中国生物制品学杂志2011年6月第24卷第6期Chin J Biologicals June 2011，Vol. 24No. 6
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【综述】
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的研究进展
安选
刘良忠
综述
胡鹏
审校
【摘要】葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose -6-phosphate dehydrogenase ，G6PD ）是磷酸戊糖途径的主要调节酶，对维持细胞内NADPH 和氧化还原反应的平衡起着重要作用。G6PD 缺乏症是人类最常见的遗传性细胞酶病，以往的研究多集中在溶血、贫血近年来，G6PD 在细胞水平和发育、疾病进展等方面的重要性越来越受到重视。G6PD 活性降低，即细胞内氧化还原平衡等方面。
的打破，将会导致细胞生长和信号传递的失调，胚胎发育异常，对病毒易感以及促进退行性疾病的发生。有关G6PD 与肿瘤、病毒感染、心血管疾病之间相关性的研究也已展开。本文对G6PD 的研究新进展作一综述。【关键词】葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；氧化应激；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
【［中国图书分类号】Q554＋．9【文献标识码】A 【文章编号】1004-5503（2011）06-0745-04
Progress in Research on Glucose -6-Phosphate Dehydrogenase
AN Xuan, LIU Liang -zhong, HU Peng （Department of Infectious Diseases, Institute of Viral Hepatitis, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China ）
【Abstract 】Glucose -6-phosphate dehydrogenase （G6PD ）, the key regulatory enzyme in the hexose monophosphate shunt, plays an important role in maintenance of the cytosolic pool of NADPH and thus the cellular redox balance. G6PD deficiency ，an X -linked disorder ，is one of the most common enzymopathies in the world. Previous studies were focused on hemolysis and anemia. Recently, numerous studies have shown the importance of G6PD in cell growth, development and disease progression. Deficiency in G6PD activ-ity, and hence a disturbance in redox homeostasis, can lead to dysregulation of cell growth and signaling, anomalous embryonic devel-opment, alter the susceptibility to viruses and increase the susceptibility to degenerative diseases. The present review covers recent de-velopments in the fields of the correlation between G6PD and tumor, viral infection and cardiovascular diseases. This article focuses on the progress in research on G6PD.
【Key words 】Glucose -6-phosphate dehydrogenase （G6PD ）; Oxidative stress; G6PD deficiency
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-phosphate dehy-drogenase ，G6PD ）是磷酸戊糖途径的主要调节酶，催化6磷酸葡萄糖氧化为6磷酸葡萄糖酸内酯，同时其还原当量产物以NADPH 形式储存，以供生物合成及维持细胞内的还原状态。随着新生儿筛选以及健康教育的开展，G6PD 导致的溶血发生率逐渐下降［1］。
以前的大多数研究均倾向于不同型G6PD 突变的分子学特点、G6PD 缺乏红细胞的病理生理以及G6PD 缺乏引起的贫血等方面，近年来，G6PD 在细胞水平和发育、疾病进展等方面的重要性越来越受到重视，有关G6PD 与心血管疾病、肿瘤、病毒感染以及变性疾病之间相关性的研究也已展开。本文对G6PD 的研究新进展作一综述。
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30972584; 30930082）；
国家重大科技专项资助项目（2008ZX10002-006）；教育部长江学者与创新团队发展计划资助项目（IRT0872）.
作者单位：重庆医科大学附属第二医院感染病科病毒性肝炎研
究所国家教育部感染性疾病分子生物学重点实验室（重庆400010）．
通讯作者：胡鹏，E -mail ：hp_cq@163.com
1. 人类G6PD 基因和蛋白的结构
1986年，Persico 等和Takizawa 等克隆了G6PD
基因，其位于X 染色体长臂2区8带（Xq28），Ⅷ因子及红-绿色盲基因之间，由13个外显子和12个内含子组成，全长20114bp ，是一个典型的管家基因。翻译起始位点ATG 位于外显子Ⅱ5′端附近，开放读码框上游。其cDNA 编码区约1500bp ，编码515个氨基酸，5′端非编码区富含GC ，其中至少含9个GC 盒，而9个GC 盒中至少有2个是启动子所必需的。G6PD 基因序列（蛋白）在进化中高度保守，G6PD 蛋白的NADP 连接区的NELVIRVQP 序列与果蝇、酵母几乎完全同源。
G6PD 是由相对分子质量为58000的亚单位组成的二聚体或四聚体，各亚基由2个结构域组成。较小的一个位于N -末端，相当于第27～200个氨基酸残基，被认为是还原型辅酶Ⅱ（NADP ）的结合点。两个结构域之间由α螺旋连接，形成二聚体。二聚体的内面是两个单体的β+α结构域形成的一个桶形结构。目前，人类G6PD 的晶体结构已经清楚［2］，其是由一些分子结构联合而成，主要分为NADP 连接区
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和催化NADP 区两个部分，临床上引起病情严重的疾病表型，如遗传性非球形细胞溶血性贫血的突变区在与NADP 紧密连接的亚单位附近。
2. G6PD 蛋白的表达
研究发现，无论转基因小鼠还是正常小鼠，均存在G6PD 特异性分布的特点，原因是mRNA 的合成速度和降解速度不同导致了mRNA 水平在不同组织间分布的差异。Hodge 等［3］认为，这种分布差异可能是组织调控机制存在差异所致；通过核酸酶敏
了解小鼠不同组织中G6PD 感性分析G6PD 基因5′端，
的表达情况，结果发现有3个敏感位点（HS ），其中HS 1和HS2存在于所有组织，而HS3则是肝脏特有的。哺乳动物的G6PD 是具有组织特异性并受适宜
“管家酶”，这种调节可以发生在基因、转录以调节的
及翻译后水平，但其调节的具体过程目前尚不明确。各种因素通过作用于转录起始区不同位点或组织特异性转录单位不同的启动子，在转录后得到长短不同的mRNA ，从而影响G6PD 的表达。3. G6PD 基因突变的特点
G6PD 基因中除外显子3和13外，均可发生变
其中异，目前发现的生化变异型约有400余种［4］，多数为单个或多个碱基置换，且转换多于颠换。C -T
置换占显著优势，表明胞嘧啶残基是哺乳动物DNA 突变热点。几乎所有基因G6PD 的突变均影响编码区，但尚未发现大范围的突变和框移突变，表明在哺乳动物的发展史上不会出现G6PD 的完整缺失表达。突变型与种族起源密切相关，因为不同变异型在不同人群中各具DNA 水平特征。G6PD 缺乏症最具代表性的为两型：G6PD A 型和G6PD 地中海型，东方民族多属地中海型。中国人G6PD 突变型以G1376T 、G1388A 、A95G 为主，三者共占73. 6%，且此三型为中国人所特有。4. G6PD 在细胞水平的作用
细胞中主要的还原当量NAPDH 为许多抗氧化系统所必需，来源于G6PD 的NAPDH 对细胞生长非常重要。G6PD 缺乏细胞对氧化应激超敏感，因此认为来源于G6PD 的NADPH 在细胞生长调节中起着重要作用［5］。Tian ［6］用纯化的G6PD 抑制剂DHEA 抑制了G6PD 活性后，观察到几种细胞的增长均受
用携带G6PD 缺陷台湾客家亚型变到抑制。Ho 等［7］
异的新生儿包皮成纤维细胞进一步研究G6PD 的生长调节作用，发现与正常细胞相比，G6PD 缺乏细胞
在各种培养条件下均生长缓慢，复制能力下降。外
源性G6PD 可使生长迟缓以及早期衰老状态逆转，表明早期衰老的原因是细胞内不断地氧化应激，而不是端粒发生变短，从另一个角度证明了G6PD 活性在细胞生长调节中的作用。细胞在衰老过程中也有活性氧族的参与，细胞代谢中产生的活性氧族不断损害细胞，且传代细胞内的氧化还原不断地倾向于氧化端，过多的活性氧族损害各种蛋白、脂质、线粒体DNA 以及基因组DNA ，损伤的积累最终将减弱细
活性氧胞生长能力，引起细胞衰老。Ho 等［8］发现，
族参与了G6PD 缺乏诱导的细胞衰老过程。G6PD 缺乏细胞显示出与H 2O 2诱导的细胞衰老相似的特点。除了在细胞生长和衰老方面的作用外，G6PD 在细胞凋亡通路中也发挥重要作用。人类G6PD 缺乏的成纤维细胞对氧化亚氮出现了不同于正常细胞的的生化反应，正常细胞在氧化亚氮作用下发生增殖，而缺陷细胞在同样条件下将会向凋亡方向发展。另外，G6PD 缺陷细胞对亚硝酸盐诱导的细胞凋亡较敏感，这个过程伴随谷胱甘肽缺乏和P53的激活，更加说明氧化还原反应在控制细胞凋亡通路中的重要性。5. G6PD 与发育
G6PD 影响胚胎发育。Pandolfi 等［9］最早发现G6PD 敲除的小鼠将产生无G6PD 活性的胚胎干细胞，这些细胞具有传代能力，但对氧化应激高度敏感，表明G6PD 对戊糖合成不是必需的，但在抗氧化应激反应中却起着重要作用。采用同样的方法，Filosa 等［10］采用cre -lox 方法制备的G6PD nullizy －gous 胚胎干细胞同样不能承受外源性氧化剂的作用。在体外分化刺激条件下，这些缺陷胚胎干细胞在胚胎阶段能够向中胚层细胞、心肌细胞、干细胞和原始红系细胞分化，但红细胞在发生血红蛋白转换后便会凋亡，这就是成人低氧亲和力血红蛋白释放大量的氧气会导致过多的氧化损伤以及G6PD 缺乏红细胞死亡的原因［11］。因此，G6PD 缺乏会增加产生畸形的危险，妊娠纯合子突变体小鼠发生胚胎吸收及出生后死亡百分比将会增加。另外，雌性和雄性胚胎对热诱导的氧化应激的不同敏感性取决于G6PD 的表达情况。
6. G6PD 与临床疾病的相关性6. 1G6PD 与疟疾：G6PD 缺乏首先在20世纪50年代作为抗疟药引起溶血的原因被发现，杂合子女性G6PD 缺乏对患疟疾具有保护作用。为进一步研究G6PD 与酶活性及疟疾患病率的相关性，Johnson
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等［12］将酶活性进行梯度分度，结果发现在G6PD 活性度为90～120mU ／109个红细胞时，G6PD 缺乏在女性对患疟疾起保护作用，患病危险程度降至42%~54%。原因可能是在红细胞缺陷的嵌合体人群中，疟原虫不能有效地适应，且又不能合成自身的G6PD 。调查研究认为，G6PD 缺乏对半合子男性具有明显的高保护性，对杂合子女性则没有，对5岁及5岁以下的半合子男性降低严重疟疾发生的情况则可能被低估。Guindo 等［13］发现，G6PD 缺乏对半合子男性而不是杂合子女性脑性疟疾的保护作用明显。META 分析认为，在非洲，G6PD 缺乏对儿童发生重型疟疾和脑型疟疾等严重疟疾具有明显的保护作用。6. 2G6PD 与病毒感染：G6PD 缺乏细胞为研究氧化还原平衡如何影响细胞生理功能提供了一个很好的模型。研究发现被柯萨奇B 病毒感染的小鼠易发生心肌炎和血浆谷胱甘肽缺乏症［14］。Wu 等［15］研究了G6PD 天然缺乏的人包皮成纤维细胞（HFF1）与正常人包皮成纤维细胞（HFF3）对人冠状病毒229E （HCoV 229E ）的易感性，结果发现HFF1细胞明显
而且抗氧化剂如α硫辛酸可以对HCoV 229E 易感，
减弱其对这种病毒的易感性。Ho 等［16］建立了肠道病毒71型（EV71）与宿主细胞氧化还原状态关系的模
EV71本身可以在单个细胞水平引起活型，结果显示，性氧产物增加，G6PD 缺乏细胞对EV71明显易感。
细胞内丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase ，MAPK ）的信号通路可能起着调节作用，Wong 等［17］发现，其在EV71感染后被激活。Hira －sawa 等［18］发现，MAPK 和应激活化蛋白激酶与柯萨奇B3病毒和脑心肌炎病毒复制有关，G6PD 缺乏细胞活性氧族产物增加，强化了这些激酶通路，也因此有利于病毒复制。上述研究证实，打破氧化还原平衡有利于病毒复制和致病。近年来，有报道称病毒蛋白如HIV1Tat 蛋白以及丙肝病毒核心抗原的表达，促使氧化应激的发生。也有人通过实验证实，HIV 高效复制的调节蛋白Tat 可以促进G6PD 的表达，因此，在HIV 感染过程中，G6PD 显然是一种保护因素。通过对G6PD 缺乏细胞模型的研究发现，当细胞内氧化还原状态倾向于氧化端时，病毒复制和致病能力增强，其具体机制仍不十分清楚。6. 3G6PD 与心血管疾病：G6PD 在心血管系统中对维持正常的心血管功能起重要作用。Jain 等［19］研究发现，心血管功能的缺陷与谷胱甘肽总量减少和还原性谷胱甘肽生成较少有关。抑制G6PD 活性会影响钙平衡，从而引起心肌细胞收缩，而补充巯基化合物或抗氧化剂则能逆转这些改变。在早期的横断面研
G6PD A 型缺乏者（包括酶的部分缺陷者）冠心病究中，
患病率为7. 2%，而在非G6PD 缺陷人群中为14. 1%［19］。动物模型研究显示，G6PD 缺乏同样与高血压有关，收缩压增高很可能与内皮细胞生成减少有关［20］。依赖NADPH 的一氧化氮合酶活性与一氧化氮清道夫GSH 之间的平衡在冠心病发病中起着重要作用，目前尚不清楚G6PD 缺乏者中这两个因素的相互平衡关系。G6PD 通过维持NADPH 和四氢生物蝶呤的水平，调节内皮细胞的功能及一氧化氮合酶的活性。另外，调节ROS 堆积的作用也会影响心血管功能。
G6PD 缺乏可能与羟基3-甲基辅酶A 还原酶和NAPDH 氧化酶活性降低及一氧化氮合酶解偶联有关。作为一个重要的辅助因子，NADPH 可能在这些酶的调节中发挥着不同作用。而且，这些酶，如5-脂
环氧化酶-2、一氧化氮合酶、NAPDH 氧化酶加氧酶、
与G6PD 之间的相互作用调节了氧化还原平衡和一氧化氮的信号通路［21］。这些因素可能依次决定了心血管疾病发病的危险程度。
6. 4G6PD 与肿瘤：有关G6PD 与肿瘤的相关性存
G6PD 活性在很多肿瘤的恶性组织中升高，在分歧，
Kuo 等［22］发现，NIH 3T3细胞过度表达G6PD ，从而导致裸鼠肿瘤形成，证实G6PD 在肿瘤形成中是一个促进因素。Li 等［23］建立了人类黑色素瘤细胞G6PD 敲除的A375-G6PD Δ稳定表达株，与野生型黑色素瘤
其细胞增殖能力以及NADPH 、细胞A375-WT 相比，
GSH 和H 2O 2水平均明显下降，从而证实了G6PD 在肿瘤细胞中调控细胞生长和抗氧化应激的作用。Lusini 等［24］发现，在肿瘤细胞内存在GSH 水平的改
变，而且这些改变与肿瘤的临床分期相关，认为可通过调控肿瘤细胞内的G6PD 来调节胞内GSH 水平，从而改善肿瘤的治疗效果，但在流行病学研究中并未发现G6PD 缺乏患者与正常人肿瘤发病率的区别。对意大利150例女性乳腺癌患者进行了调查，通过与G6PD 相关的2-脱氧6磷酸葡萄糖来评估G6PD 缺乏与肿瘤的相关性，结果发现二者之间并无明显的相关性，因此认为G6PD 地中海缺陷型等位基因对乳腺癌的发生没有保护作用［25］。在撒丁尼亚进行的一项关于G6PD 缺乏与非霍奇金淋巴瘤病死率之间相关性的随访研究称，G6PD 缺乏与非霍奇金淋巴瘤病死率有关［26］。G6PD 缺乏患者可能由于细胞增殖受限和过早衰老从而不易发生肿瘤。而且，G6PD 缺乏可能间接影响肿瘤生成。Cheng 等［27］发现，G6PD 活性与鼻咽癌复发有关，但其机制尚不明确。6. 5G6PD 与其他疾病：G6PD 缺乏可能与患其他疾病的几率增高有关。G6PD 缺乏使患糖尿病的机会
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（收稿日期：2010-10-18）
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导致白内障［29］以及多动症［30］，且是翼状胬肉的一个独立危险因素［31］，但G6PD 缺乏在这些疾病中的病理作用机制尚不明确。一种可能是G6PD 细胞不断增加的氧化损伤，同时细胞增殖能力受损，造成恶性循环，破坏了相应组织的正常生理功能。G6PD 活性与白血病、骨骼肌系统疾病的发生也有关。变性疾病的发病机制与患者的氧化还原状态有关，这使应用抗氧化剂治疗这些疾病的可能性增加。但这种相关是一种关联或连锁关系还是因果关系，尚需进一步探讨。
7. 小结
G6PD 在细胞生理与疾病中发挥着重要作用，新的技术尤其是蛋白质组学及功能基因组学的发展，为深入研究G6PD 在细胞信号通路、增殖及死亡中的作用提供了技术手段，随着研究的深入，人们必将揭示G6PD 影响细胞生理和人类健康的确切机制。
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