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授课教师：孙彭利 职称：讲师
第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1Receptor Antagonists
一、概述
组胺Histamine ：一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。存在于肥大细胞中，当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，组胺释放进入细胞间液。 Histamine 的生物合成：
组胺受体的生理效应和拮抗剂：
抗组胺药物分类：依作用环节不同分为：组胺酸脱羧酶抑制剂、阻断组胺释
放的抗组胺药、受体拮抗剂。
组胺受体拮抗剂又可分为组胺H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂。
根据化学结构类型又可分为：①乙二胺类。②哌嗪类。③氨基醚类。④丙胺
类。⑤哌啶类。⑥三环类。
根据组胺受体拮抗剂的发展历史及对中枢神经系统的影响，可分为三代：
①经典H1受体拮抗剂—— 第一代抗组胺药：苯海拉明、氯苯那敏等。
缺点：脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢。一般都有中枢抑制和镇静的副作用。
②非镇静性H1受体拮抗剂—— 第二代抗组胺药：西替利嗪、阿司咪唑等。 特点：引入亲水性基团（氨基醚类，哌嗪类），难以通过血脑屏障进入中枢， 克服了镇静作用。对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用（丙胺类，三环类)
缺点：心脏毒性。
③第三代H1受体拮抗剂：非索那定、左旋卡巴司汀等。
特点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应。 治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹。
二、典型药物
（一）马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate 1. 结构与命名
N ，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）
.
-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐
结构特点：
丙胺类：将乙二胺类中的N-换成-C 。结构中有一个手性中心，S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型（左旋）为消旋体的1/90 扑尔敏为消旋体。 2. 性质：
①呈叔胺类显色反应：与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显红紫色。
②可使高锰酸钾褪色：在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失。 3. 代谢：吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。
主要以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物、及未知的极性代谢物随尿排出。 4. 临床应用：作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。用于过敏性疾病、鼻炎，皮肤粘膜的过敏、荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热、接触性皮炎、药物和食物引起的过敏性疾病等。
副作用：嗜睡、口渴、多尿等。 5. 合成
6. 结构改造：丙烯类似药物
阿伐斯汀（Acrivastine ）
选择性阻断H1受体，亲水性强，难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹等。 活性：E 型体>Z型体。
（二）盐酸赛庚啶Cyproheptadine
1. 结构与命名
1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)
. H O 2
哌啶盐酸盐倍半水合物。
形成三环类H1受体拮抗剂。
2. 作用与用途
较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于过敏性疾病，如荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它
因可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。
3. 相关药物：吩噻嗪类
氯雷他定：强效选择性H1受体拮抗剂。无抗胆碱活性和中枢抑制作用，口
服起效快，作用持久。适用于过敏性鼻炎、荨麻疹等。
1. 结构与命名
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
2. 结构特点
哌嗪类抗组胺药，氮原子上带二苯甲基，有时苯环对位有氯取代，另一氮原
（三）盐酸西替利嗪 Certirizine Hydrochloride
·2HCl
子上取代基的变换较多。
3. 合成
4. 作用与用途
选择性作用于H1受体，对M 胆碱受体和5-HT 受体的作用极小。不易透过
血脑屏障，属非镇静性抗组胺药。
临床用作抗过敏药，作用强而持久。吸收快而好，绝大部分以原形经肾消除。 5. 其它哌嗪类抗组胺药
去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特。
（四）咪唑斯汀 Mizolastine
1. 结构与命名
2-[[1-[1-[(4-氟苯基) 甲基-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶基-4-基]甲基氨基]嘧啶-4(3H )-酮
2. 结构特点与性质
结构上属哌啶类。由一个芳环、三个含氮杂环，以碳-氮键的方式连接，
两个
胍基掺入在杂环中。氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中。有很弱的碱性，整体分子相对稳定。
3. 吸收和排泄
生物利用度为90%，口服1.5h 达到血浆药物峰浓度。与血浆蛋白高度结合，游离药物约占血药浓度的1.6%。具较高的分布值（98－234L ）。皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50%。消除半衰期6.1—25h ，平均13.7h 。
代谢途径主要为在肝中的葡萄糖醛酸化，很少经P450代谢，且代谢物无抗组胺活性。
4. 临床应用
对H1受体有高度特异性和选择性，起效快，作用时间长，还有抗炎作用。 5. 哌啶类相关药物
阿司咪唑（息斯敏） (Astemizole)
强效H1受体拮抗剂。
不易通过血脑屏障而不具中枢抑制作用。不具抗胆碱和局麻作用。 适用于过敏性鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏症。 代谢产物去甲阿司咪唑也具有抗组胺活性。
第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics
一、概述
（一）局部麻醉药的作用
局部麻醉药是指在身体的限定范围内，能可逆、暂时阻断神经传导，使失去感觉，以便进行口腔、眼科、妇科和外科小手术。
它是通过作用于神经膜上Na +通道，减少Na +通过，影响膜电位，从而阻断神经冲动传导。
（二）局部麻醉药的结构类型
1. 对氨基苯甲酸酯类：普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因
2. 酰胺类：利多卡因、罗哌卡因、布比卡因
3. 氨基酮类：达克罗宁 4. 氨基醚类：奎尼卡因
5. 氨基甲酸酯类：地哌冬（狄奥散） 6. 脒类：非那卡因 二、典型药物 （一）盐酸普鲁卡因
4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐
4-Aminobenzoicacid 2-（diethylamino ）ethyl ester monohydrochloride
2. 历史发展
早期麻醉药的替代方法：物理方法：绞索捆绑、木棒击头等。 植物有效成分或中药制剂：16世纪：南美古柯树叶可止痛。
1860年，提取得到可卡因，有局麻作用。1884年用于临床。但由于其成瘾性及其它一些毒副反应，如致变态反应性、组织刺激性、水溶液不稳定等，使其临床应用受到限制，激发人们对可卡因的结构进行研究和改造，以寻找更好的局麻药。
可卡因的结构简化：将可卡因水解得到爱康宁、苯甲酸和甲醇，均无局麻作1. 结构与命名：
H 2
用。用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，局麻作用消失，说明苯甲酸酯是主要药效结构。
进一步研究发现，爱康宁结构中的双环结构并非药效必需结构。1890年，证
H 2
实了对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）有局麻作用。
1904年得到普鲁卡因Procaine 。 3. 理化性质 ⑴还原性
结构中有芳伯氨基：易被氧化变色，pH 、温度、紫外线、氧、重金属离子可加速氧化。
制剂时，须控制pH 、温度，通入惰性气体，加入抗氧剂、金属离子掩蔽剂等。贮存时须避光。
⑵水解性
结构中含有酯键，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。pH 和温度均是其影响因素。pH3～3.5最稳定，温度升高，水解加速。
⑶鉴别反应
Procaine 显芳伯胺的反应
在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料，可用作鉴别。
4. Procaine临床应用
具有良好的局部麻醉作用。用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。毒性低，无成瘾性。至今仍为广泛使用的局部麻醉药。
5. 体内代谢
主要水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出，后者30%随尿排出。其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。
6. 合成
6. Procaine 的结构改造
缺点：易水解失效，作用持续时间短，不稳定。
改造：
(1)苯环上的改造
目的：增加位阻，以使酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强。 如：羟普鲁卡因，氨布卡因， 美布卡因，丙美卡因
(2)碳链的改造
碳链上引入甲基，因立体障碍使酯键不易水解，麻醉作用延长。
(3)氨基侧链的改造
（二）盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride
1. 结构与命名
N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物
2. 结构特点
结构中的酰胺键：较酯键稳定。两个邻位均有甲基，具空间位阻，使Lidocaine 不易水解，体内酶解的速度比较慢。 3. 作用特点
局部麻醉作用比Procaine 强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性相应较大。 治疗室性心律失常（静脉给药）：室性心动过速和频发室性早搏 4. 代谢途经
Lidocaine 在体内大部分由肝脏代谢
1. 合成
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（三）盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride
1. 结构与命名
1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐
2. 作用特点
H 2
以电子等排体-CH 2-代替-O-，成酮类化合物。
有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久。 毒性较Procaine 低。 只作表面麻醉药。
由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射。 三、局部麻醉药的构效关系
结构骨架
构效关系：
1、亲酯部分：可为芳烃、芳杂环，这部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：
>
N H
>
S
环上给电子基取代有利于两性离子形成，活性增加；吸电子基取代活性下降。 2、亲水部分：一般为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最常见。
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3、中间部分：决定药物稳定性。 影响作用时间次序：
O
O
O
O
>
S
N H
>
影响作用强度次序：
O
O
O
O
>
S
>
>
N H
在苯环与羰基之间插入如-CH 2-、-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下
降。若插入共轭基团如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型。
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