·212·J Surg Concepts Pract 2011, Vol.16, No.2
综述··
分子靶向药物治疗原发性肝癌的作用与临床意义
黄
关键词：原发性肝癌；中图分类号：R735.7
分子靶向治疗；文献识别码：C
涛综述秦建民审校
（上海中医药大学附属普陀医院普外科，上海
索拉非尼
200062）
文章编号：1007-9610（2011）02-0212-05
原发性肝癌（primary liver cancer ，PLC ）是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌（hepatocellular
细胞内普遍存在EGFR 的过度表达，这可能与肿瘤进展及预后不良相关[5]。目前，针对EGFR 的治疗药物主要有小分子的化合物[如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)]和大分子的单克隆抗体[(如西妥昔单抗(cetuximab)]两类药物，在
carcinoma ，HCC ）[1]。我国是全球肝癌发病率最高的国家；据
统计, 目前我国肝癌发病人数占全球的55%,并有继续升高的趋势[2]。手术切除和肝移植被认为是HCC 仅有的根治手段，但仅有约15％的病人能够受益；即使获根治性切除，其术后5年复发率仍高达60％以上；而不能切除或已发生远处转移者，其中位生存期仅数月[3]。PLC 发生、发展、复发和转移涉及多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等多个关键性环节，这正是分子靶向药物作用的理论基础和重要的潜在靶点。近年来，随着分子生物学、基因组学及蛋白质组学研究的进展，分子靶向药物研制并逐渐投入临床应用。分子靶向药物是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志性分子调控及密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、进展及转移[4]。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。分子靶向药物由于其选择性高，不易发生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物，是HCC 治疗研究的重点之一。针对PLC 分子生物学特性而研发的分子靶向药物包括表皮生长因子受体抑制剂、抗肿瘤血管生成剂、多靶点激酶抑制剂等。本文就治疗HCC 分子靶向相关药物的作用机制进行阐述，探讨分子靶向药物在HCC 治疗中的临床意义。
表皮生长因子受体抑制剂
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,
HCC 治疗中初步显示较好的治疗作用。
一、针对EGFR 胞外部分的单克隆抗体
西妥昔单抗（IMC -C225，商品名爱必妥）是人鼠嵌合型的
EGFR 单克隆抗体，通过与EGFR 特异性结合，干预EGFR
所介导的信号途径，从而抑制肿瘤生长。西妥昔单抗能抑制带有野生型p 53基因的人HCC 细胞HepG2的生长，可能是通过上调细胞周期依赖性激酶抑制剂p21和p27表达，下调cyclinD1表达，使细胞周期停滞在G 1/G0期而实现，呈时间和剂量依赖性[6]。西妥昔单抗在治疗进展期PLC 病人的二期临床研究中，30例病人无完全缓解（complete remission, CR ）与部分缓解（partial remission, PR ），仅5例病情稳定（stable
disease, SD ），中位无进展生存期（progression -free survival, PFS ）仅为41d ，全部病人的中位生存时间是9.6个月。故初
步认为西妥昔单抗治疗PLC 效果不佳[7]。韦玮等[8]的研究显示，西妥昔单抗与化疗药物联合应用对人HCC 细胞系
HepG2和Bel -7402的增殖具有协同抑制作用；较佳的给药
序贯是化疗药物先于西妥昔单抗，能获得明显的协同效应，有助于临床用药时降低药物剂量，减少毒副反应。Louafi 等[9]报道，GEMOX （即吉西他滨联合奥沙利铂）方案联合西妥昔单抗治疗晚期HCC 的二期临床研究，西妥昔单抗首次剂量为400mg/m2, 以后为每周250mg/m2；GEM （吉西他滨）为
1000mg/m 2, 第1天，L -OHP （奥沙利铂）为100mg/m2，第2
天，每2周重复。结果入组的44例病人中，43例可评价不良反应，35例可评价有效性，缓解率（response rate, RR ）为23%，疾病控制率（disease control rate, DCR ）为65%,并有50%病人AFP 下降了50%。Asnacios 等[10]报道的一项二期临床研究结果显示，在45例接受西妥昔单抗（首剂量400mg/m2，以后250mg/m2，每周1次）联合GEMOX 化疗方案（第1天，吉西他滨1000mg/m2；第2天，奥沙利铂100mg/m2，每2周重复）的病人中，23%获得PR ，46%获得SD ，临床获益率为
EGFR ）是生长因子受体家族的重要成员之一，由膜外配体结
合区域、跨膜转换区域和具酪氨酸激酶活性的胞内效应区域三部分组成，广泛分布于多种人体正常细胞表面。EGFR 与其配体结合后，可参与细胞生长、增殖和凋亡等多种重要功能，在正常的细胞生理过程中发挥十分重要的调控作用。
EGFR 与相应配体如表皮生长因子、转化生长因子-α等结合
后，连接参与信号转导的很多细胞内蛋白质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管及间质的生长、促进肿瘤转移和复发。HCC 基金项目：上海市科委纳米专项基金项目（1052nm06000）
通讯作者：秦建民，E -mail:jianminqin@yahoo.com
69%；中位PFS 为4.7个月，中位总生存期（overall survival, OS ）为9.5个月。最常见的不良反应有血小板减少（24%）、粒
细胞减少（20%）和贫血（4%），11%的病人出现奥沙利铂相关的Ⅲ度神经学毒性，16%出现Ⅲ度皮肤毒性。因此, 深入积极开展西妥昔单抗联合新一代细胞毒药物（L -OPH 、
外科理论与实践2011年第16卷第2期
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GEM 和卡培他滨等）是治疗HCC 的临床研究方向之一。
二、针对EGFR 胞内部分的小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（商品名易瑞沙）和厄洛替尼（商品名特罗凯），通过与ATP 竞争EGFR 胞内部分酪氨酸激酶结构域上的
单抗联合化疗对晚期HCC 具有一定疗效。Hsu 等[21]报道一项卡培他滨联合贝伐单抗一线治疗45例晚期HCC 病人的二期临床研究，卡培他滨剂量为800mg/m2，每天口服2次，第1～4天，贝伐单抗7.5mg/kg，第1天，每3周重复。结果表明，RR 为16%，DCR 达60%，中位OS 为10.7个月，中位
ATP 结合位点，阻断由EGFR 活化引起的一系列胞内级联酶
促反应，阻止活化信号转导至核内。何怡等[11]研究表明，吉非替尼可通过诱导细胞凋亡抑制SMMC27721细胞生长。朱步东等[12]研究表明，吉非替尼显著抑制H22肝癌小鼠肿瘤生长作用，与顺铂疗效相近。Thomas 等[13]在一项二期临床试验中，40例无法手术的HCC 病人给予口服厄洛替尼（150mg/d）单药治疗，发现其中17例在持续治疗中16周肿瘤无进展，证实了厄洛替尼对HCC 的有效性。
抗肿瘤血管生成剂
PFS 为4.1个月，3个月和6个月的无进展生存率分别为64%和34%，提示联合方案对难治性HCC 有效、耐受好。
二、沙利度胺
体外、体内实验发现，沙利度胺（thalidomide, TLD ）可通过抑制碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,
BFGF ）和VEGF 介导的血管生成，或通过特定的代谢产物起
到抗血管生成作用，具有抗肿瘤的潜能[22-23]。因此，近年来不断探讨TLD 用于实体瘤的治疗。孙萍等[24]报道，TLD 能抑制
SMMC -7721细胞的生长，且随着药物浓度的增加，细胞抑制
作用逐渐增强。陈昌南等[25]予80例PLC 病人在肝动脉化疗栓塞（TACE ）的基础上加口服TLD 由100mg/d递增至
HCC 是典型的多血管性肿瘤，其诱导新生血管生成的
能力对于生长、转移十分关键[14]，因此寻找有效抑制血管生成的药物对于提高HCC 的疗效具有重要意义。目前，以肿瘤血管形成为靶点的药物，如针对抗血管内皮生长因子
200mg/d或300mg/d，至少连续服用1个月，最长口服8
个月；结果显示，应用TLD 与TACE 相结合治疗，能明显延缓PLC 复发与转移，并能适当延长病人的中位OS 。但袁孝兵等[26]报道，39例被确诊为中晚期HCC 的病人，随机双盲用TLD 或纤维素片100mg 口服，早晚各1次，两周后改为
(VEGF)的单克隆抗体贝伐单抗(avastin)和重组人血管内皮抑
制素注射液(rh-endostatin ，恩度) 等抗血管形成药物，显著抑制HCC 肿瘤生长。
一、贝伐单抗
作为一种血管密度较高的肿瘤，HCC 的生长代谢、浸润转移和复发均与肿瘤的血液供应密切相关。而VEGF 作为血管新生过程中的关键调节因子，起着重要作用。VEGF 及其受体在HCC 组织中较正常肝组织呈过度表达，并与HCC 的生长、转移、复发等密切相关。针对VEGF 的重组人源化——贝伐单抗可与血中VEGF 结合，使IgG1型单克隆抗体—
200mg ，每两周加量200mg ，至病人不能耐受，并联合TACE
治疗，观察临床疗效及临床不良反应；发现治疗组较对照组有半年生存率和1年生存率提高的趋势，但差异尚无统计学意义，AFP 降低指数也无统计学差异，提示TLD 联合
TACE 治疗晚期HCC 较单用TACE 治疗在本研究病例中无
明显优势。
三、恩度
恩度能有效抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞营养和氧气的供应，最终“饿死”肿瘤细胞。齐秀恒等[27]给予
VEGF 与其受体结合受阻，从而影响肿瘤新生血管形成。崔
斐等[15]通过体外实验表明，贝伐单抗一方面通过抑制血管新生抑制肿瘤生长，另一方面，可通过抑制VEGF 的自分泌作用直接促进肿瘤细胞凋亡、抑制增生并增加肿瘤细胞对放、化疗的敏感性。Schwartz 等[16]使用贝伐单抗单药治疗不能手术的晚期PLC 病人的一期临床研究结果发现，13例病人中2例PR ，9例SD 维持时间超过4个月，中位进展时间
30例中晚期HCC 病人恩度肝动脉灌注联合介入化疗栓塞
治疗，1～2个治疗周期，结果表明，恩度治疗有效率及AFP 转阴率显著高于对照组（P =0.021,P =0.046），且病人的生活质量及近期疗效提升明显。
多靶点激酶抑制剂
一、索拉非尼
索拉非尼（sorafenib, BAY 43-9006, nexavar, 多吉美）是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF 激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR -2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR -3）、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR -β）、干细胞因子受体（c -kit ）和FMS 样酪氨酸激酶-3（Flt -3）。因此具有双重抗肿瘤作用：一方面，其可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路而直接抑制肿瘤生长；另一方面，又可通过抑制
6.4个月。在最新关于贝伐单抗治疗晚期HCC 的二期临床
试验中[17]，46例病人中6例（13%）缓解，6个月时的无进展生存率为65%，中位PFS 为6.9个月，1、2、3年的总生存率分别为53%、28%和23%。另有研究显示，单药贝伐单抗（5mg/m2或10mg/m2，1次/2周）用于晚期HCC 的治疗，其有效率为12.5%～15.4%，DCR 为65%～80%，中位PFS 为
6.5～6.9个月，不良反应主要包括高血压、蛋白尿、鼻出血、乏
力等[16-19]。
贝伐单抗联合化疗具有显著协同作用。Zhu 等[20]应用吉西他滨加奥沙利铂(GEMOX-B 方案) 联合贝伐单抗治疗
HCC ，结果显示33例病人中24例呈现不同程度疗效(80%)，AFP 下降50%以上者12例(40%)，中位OS 9.6个月, 在3个
月和6个月的无进展生存率分别为70%和48%，提示贝伐
VEGFR 和PDGFR 而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿
瘤细胞的生长。Liu 等[28]通过体外研究发现，索拉非尼能抑制
PLC/PRF/5和HepG2细胞的RAF 激酶，进而阻断MEK/ERK
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而抑制HCC 细胞增殖。李娜等[29]研究显示，索拉非尼联合紫杉醇不同给药顺序作用于BEL -7402细胞，先应用紫杉醇诱导再序贯给予索拉非尼时细胞凋亡率更高故认为产生这及不同给药方法后Bcl -2的表达水平不同。
索拉非尼是目前唯一获欧盟药品监督管理局(EMEA)、美国食品药品监督管理局(FDA)和我国国家食品药品监督管理局(SFDA)等批准的用于晚期HCC 的系统治疗药物，两项重要的三期临床研究，即SHARP 研究[30]和Oriental 研究[31]，证实索拉非尼显著延长晚期HCC 病人的OS （分别为44%和
分子靶向药物与化疗药物联合，起到了一定的协同作用，而且分子靶向药物间的联合应用亦是目前研究的热点。
分子靶向药物的联合使用
Thomas 等[36]应用贝伐单抗和埃罗替尼联合治疗晚期HCC ，
贝伐单抗剂量为10mg/kg，q14d ，联合应用埃罗替尼150mg ，口服，每天1次，29例HCC 病人中，1例为CR ，5例为PR ，6例为RR ，9例病人SD 超过16周。关于联合用药的剂量和时间等相关研究目前正在进行中。
问题与展望
47%）、进展时间（time to progression, TTP ）（分别为73%和近1倍），并且安全性良好，从而奠定了索拉非尼作为晚期HCC
系统治疗标准药物的地位。无论病人的基线[美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group, ECOG ）]体力状况评分（performance status, PS ）如何，索拉非尼均可显著改善晚期HCC 病人的OS 和TTP ；无论晚期HCC 病人是否存在大血管浸润（MVI ）和（或）肝外转移（EHS ），索拉非尼都可延长病人的OS ，而无MVI/EHS者的风险比（hazard ratio, HR ）更低，提示较早期的HCC 病人可能通过索拉非尼治疗更多获益；对因酒精性肝病引起的HCC 病人，索拉非尼显著改善晚期病人的OS 和TTP [32]。王旭庚等[33]报道2例HCC 肝脏移植术后复发，癌组织广泛转移，予索拉非尼400mg/d口服, 结果显示，2例病人的肝功能较服用前明显好转, 上腹部CT 较服用前无明显变化。因此，认为索拉非尼可用于治疗HCC 肝脏移植术后复发者。
二、舒尼替尼
舒尼替尼（sunitinib, sutent ）抑制多种酪氨酸激酶受体的小分子化合物，对PDGFR -3α、PDGFR -β、VEGFR -1、VEGFR -
HCC 病人确诊时往往已属中晚期，且大多有肝硬化疾
病基础，肝功能失代偿，手术切除率低，化疗和放疗效果差，是目前困扰HCC 治疗的主要问题。HCC 的分子机制复杂，其亚型存在着广泛异质性，其不同发展阶段的细胞内信号传导通路和致癌机制也不同，是一个多环节、多靶点的调控过程。对HCC 发病机制的阐明和分子靶向药物的研发，给
HCC 病人提供了新的治疗机会。由于HCC 细胞中信号传导
是一个复合的、多因素交叉对话的蛋白网络系统，仅阻断一个靶点的治疗方法显然是不全面的；而如何在治疗前检测相关靶点的表达或突变，如何客观、个体化地选择药物，仍需进一步深入探讨。因此，HCC 分子靶向药物治疗方面，应着重于以下几点：①研发多分子、多通路靶向药物联合治疗的策略，通过规范的临床试验明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，寻求最佳治疗方案；②针对个体差异和遗传多态性的存在，积极寻找可预测不同分子靶向药物疗效的分子生物学标记，找准靶点、选对病人，对特定的肿瘤病人实施个体化治疗，力求以最小的代价获得最佳的治疗效果。相信在不久的将来，PLC 的分子靶向治疗应用前景很广，可能成为未来治疗HCC 最有希望的方法之一。
2、VEGFR -3、c -kit 、Flt -3、集落刺激因子受体1(CSF-1R) 和胶
质细胞源性神经营养因子受体(RET)等均有抑制作用，其可通过阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给和直接攻击肿瘤细胞这两种作用机制来对抗肿瘤。Faivre 等[34]进行了一项二期HCC 临床研究，纳入37例经病理学确诊、ECOG PS
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0～1分、肝功能Child A 级或B 级、无脑转移与腹水及未进
行过肝移植的HCC 病人，予舒尼替尼50mg/d，连用4周，每
6周重复，中位治疗2个周期(1～7个) ，评价抗肿瘤活性（内
容包括肿瘤密度、肿瘤坏死容积百分比测量和每月1次肿瘤血流灌注CT 扫描），68%的病人肿瘤区域密度减低, 其中
25%治疗后肿瘤出现轻度(
坏死，按RECIST 标准[35]确认1例为PR ，13例为SD ，初步显示舒尼替尼具有显著的抗HCC 作用。
其他分子靶向药物
硼替佐米（bortezomib ，商品名velcade 、万珂）、哺乳动物雷帕霉素靶体（mTOR ）信号通路抑制剂sirolimus(CCI-779s) 、伊马替尼（STI2571，imatinib ，商品名格列卫）等药物在HCC 中的临床实验也在进行中，其结果和前景令人关注。
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（本文编辑：张宁）
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更
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