca2+ 信号转导在不同疾病发生、发展过程中的变化和作用，将会为疾病 的治疗开创新的途径。这方面的研究具有广阔的前景。
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