酪酸梭状芽孢杆菌生理功能的研究进展
[摘要]酪酸梭状芽孢杆菌是一种革兰氏阳性厌氧内生芽孢杆菌，作为微生态制剂，在临床已有应用。近年研究发现，该菌对机体生理功能的影响，不仅局限在调整肠道菌群维持肠道微生态平衡方面，对增强机体免疫力、抗肿瘤等也有较突出的效应。该文特此综述，为其更为广泛的被认知、应用与研究，提供帮助。
[关键词] 酪酸梭状芽孢杆菌;应用
;生理功能
酪酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricum， C. butyricum)是一种革兰阳性厌氧内生芽孢杆菌，该菌有多种叫法如丁酸杆菌、丁酸梭菌、丁酸梭状芽孢杆菌、丁酸菌、酪酸梭菌、酪酸杆菌、酪酸菌。在1980年，学术界才将其统一命名为酪酸梭状芽孢杆菌。该综述就近年该菌在机体生理功能的研究进行总结展望。
一、维持肠道的微生态平衡
酪酸梭状芽孢杆菌属于正常肠道菌群，能保存肠道本身的优势菌种，维持微生态的平衡。研究证实酪酸梭状芽孢杆菌不仅通过分泌低聚糖酶，降解多糖为低聚糖，促进肠道内有益菌的增殖，还可通过竞争营养物质、争夺粘附位点抑制有害菌[1]。目前，该菌已被作为微生态制剂，广泛应用于临床及畜牧业。
酪酸梭状芽孢杆菌在与其他有益菌混合培养时可促进其增殖并与之共生特别是双歧杆菌，乳酸菌，粪杆菌等[2]。另外，Takahashi M初次证明了酪酸梭状芽孢杆菌可拮抗幽门螺杆菌，此外，该菌对肠出血性大肠杆菌、痢疾志贺菌、霍乱沙门菌、金黄色葡萄球菌、产气夹膜梭菌和霍乱弧菌都有明显的抑制作用[3]，甚至可减少艰难梭菌产生毒素并抑制其芽孢萌发[4]。临床上已将酪酸梭状芽孢杆菌应用于预防由艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。另外，酪酸梭状芽孢杆菌对某些病毒、真菌也有较好抑制作用，现已被应用于治疗病毒感染性腹泻以及辅助治疗由真菌直接引起的疾病如鹅口疮和肠道病毒引起的疾病如手足口病。
二、产生对机体有益营养物质
2.1 丁酸
酪酸梭状芽孢杆菌可产生多种短链脂肪酸，其中丁酸最为主要。丁酸是结肠上皮细胞的能量代谢和生长所必需的物质，可通过抑制与炎症有关的细胞因子及粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)等的过量表达抵抗炎症作用。丁酸通过促进肠道细胞增殖，修复受损的肠黏膜，使炎症恢复[5]。另外，丁酸可影响抑制因子B的合成[6]，使补体旁路途径的激活受阻，缓解局部的炎症反应。在对慢性辐射性直肠炎的临床研究中，发现应用短链脂肪酸灌肠液后，患者直肠出血天数和范围明显减少，加速康复[2]。
丁酸在毫摩尔浓度时即对肿瘤发挥防治作用，而对正常上皮细胞无不良影响[6]。在结肠癌细胞，胃癌细胞，乳腺癌细胞的实验中，丁酸的抑癌作用均得以证实且呈时间和剂量依赖性[9-11]。
近期研究发现，丁酸能够破坏幽门螺杆菌的蛋白质和DNA，显著抑制幽门螺杆菌的生长
[7]。
2.2 酶和氨基酸
酪酸梭状芽孢杆菌还会分泌一些酶，如淀粉酶、纤维素酶、酯酶、蛋白酶等，可帮助机体分解多糖、纤维素、脂肪、蛋白质为小分子物质，促进机体消化吸收。酪酸梭状芽孢杆菌还可产生氨基酸，维生素(B族、K族维生素等)，叶酸，对机体起到营养作用。
另外，肠道酪酸梭状芽孢杆菌-拜仁梭菌组可产生内切、外切果胶裂解酶和果胶甲酯酶，作用于人体肠道里的果胶，最后变为挥发性短链脂肪酸[2]。临床上可以用于治疗早产儿喂养及婴儿继发性乳糖不耐受，儿童营养不良，加速肠粘膜上皮细胞的生长和早产儿肠道发育成熟。其芽孢分离的脂质有一定抑制白血病、肺癌、胸腺癌细胞合成尿激酶的作用。
三、增强机体免疫力
当肠道黏膜受到营养时其免疫细胞活性受到调节，免疫力增强。有学者发现用热灭活酪酸梭状芽孢杆菌制成的疫苗有激活NK细胞和巨噬细胞的作用。临床上已应用于辅助治疗放疗和化疗引起的免疫功能下降[12]。
酪酸梭状芽孢杆菌可以下调人类结肠上皮细胞中的TLR4[13]，而TLR4对固有免疫和适应性免疫均具有诱导作用，该研究提示酪酸梭状芽孢杆菌通过调节TLR4参与免疫相关疾病的防治。另外，酪酸梭状芽孢杆菌还可通过白细胞介素-10调节免疫反应[14]。酪酸梭状芽孢杆菌对免疫的调节作用可能与其所生成的短链脂肪酸有关[15]。
四、抗肿瘤
1959年，Mose J R等发现酪酸梭状芽孢杆菌具有溶解癌症作用后，该菌对肾癌、肝癌、前列腺癌尤其是结肠癌[16]的溶解作用陆续被证实。其抗肿瘤的机制仍不是很明确，可能与酪酸梭状芽孢杆菌通过在增殖过程中分解缓激肽，使肿瘤组织中毛细血管的渗透率减低、微循环受阻，导致肿瘤组织不能得到营养而死亡有关。酪酸梭状芽孢杆菌可作为防治肿瘤的新的治疗手段[17]。
酪酸梭状芽孢杆菌抗肿瘤机制可能还与其重要代谢产物丁酸有关。丁酸是一种组蛋白去乙酰化抑制剂( histone deacetylase inhibitor，HDACI)，可抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性，使组蛋白过度乙酰化，激活一些特定基因的表达，进而抑制某些特定肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡。另外，丁酸还可通过抑制肿瘤组织形成新生血管[18]，减少尿激酶的分泌，降低肿瘤细胞的浸润。如今，丁酸在临床上被应用于预防大肠癌和治疗溃疡性结肠炎。
五、结语
酪酸梭状芽孢杆菌作为益生菌，能够在临床疾病防治中得到广泛应用，得益于其多种生理功能。该课题组通过实验发现，酪酸梭状芽孢杆菌对急慢性胃溃疡以及中枢神经系统器质性疾病的防治都有较好作用。酪酸梭状芽孢杆菌及其代谢产物蕴藏着极大的医疗潜力有待更加深入的研究与开发。
[1] QX Gao TXW， JB Wang QCZ. Inhibition of bacterial adhesion to HT-29 cells by lipoteichoic acid extracted from Clostridium butyricum[J]. African Journal of Biotechnology， 2013， 10(39)： 7633-7639.
[2] Kuroiwa T， Iwanaga M， Kobari K， et al. Preventive effect of Clostridium butyricum M588 against the proliferation of Clostridium difficile during antimicrobial therapy[J]. Kansenshogaku Zasshi， 1990， 64(11)： 1425.
[3] Woo TD， Oka K， Takahashi M， et al. Inhibition of the cytotoxic effect of Clostridium difficile in vitro by Clostridium butyricum MIYAIRI 588 strain[J]. J Med Microbiol， 2011， 60(11)： 1617.
[4] 王爱华.丁酸钠的生理功能及其在畜禽生产中的应用[J].中国饲料，2014(24)： 23-26.
[5] Lin XB， Farhangfar A， Valcheva R， et al. The role of intestinal microbiota in development of irinotecan toxicity and in toxicity reduction through dietary fibres in rats[J]. PLoS One， 2014， 9(1)： e83644.
[6] Yonezawa H， Osaki T， Hanawa T， et al. Destructive effects of butyrate on the cell envelope of Helicobacter pylori[J]. J Med Microbiol， 2012， 61(Pt 4)： 582-589.
[7] 卢忆，张晓阳，马艳莉，等.丁酸的生理功能研究进展[J].中国食物与营养，2013 (2)： 59-62.
[8] 王宁，曲朝晖，杨兴华，等.丁酸钠抑制人结肠癌细胞SW480上皮间质转化的机制[J].世界华人消化杂志，2014，22(28)：4317-4320.
[9] 贾凤.包膜丁酸钠对肉鸭肠道生理和免疫机能的影响[D].杭州：浙江师范大学， 2014：7-11.
[10] 苏标，徐庆微，黄志力，等.丁酸钠对乳腺癌细胞MCF-7生长抑制的影响[J].基础医学，2014，4(11)：33-35.
[11] 郑军红，孙和美，谷巍.酪酸梭菌的生物学功能及其在养殖生产中的应用研究[J]. 畜牧与饲料科学，2013，34(5)： 66-68.
[12] Isono A， Katsuno T， Sato T， et al. Clostridium butyricum TO-A culture supernatant downregulates TLR4 in human colonic epithelial cells[J]. Dig Dis Sci， 2007， 52(11)： 2963-2971.
[13] Gao Q， Qi L， Wu T， et al. An important role of interleukin-10 in counteracting excessive immune response in HT-29 cells exposed to Clostridium butyricum[J]. BMC Microbiol， 2012(12)： 100.
[14] Smith PM， Howitt MR， Panikov N， et al. The microbial metabolites，
short-chain fatty acids， regulate colonic Treg cell homeostasis[J]. Science， 2013， 341(6145)： 569-573.
[15] Patyar S， Joshi R， Byrav DS， et al. Bacteria in cancer therapy： a novel experimental strategy[J]. J Biomed Sci， 2010， 17(1)： 21-30.
[16] Agrawal N， Bettegowda C， Cheong I， et al. Bacteriolytic therapy can generate a potent immune response against experimental tumors[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2004， 101(42)： 15172-15177.
[17] Pellizzaro C， Coradini D， Daidone MG. Modulation of angiogenesis-related proteins synthesis by sodium butyrate in colon cancer cell line HT29[J]. Carcinogenesis， 2002，23(5)： 735-740.