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治疗性单克隆抗体的研究进展
作者：赵杰
来源：《现代养生·下半月》2016年第01期
【摘要】克隆选择学说预示着单克隆抗体的诞生，杂交瘤技术的成熟为单克隆抗体体外短时间大规模培养提供了可能。单克隆抗体在许多学科领域得到广泛应用，特别在疾病的诊断和治疗方面。癌症和免疫缺陷型疾病治疗的巨大市场空间促成了单克隆抗体研发的热潮。本文主要对单克隆抗体的发展历程、研究进展及应用等进行综述。
【关键词】生物制药；单克隆抗体；临床应用
1 单克隆抗体的发展历程
1960年诺贝尔奖得主麦克法兰·博奈特（FM Burnet）提出的克隆选择学说，预示着单克隆抗体的诞生。由一个B 细胞克隆产生的抗体称之为单克隆抗体。在体外很难培养B 淋巴细胞，很难大量获得单克隆抗体。但1975年由德国学者KohlerD 和Milstein C首次报道的杂交瘤技术为鼠源单克隆抗体体外短时间大规模培养提供了可能。但是这种鼠源抗体会引起严重的人抗鼠抗体反应，限制其在治疗中的进一步应用，所以抗体药物在上市的首个十年间临床应用并不广泛。接下来随着重组DNA 技术的发展带动了单抗的发展，逐渐进入嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体的发展阶段，克服了鼠源单抗的弊端，增加了单抗新的生物学功能，其应用领域也得到了拓宽。
嵌合抗体是将鼠单抗的轻链、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区域的表达载体中，并转入合适的宿主表达的抗体。人源化程度可达60-70%。第一个嵌合抗体阿昔单抗因可抑制纤维蛋白原与血小板的结合，于1994年被批准上市，用于治疗血栓的形成。“CDR移植技术”将可变区的部分序列更换为人源序列，形成人源化抗体。人源化程度约在90%左右。第一个人源化抗体达利珠单抗于1997年上市，用于治疗急性肾移植排斥反应。而全人源单克隆抗体的可变区和恒定区都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市，用于风湿性关节炎。
2 单抗药物的应用
单抗药物在医药治疗上有着广阔的应用前景，已经成为生物医药的重要组成部分，被成功用于治疗肿瘤、风湿性关节炎等自身免疫缺陷性疾病、感染性疾病和器官移植排斥反应等多种疾病。
2.1 在肿瘤治疗方面的应用