・３３４。
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・综述・
狄诺塞麦治疗代谢性骨病的研究进展
孔晶
王鸥邢小平
【摘要】狄诺塞麦（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）是人抗核因子．ＫＢ受体活化因子配体（ＲＡＮＫＬ）的ＩｇＧ２型单克
隆抗体。它是治疗骨质疏松的第一种单克隆抗体药物，多个临床试验已证实，其可以抑制骨转换、提高骨密度以及降低骨折风险。目前也有少量研究发现，其对畸形性骨炎、骨纤维异常增殖症、成骨不全等其他代谢性骨病有较良好的疗效。
【关键词】核因子一ＫＢ受体活化因子配体；狄诺塞麦；骨质疏松；代谢性骨病
基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１２７０８７３）；国家临床重点专科课题（ＷＢＹＺ２０１１—８７３）
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ｄｅｎｏｓｕｍａｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｂｏｎｅ
ｄｉｓｅａｓｅｓ硒略如皤，ＷａｎｇＯｕ，施昭Ｘｉａｏｐｔｎｇ．
ＨｅａｌｔｈａｎｄＦａｍｉｌｙＰｌａｎｎｉｎｇＣｏｍ—
Ｓｃｉｅｎｃｅ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉ—
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
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Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｎａｔｉｏｎａｌ
ｍｉｓｓｉｏｎ．ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｃａｌ
ｏｆＭｅｄｉｃａｌ
Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
１００７３０，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：尉昭Ｘｉａｏｐｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｘｉｎｇｘｐ２００６＠１２６．ｃｏｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ
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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒ
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Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（ＷＢＹＺ２０１１－８７３）
Ｃｈｉｎａ（８１１００５５９）；Ｎａｔｉｏｎａｌ
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Ｐｒｏｇｒａｍｏｆ
狄诺塞麦（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）是一种人类ＩｇＧ２型单克隆抗体，对核因子一ＫＢ受体活化因子配体（ＲＡＮＫＬ）有高度的亲和力和专一性。ＲＡＮＫＬ由成骨细胞分泌，与破骨细胞及前体破骨细胞上的核因子．ＫＢ受体活化因子（ＲＡＮＫ）结合后，促进破骨细胞分化和活化，并抑制破骨细胞凋亡。狄诺塞麦通过竞争性结合ＲＡＮＫＬ，阻止其与ＲＡＮＫ结合，从而抑制骨吸收。目前该药已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗骨折风险高的绝经后骨质疏松妇女、男性骨质疏松、芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌所致的骨量丢失以及前列腺癌应用去势治疗所致的骨量丢失。本文就狄诺塞麦治疗代谢性骨病的疗效进行
综述。
１绝经后骨质疏松
１．１对骨转换标志物（ＢＴＭｓ）的影响绝经后骨质疏松通常以骨转换水平增加、骨吸收超过骨形成为
特征，ＦＲＥＥＤＯＭ（Ｆｒａｃｔｕｒｅ
Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ
ＤｅｎｏｓｕｍａｂｉｎＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＥｖｅｒｙ６７
Ｍｏｎｔｈｓ）研究纳人
８６８例绝经后骨质疏松妇女，将其随机分至狄诺塞
麦组（６０ｍｇ，１次／６月）或安慰剂组，与安慰剂组相
比，狄诺塞麦组的１型胶原交联Ｃ末端肽水平在治疗１个月、６个月及３６个月时分别降低８６％、７２％及７２％；１型前胶原Ｎ端前肽水平则分别降低１８％、５０％及７６％（ｎ＝１６０）…。在ＦＲＥＥＤＯＭ延伸研究中，狄诺塞麦组继续接受３年的狄诺塞麦治疗（长期
治疗组，ｎ＝２３４３），原安慰剂组改为接受狄诺塞麦治
疗（交叉组，ｎ＝２２０７），发现长期治疗组的ＢＴＭｓ可持
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１５７．２０１６．０５．１３
续被抑制，交叉组的ＢＴＭｓ可被迅速抑制，证实了狄诺塞麦长期应用对抑制ＢＴＭｓ的有效性旧１。
１．２
作者单位：１００７３０北京，中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，卫生及计划生育委员会内分泌重点实验室
通信作者：邢小平，Ｅｍａｉｌ：ｘｉｎｇｘｐ２００６＠１２６．ｃｏｎ
对骨密度的影响ＦＲＥＥＤＯＭ亚组研究
（ｎ＝４４１）发现，与安慰剂组相比，狄诺塞麦组治疗
万方数据
国匾凼佥塑垡遨苤查兰！！ｉ生！旦筮堑鲞箜ｉ塑！堕』垦！ｉ塑巫！尘丛！！尘：！！Ｐ！！堡！丛！！！！：∑！！．堑：堕！：１
３６个月后腰椎、全髋、股骨颈、大转子、桡骨远端１／３及全身骨密度分别增加９．２％、６．０％、４．８％、７．９％、３．５％和４．１％，表明狄诺塞麦可明显提高皮质骨及松质骨骨密度（Ｐ＜０．００１）¨’３ｉ。在ＦＲＥＥＤＯＭ延伸研究中，长期治疗组经过狄诺塞麦治疗６年后，各部位的骨密度均得到持续增加（腰椎：１５．２％，全髋：
７．５％，股骨颈：６．７％，桡骨远端１／３：２．７％），腰椎、全髋及股骨颈骨密度与延伸期治疗前的基线相比明
显增高（Ｐ＜０．０５）；此外，交叉组经过３年狄诺塞麦治疗后各部位的骨密度也明显升高（Ｐ＜０．０５，升幅与ＦＲＥＥＤＯＭ结果相似），该结果也提示，长达６年的狄诺塞麦治疗可持续性提高骨密度旧１。
骨强度由骨密度和骨质量决定，双能Ｘ线吸收
测定法（ＤＸＡ）得到的骨密度并未考虑体积对骨密度的影响，因此体积骨密度（ｖＢＭＤ）较面积骨密度能更真实反映骨密度。ＦＲＥＥＤＯＭ亚组研究使用定量ｃＴ发现，狄诺塞麦可以显著提高腰椎、髋骨及桡
骨的皮质骨、松质骨以及皮质下骨的骨矿含量及
ｖＢＭＤ，并可增加股骨及腰椎骨强度”。５Ｊ。Ｂｒｏｗｎ
等－６ｏ通过髂棘骨活检，在组织学水平上印证了狄诺
塞麦可以降低骨转换、提高骨质量。１．３对骨折风险的影响
在降低骨折风险方面，
ＦＲＥＥＤＯＭ研究发现，狄诺塞麦较安慰剂相比可显著降低椎体（２．３％粥．７．２％，ＲＲ＝０．３２，９５％Ｃ／：０．２６～０．４１，Ｐ＜０．０１）、髋部（０．７％傩．１．２％，
ＲＲ＝０．６０，９５％ＣＩ：０．３７～０．９７，Ｐ＝０．０４）及非
椎体骨折发生率（６．５％粥．８．ｏ％，ＲＲ＝０．８０，
９５％（１，：０．６７～０．９５，Ｐ＝０．０１）。ＦＲＥＥＤＯＭ研究
的亚组分析还发现，狄诺塞麦降低非椎体骨折发生率的作用与股骨颈骨密度、体重指数以及既往骨折史相关，在股骨颈骨密度的Ｔ值≤一２．５、体重指数＜
２５
ｋｇ／ｍ２以及既往无骨折的人群中，狄诺塞麦降低
非椎体骨折最显著，而降低椎体骨折率则不受以上因素影响¨Ｊ。狄诺塞麦延伸治疗３年间的新发椎体及非椎体骨折率分别为３．５％和３．８％，明显低于
ＦＲＥＥＤＯＭ研究的安慰剂组及延伸治疗期的虚拟安
慰剂组，但与ＦＲＥＥＤＯＭ研究前３年的狄诺塞麦组相仿，提示随着治疗时间的延长狄诺塞麦降低骨折的疗效并未降低’２Ｊ。
１．４狄诺塞麦与双膦酸盐类药物（ＢＰｓ）治疗绝经后骨质疏松的比较虽然狄诺塞麦和ＢＰｓ均为骨吸收抑制剂，但两者的作用机制和药效学特性等并不相同，临床应用有所差异：（１）狄诺塞麦作为一种抗体，通过网状内皮组织清除而非肾脏，因此其应用不
万方数据
受肾功能的限制旧Ｊ。（２）狄诺塞麦为皮下注射，可
以避免ＥｌＨ艮ＢＰｓ的消化道刺激症状，并且每年２次的
注射频率可提高患者的依从性‘９ｏ。（３）疗效：ＤＥＣＩＤＥ研究（Ｔｈｅ
ＤｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇＥｆｆｉｃａｃｙ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
ｏｆＩｎｉｔｉａｔｉｎｇＤｅｎｏｓｕｍａｂｖｅｒｓｕｓ
Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）头对头比
较了狄诺塞麦和阿仑膦酸钠治疗绝经后骨量减少妇女的疗效，治疗１２个月后狄诺塞麦较阿仑膦酸钠可进一步显著降低ＢＴＭｓ及增加各部位骨密度
（Ｐ均≤０．０００２）ｕ０ｊ。一项荟萃分析提示，狄诺塞麦
降低椎体骨折风险优于阿仑膦酸钠（ＯＲ＝１．６７；９５％ＣＩ：１．０６～２．６７），降低非椎体骨折方面两者无明显差异ｏＩｔ］。（４）药物假期：ＢＰｓ紧密结合在骨基质中，一般认为停药后存在药物假期。而狄诺塞
麦仅通过结合细胞外液或循环中的ＲＡＮＫＬ而发挥
作用，因此狄诺塞麦的作用是可逆的，停药后ＢＴＭｓ迅速升高、降低骨折风险作用消失Ｈ
２。１３
ｏ。提示狄诺
塞麦停用后需要应用其他抗骨质疏松药物来巩固
疗效。
２男性骨质疏松
ＡＤＡＭＯ（Ａ
ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—
ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙｔｏ
ｃｏｍｐａｒｅｔｈｅ
ｅｆｆｉｃａｃｙ
ａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｄｅｎｏｓｕｍａｂ
ＶＳ
ｐｌａｃｅｂｏｉｎｍａｌｅｓｗｉｔｈ
ｏｓｔｅ—
ｏｐｏｒｏｓｉｓ）研究纳入２２８例骨量减少男性（３０—８５岁），前１年受试者被随机分至狄诺塞麦组和安慰剂组，揭盲后安慰剂组改为接受１年狄诺塞麦治疗（交叉组），结果发现，经２年狄诺塞麦治疗的受试者血ｉ型胶原交联ｃ末端肽被抑制至基线水平的５０％
（Ｐ＜０．０００１）、骨密度获得持续性提高（腰椎：８．０％，全髋：３．４％，股骨颈：３．４％，大转子：４．６％，
桡骨远端１／３：０．７％，Ｐ均＜０．０１），交叉组各部位骨密度增长幅度与狄诺塞麦组前１年相似¨４Ｉ。目前暂无狄诺塞麦影响男性骨质疏松骨折风险方面的
数据。
３药物导致的骨质疏松
３．１芳香化酶抑制剂（ＡＩｓ）治疗乳腺癌导致的骨量丢失对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，应用ＡＩｓ是重要的辅助治疗措施，但ＡＩｓ可通过降低雌激素水平促进骨吸收并增加骨折风险。另一方面，化学治疗所导致卵巢功能衰竭也促进乳腺癌患者的骨
丢失。ＨＡＬＴ．ＢＣ（ｔｈｅ
ＨｏｒｍｏｎｅＡｂｌａｔｉｏｎＢｏｎｅ
Ｌｏｓｓ
ＴｒｉａｌｉｎＢｒｅａｓｔ
Ｃａｎｃｅｒ）研究将应用ＡＩｓ并且骨量减少
的早期乳腺癌患者随机分至治疗组（狄诺塞麦６０
ｍｇ，
１
７欠／６月）与安慰剂组，１年后治疗组腰椎骨密度升
高４．８％，而安慰剂组降低０．７％（Ｐ＜０．０００１）；治疗
。３３６’
国隧凼坌鳖垡遨苤壶！！！！生！旦箜堑鲞筮！塑！坐』垦！ｉ竺巫！！！丛！堂：！！也！唑竺垫！！：！尘：堑：№：ｉ
２年后，两组腰椎骨密度的差异达７．６％
（Ｐ＜０．０００１）；治疗组的全髋、股骨颈、桡骨１／３段
以及全身骨密度均显著升高¨５｜。ＡＢＣＳＧ一１８研究则发现，狄诺塞麦可延长雌激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌患者的首次骨折发生时间（ＨＲ＝０．５０，
９５％ｃ，：０．３９～０．６５，Ｐ＜０．０００
１），且两组间的不
良反应发生率差异无统计学意义¨６｜。
３．２雄激素去势治疗（ＡＤＴ）治疗前列腺癌导致的
骨量丢失
ＡＤＴ是转移性前列腺癌的一线治疗方案，也常应用于非转移性前列腺癌，ＡＤＴ包括双侧睾丸切除术以及应用促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ）类似物。低雄激素状态会导致骨吸收增加、骨密度降低及骨折风险增加。ＨＡＬＴ—ＰＣ（ｔｈｅ
ＨｏｒｍｏｎｅＡｂｌａ．
ｔｉｏｎＢｏｎｅＬｏｓｓＴｒｉａｌｉｎＰｒｏｓｔａｔｅ
Ｃａｎｃｅｒ）研究将应用
ＡＤＴ的非转移性前列腺癌患者随机分至治疗组（狄诺塞麦６０ｍｇ，１次／６月）与安慰剂组，治疗２年后，治疗组腰椎骨密度升高５．６％，而安慰剂组降低１％（Ｐ＜０．００１）；此外，治疗组的全髋、股骨颈以及桡骨１／３段骨密度均显著升高；３年后治疗组的椎体骨折率也明显低于对照组（分别为３．９％、１．５％；Ｐ＝０．００６），两组间的不良反应发生率差异无统计学意义‘”３。
对于肿瘤患者，狄诺塞麦除了可以防止因内分泌治疗而导致的骨量丢失，还能有效降低因肿瘤骨转移导致的骨骼相关事件（包括病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等）的发生率、延长前列腺癌患者的
无骨转移时间¨犯１｜。
３．３糖皮质激素导致的骨质疏松（ＧＩＯＰ）Ｈｏｆｂａｕｅｒ等陋１在小鼠中转入人ＲＡＮＫＬ基因使其表达ＲＡＮＫＬ，应用强的松导致其骨量丢失，给予狄诺塞麦
（１０ｍｇ／ｋｇ，２次／周）后发现小鼠的骨密度及骨强度
均得以增加。人群研究方面，３项狄诺塞麦治疗
ＧＩＯＰ的随机对照试验正在进行（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ注
册号：ＮＣ，ＩＤｌ５７５８７３，ＮＣｒＩＤ２４１８２７３，ＮＣｌ［Ｄ１４６５５６８）。
４在其他代谢性骨病中的应用
４．１畸形性骨炎（ＰＤＢ）ＰＤＢ是以骨转换增加、
骨膨大、骨结构异常，导致骨痛和骨骼畸形为特点的代谢性骨病。骨保护素是体内天然的ＲＡＮＫＬ拮抗剂及诱饵受体，它与ＲＡＮＫＬ结合后，阻断ＲＡＮＫＬ与
ＲＡＮＫ结合。编码骨保护素的ＴＮＦＲＳＦｌｌＢ基因突变可导致青少年型畸形性骨炎（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ
Ｐａｇｅｔ７Ｓｄｉｓ—
ｅａｓｅ，ＪＰＤ）。目前ＰＤＢ的主要治疗药物为ＢＰｓ或降钙素。由于狄诺塞麦作用于ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ／骨保护素通路，理论上可在发病机制层面上治疗ＪＰＤ。目万方数据
前为止，总共报道了３例经ＢＰｓ治疗后病情仍活动的ＪＰＤ患者接受狄诺塞麦治疗，其骨痛得到缓解，ＢＴＭｓ降至正常旧埘Ｊ。提示狄诺塞麦治疗ＪＰＤ的效果可能优于ＢＰｓ，并可能成为ＰＤＢ的另一有效治疗药物，但需要更多大样本研究证实。需要注意的是，在该类患者应用狄诺塞麦前应补充维生素Ｄ和钙剂以防
止低钙血症的出现。
４．２骨纤维异常增殖症（ＦＤ）ＦＤ是一种正常骨
组织或骨基质被纤维组织替代，伴随破骨细胞活性增加的代谢性骨病。目前ＢＰｓ为主要治疗药物，但仍有部分患者用药后骨痛症状无改善、ＢＴＭｓ未被抑制或者发生药物耐受【２５。。鉴于ＦＤ病变组织存在ＲＡＮＫＬ过表达，有学者尝试应用狄诺塞麦治疗ＦＤ［２引。Ｂｏｙｃｅ等心７１报道１例９岁患严重ＦＤ的男孩，其股骨病变经帕米膦酸钠治疗１年仍呈急剧进展，换用狄诺塞麦后，病变的生长速度明显减缓、骨痛缓解、ＢＴＭｓ被显著抑制，病变组织活检亦提示治疗后骨骼组织形态得到改善。另一研究也报道，３例成人ＦＤ患者经长期唑来膦酸治疗无效，改为狄诺塞麦治疗后ＢＴＭｓ迅速被抑制，其中１例患者骨痛缓解［２８。驯。上述ＦＤ患者在狄诺塞麦治疗期间血钙、磷、ＰＴＨ水平波动较大，因此狄诺塞麦治疗过程中应密切监测并及时补充钙剂、维生素Ｄ和磷酸
士卜［２７－２８］
』ⅡＬ
ｏ
４．３成骨不全症（ＯＩ）０Ｉ是一种以骨骼脆性增加
和骨量减少为主要特征的单基因遗传性疾病，目前主要采用ＢＰｓ治疗以抑制骨吸收、降低骨折发生率。
Ⅵ型ＯＩ是由ＳＥＲＰＩＮＦｌ基因突变引起，较其他类型
ＯＩ对ＢＰｓ的反应差∞０｜。Ｈｏｙｅｒ—Ｋｕｈｎ等口１‘将狄诺塞麦应用于４例经ＢＰｓ治疗后ＢＴＭｓ仍高于正常的Ⅵ型０Ｉ患者，共观察２年，患者的ＢＴＭｓ被抑制、骨密度逐渐升高、椎体外形也得到改善，且药物的耐受性良好。此外，一项为期４８周的狄诺塞麦治疗ＣＯＬｌＡｌ或ＣＯＬｌＡ２基因突变所致ＯＩ的临床研究数据有待公
布（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ注册号：ＮＣＴ０１７９９７９８）。另一
项多中心临床研究正在进行（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ注册
号：ＮＣＴ０２３５２７５３）。５安全性
ＦＲＥＥＤＯＭ研究报道的狄诺塞麦总体不良反应与安慰剂组无明显差异，并未发现狄诺塞麦增加感染、肿瘤或心血管疾病发生的风险，亦未发现其导致骨折愈合延迟或低钙血症的情况¨１。在狄诺塞麦延长应用的３年间，所有不良事件发生率较前３年无明显统计差异，但有６例患者在应用３～４次的狄
国匾凼筮塑盐进苤蠢！！！ｉ生！旦筮！！鲞箜！翅！堕』垦！！竺互！堂丛！堂：！！Ｐ！！堂笪！！！！：！！！：堑：堕！：ｉ
・３３７・
诺塞麦后发生颌骨坏死，１例患者发生了不典型股骨骨折，提示狄诺塞麦长期应用的安全性有待进一步评估，临床上应关注患者１：３腔及骨痛情况－２ｏ。ＤＥＣＩＤＥ研究报道的狄诺塞麦与阿仑膦酸钠应用１２个月后，包括感染、肿瘤、骨折等不良事件发生率在
两组间均未发现明显差异¨引。６展望
多项临床研究显示出狄诺塞麦在治疗绝经后骨质疏松的优势，它可以迅速抑制骨吸收、增加骨密度、减少骨折风险，还可改善骨微结构及增加骨强度。此外，狄诺塞麦可防治因内分泌治疗导致的骨量丢失，也可能在如畸形性骨炎、骨纤维异常增殖症以及成骨不全等罕见的代谢性骨病方面有应用价值。未来，需要更多的研究以评估其长期应用的安
全性、与其他抗骨质疏松药物联合应用或序贯应用的价值。
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１０．１００２／ｊｂｍｒ．４０３．［９］Ｐａｌａｃｉｏｓ
Ｓ，ＡｇｏｄｏａＩ，ＢｏｎｎｉｃｋＳ，ｅｔａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎｉｎ
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ｄｒｏｎａｔｅ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ！Ｍｅｔａｂ，２０１５，１００（３）：Ｅ４８７一
Ｅ４９２，ＤＯＩ：１０．１２１０／ｊｃ．２０１４－３５９４．
［１０］ＢｒｏｗｎＪＰ，Ｐｒｉｎｃｅ
ＲＬ，ＤｅａｌＣ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆ
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［１１］Ｚｈａｎｇ
Ｌ，ＰａｎｇＹ，ｓｈｉＹ，ｅｔａ１．Ｉｎｄｉｒｅｃｔｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆ
ｔｅｒｉｐａｒａｔｉ—
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ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，２０１５，２２（９）：１０２１—１０２５．
ＤＯＩ：１０．１０９７／ＧＭＥ．０００００００００００００４６６．
［１２］
ＢｏｎｅＨＧ，ＢｏｌｏｇｎｅｓｅＭＡ，ＹｕｅｎＣＫ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｅｎｏｓｕｍａｂｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ
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［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１ｌ，９６（４）：９７２－９８０．ＤＯＩ：１０．
１２１０／ｊｅ．２０１０—１５０２．
［１３］ＢｒｏｗｎＪＰ，Ｒ０ｕｘＣ，ＴｒｒｉｎｇＯ，ｅｔａｌ，Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｏｓｕｍ－
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ＲｅｄｕｅｌｉｏｎＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＤｅｎｏｓｕｍａｂｉｎ
ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＥｖｅｒｙ
６
Ｍｏｎｔｈｓ（ＦＲＥＥＤＯＭ）ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１３，２８（４）：
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ＣＳ，ＨｏＰＲ，ｅｔａ１．Ａ２４一ｍｏｎｔｈｓｔｕｄｙ
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［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｔＭｅｔａｂ，２０１５，１００（４）：１３３５—１３４２．ＤＯＩ：
１０．１２ｌＯ／ｊｃ．２０１４－４０７９．
［１５］Ｅｌｌｉｓ
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ｎｏｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（３０）：４８７５－４８８２．ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ，２００８．１６．３８３２．
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ｄｅｎｏｓｕｍａｂｉｎ
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ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏＨｅｄ
ｔｒｉｍ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１５，３８６（９９９２）：
４３３－４４３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ＳＯｌ４０－６７３６（１５）６０９９５．３．
［１７］
ＳｍｉｔｈＭＲ，ＥｇｅｒｄｉｅＢ，ＨｅｍｄｎｄｅｚＴｏｒｉｚＮ，ｅｔａ１．Ｄｅｎｏｓｕｍａｂｉｎｍｅｎｒｅｃｅｉｖｉｎｇ
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ＪＭｅｄ，２００９，３６１（８）：７４５－７５５．ＤＯＩ：１０．１０５６／
ＮＥＪＭｏａ０８０９００３．
［１８］
ＳｔｏｐｅｃｋＡＴ，ＬｉｐｔｏｎＡ，Ｂｏｄｙ
ＪＪ，ｅｔａ１．Ｄｅｎｏｓｕｍａｂｃｏｍｐａｒｅｄ
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Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（３５）：５１３２－５１３９。ＤＯＩ：１０．
１２００／ＪＣＯ．２０１０，２９．７１０１．
［１９］ＨｅｎｒｙＤＨ，ＣｏｓｔａＬ，ＧｏｌｄｗａｓｓｅｒＦ，ｅｔａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ．
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２０１１，２９（９）：１１２５—１１３２．ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１０．３１．３３０４．
（下转第３４１页）
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Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１１，２４（３）：１６ｌ－１６５．
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ＤＯＩ：１０．１０１６／ｉ．ｊｐａｇ．２０１１．０１．００２．
［２７］
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Ｅｎｄｏｃ＾ｎｏｌＭｅｔａｂ，
２００８，９３（１１）：４２９９４３０６．ＤＯＩ：ｌＯ．１２１０／ｉｃ．２００８眦１．
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［２８］
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Ｍｅｄ，２０１４，３２（３）：２１４－２２１．ＤＯＩ：
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１０．１０５５／ｓ．００３４．１３７１０９３．
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ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊｃｌｉｎ［２０］
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ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１３，９８（９）：３５９９－３６０７．ＤＯＩ：１０．１２１０“ｃ．
ｃｏｍｂｉ衄ｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｙｓｙＩｌｄｒｏｍｅ［Ｊ］．２０１３．１０４０．
卟ｅｒＣｌｉｎｍｓｋＭａｒＩ职，２００８，４（２）：４８７４９２．
［２９］
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ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪ
ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ
ＲｅｐｍｄＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７，１２
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ａｎｏｖｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００２，８７（６）：
（１）：３０一３５．
２８７０－２８７４．
［２２］
ＧｕｉｄｏＭ．ＲｏｍｕａｌｄｉＤ，ＧｉｕｌｉａｎｉＭ，ｅｔａ１．Ｄｍｓｐｉｒｅｎｏｎｅｆｏｒｔｈｅ［３０］
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ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００４，８９（６）：２８１７．２８２３．
ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
Ｍｅｔａｂ，２００５，９０（１２）：６３“＿６３６９．
［２３］
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ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｉａｎｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈＲｏｕｘ—ｅｎ—Ｙｇ嬲ｔｒｉｃ
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ａ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ．
ｄｏｕｂｌｅ
ｂｌｉｎｄ，
ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｍＵｅｄ伍ａＩ
Ｓｕ职０ｂｅｓＲｅｌａｔ
Ｄｉｓ，２００５，１（２）：７７－８０．
｛Ｊ１．Ｊ
ｃｌｉｎＥｎｄｏｃｆｉｎｏｌ
Ｍｅｔａｂ，２０００，８５（１）：８９辨．
（收稿日期：２０１５ＪＤ９－２７）
（上接第３３８页）
［２０］
Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ｛ｂｒｔｈ８ｐｒｅＶｅｎ“ｏｎｏ｛ｓｋｅｌｅｔａｌ
ｃｏｍｐＬｉｃａｌｉｏｎｓｉｎｍｅｔａ－
ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｊ
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Ｒｅｓ，２００６，２ｌ（ｓｕｐｐｌ２）：Ｐｌｌ４一Ｐｌｌ９．
ｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓ诅ｎｔｐｍｓｔａｔｅｃａｎｃｅｏ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｓｋｅｌｅｔａｌ—［２６］
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ａ１．１ｈｎｓｆｅｒ，ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ
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２０１５，２６（６）：１２７４．ＤＯＩ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｖｌ５５．
ｓｋｅｌｅｔａｌｐｍｇｅｎｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒ
Ｒｅｓ，２０１０，２５（５）：１１０３—
［２１］
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１６．ＤＯＩ：１０．１３５９／ｊｂⅢ．０９１０３６．
ｔａｓｔａｓｉｓ—ｆｒｅｅｓｕｗｉｖａｌ
ｉｎｍｅｎｗｉｔｈｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｐｒｏｓｔａｔｅ
［２７］
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ｄｙｓｐｌａｓｉａ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１２，２７（７）：１４６２一
［Ｊ］．Ｉ丑ｎｃｅｔ，２０１２，３７９（９８１０）：３９舶．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－
１４７０．ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｂＩＩｌｒ．１６０３．
６７３６（１１）６１２２６－９．
［２８］
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ＭＪ．Ｒａｐｉｄｂｉｏｃｈｅ“ｃａｌ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏｄｅｎｏｓｕｍａｂ
［２２］ＨｏｍａｕｅｒＬｃ，ｚｅｉｔｚｕ，ｓｃｈｏｐｐｅｔＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｄｕｃｏｃｏｒ－
ｉｎ６ｂｒｏｕｓｄｙ８ｐｌａｓｉａｏｆｂｏｎｅ：ｒｅｐｏｎｏｆｔｗｏ
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ｔｉｃｏｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄｂｏｎｅ
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Ｉｎｔ，２０１４，２５（２）：７７７－７８２．ＤＯＩ：１０．１００７／９００１９８旬１３－２５８５一１．
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