第１３届全国中西医结合骨伤科学术研讨会论文集——基础篇
性。基于这一认识，该内固定器其结构设计独到之处为采用挂钩式连接牵引加压装置，而不同于现国内外学者大多采用的锁钉式内固定贯穿结构，此种结构不会产生应力遮挡效应，具有明显的稳压和加压的双重力学功效。
从测试结果可知，在万能试验机模拟内固定器的匀速加载过程中，由力值一时间曲线显示，当外载荷为４０Ｎ时，位移传感器发生形变，腰椎峡部断端缝隙开始闭合。随着外载荷进一步加大，传感器位移呈现线性上升趋势。当外载荷为２１２Ｎ时，位移传感器不再发生形变，提示我们腰椎峡部断端缝隙完全闭合，紧密接触，开始呈现加压效应。当外载荷升至为２７８．７５Ｎ时，对侧椎弓根发生断裂，此为断裂强度极限，此时相对应的应力为４１．３Ｍｐａ，变形为２．９７ｎｕ矗，伸长率为３．９６％。
我们从多年的临床生物力学实践中体会到，由于现有的内固定金属材料在强度上远远超过骨的材料力学性质，且由于骨具有粘弹性和各向异性，内固定手术作为当今治疗骨疾患的主要手段，尚存在很多需要改进的方面，特别是在内固定材料的选择上，应充分考虑到骨的力学性能，并体现出智能化与降解特性。
生物力学测试表明，该内固定器具有明显的稳压和加压的双重力学功效，充分体现了对人体损伤小，不破坏脊柱原有结构，不进入椎管更不会损伤脊髓和神经，出血少，便于术者掌握操作技巧等诸多特点。
环氧化酶．２抑制剂的研究进展
天津医院王巨存
【摘要】随着人口的老龄化，关节炎患者预期数字不断增长，其中骨关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）和类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｙ，Ａ）是最常见的关节炎。为了控制和缓解关节炎的疼痛，非甾体抗炎药（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ）在全球范围内广泛使用。ＮＳＡＩＤｓ与胃十二指肠溃疡的并发症，如穿孔和出血，所导致的发病率和死亡率有关。ＮＳＡＩＤｓ导致胃十二指肠副作用的主要机制是其抑制了黏膜的前列腺素（ＰＧ）的合成。近十年来认识到：环氧化酶（ｃｏｘ）有两种同工酶参与ＰＧ的合成。诱导酶ＣＯＸ．２与关节炎的疼痛和炎症有关，而组成酶ＣＯＸ．１似乎与胃和十二指肠部位的胃保护性ＰＧ的合成有关。传统ＮＳＡＩＤｓ如阿斯匹林、．吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、等对ＣＯＸｌ和ＣＯｘ２无选择性，可称之为非选择性ＣＯＸ抑制剂（ＮｏｍｅｌｅｃｔｉｖｅＣＯＸｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）。其对ＣＯＸ２的抑制作用是其治疗基础，而对ＣＯＸＩ的抑制作用则成为严重的全消化道损伤的原因。一些现有的ＮＳＡＩＤｓ，低剂量时对ＣＯＸ２优先抑制，称为倾向性ＣＯＸ．２抑制剂＠ｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌＣＯＸ．２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），如美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、尼美舒利（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、依托度酸（ｅｔｏｄｏｌａｃ）。此类药物的临床疗效与非选择性ＣＯＸ抑制剂相当，但胃肠道不良反应发生率较低。特异性ＣＯＸ．２抑制剂（ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＯＸ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），如塞莱昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、伐地昔布（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、帕瑞昔布０ａ－ｃｃｏ矗ｂ）和艾托昔布（ｃ‘ｏ矗ｃｏ出），在治疗范围内很少或没有、一ｒｌｒ。、。ｖ—ｌ作用。临床研究表明：特异性ｒ。ｌ／。＇、。Ｖ、２抑制剂的胃肠道安全性优于传统的ＮＳＡＩＤｓ，但若干研究表明长期应用特异性ＣＯＸ．２抑制剂可能增加心血管事件的风险，如心肌梗塞、脑卒中。莱昔布、罗非昔布和伐地昔布暴露出的问题说明虽然特异性ＣＯＸ．２抑制剂在胃肠道安全性方面有显著的优势，但长期用药的安全性仍需开展进一步的研究和评价。一６９—
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随着人口的老龄化，关节炎患者预期数字不断增长，其中骨关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）和类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是最常见的关节炎。为了控制和缓解关节炎的疼痛，非甾体抗炎药（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ，ＮＳＡＩＤｓ）在全球范围内广泛使用，每天有超过３０，０００，０００人服用ＮＳＡＩＤｓｌｌｌ。在主要的西方国家中１０％的人口、２５％的老年人口接受传统ＮＳＡＩＤｓ（ｔｍｄｉｔｉｏｎａｌＮＳＡＤｓ）的治疗以控制关节疼痛１２１。但传统ＮＳＡＩＤｓ的胃肠道反应非常严重。近十几年来，选择性ＮＳＡＩＤｓ即ＣＯＸ．２抑制剂的研发取得了很大进展，但此类药物的心血管事件的风险也值得关注。
１传统ＮＳＡｌＤｓ的严重不良反应
传统ＮＳＡＩＤｓ如阿斯匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、等其抗炎镇痛临床疗效已得到公认，但传统ＮＳＡＩＤｓ可导致严重的全消化道损伤。在上消化道损伤方面，胃和十二指肠溃疡的发生率（１０－２０％
未使用ＮＳＡＩＤｓ健康人群的５．１５倍。传统ＮＳＡＩＤｓ治疗的患者上消化道出血的可能性比未使用者高５倍【４】。严重胃肠道并发症（出血、穿孔、幽门梗阻、癌变）发生的危险是非ＮＳＡＩＤｓ使用者的４倍。在下消化道损伤方面，７１３例尸检结果显示传统ＮＳＡＩＤｓ也可导致小肠的严重损伤。胶囊内镜研究显示，５５％的健康志愿者服用传统ＮＳＡＩＤｓ两周即可出现小肠粘膜损伤【５】。传统ＮＳＡＩＤｓ甚至会导致死亡。美国数据显示与传统ＮＳＡＩＤｓ相关的消化道并发症的死亡率仅次于白血病。
２ＮＳＡＩＤｓ与环氧化酶
环氧化酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ｃｏｘ）是花生四烯酸转化为前列腺素类化合物（前列腺素和血栓素）第一步反应的酶催化剂。目前已知至少有两种同工酶：组成型．ＣＯＸｌ和诱导型．ＣＯＸ２。ＣＯＸｌ主要在生理条件下表达，其催化产生的ＰＧ的主要作用是保护胃肠，调节血小板聚集，调节外周血管阻力和维持肾血流量；ＣＯＸ２主要在病生理条件下表达，其催化产生的ＰＧ可介导影响炎症和疼痛的产生。传统ＮＳＡＩＤｓ对ＣＯＸｌ和ＣＯＸ２无选择性，可称之为非选择性ＣＯＸ抑制剂（ＮｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅＣＯＸｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）。其对ＣＯＸ２的抑制作用是其治疗基础，而对ＣＯＸｌ的抑制作用则成为胃肠道不良反应的原因睁引。
３倾向性ＣＯＸ．２抑制剂
一些现有的ＮＳＡＩＤｓ，低剂量时对ＣＯＸ２优先抑制，称为倾向性ＣＯＸ．２抑制剂（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌＣＯＸ．２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），如美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、尼美舒利（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、依托度酸（ｅｔｏｄｏｌａｃ）。此类药物的临床疗效与非选择性ＣＯＸ抑制剂相当，但胃肠道不良反应发生率较低【６Ｊ。
４第一代特异性ＣＯＸ．２抑制剂
ＣＯＸ．２４．１塞莱昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）商品名西乐葆（ｃｅｌｅｂｅｒｅｘ）是全球第一个特异性ＣＯＸ．２抑制剂（ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），由辉瑞公司研发。与传统ＮＳＡＩＤｓ相比，塞莱昔布在胃肠道安全性方面有显著的优势例。
４．１．１塞莱昔布强效缓解ＯＡ的疼痛
一项膝关节炎发作患者的随机、双盲、安慰剂对照６周研究（Ｎ＝５９８）表明：在治疗首２４小时内对严重疼痛的缓解与基线相比塞莱昔布２００ｍｇ／天与双氯芬酸最大治疗剂量１５０ｍｇ／天疗效相当。另一项膝关节炎发作患者的随机、多中心、双盲、安慰剂对照６周研究（Ｎ＝４７５）表明：膝ＯＡ疼痛治疗第６周时与基线相比塞莱昔布２００ｍｇ／天与罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）２５ｎ呵天疗效相纠１０】。
４．１．２塞莱昔布强效缓解ＲＡ的疼痛与炎症
一项随机一多中心、双盲、治疗药物对照的疗效比较研究（Ｎ＝６５５）表明：４００ｍｇ／：天塞莱昔布治疗６个月后受累关节数目的减少情况与双氯芬酸１５０ｍｇ厌疗效相当１１１１。
４．１．３塞莱昔布的全消化道安全性优势
塞莱昔布和传统ＮＳＡＩＤｓ导致的上消化道不良反应比较：９项随机对照研究的会萃分析表明：塞莱昔－－７０・——
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布上消化道溃疡、溃疡并发症的发生率显著低于传统ＮＳＡＩＤｓ［１２】。一项大规模对老年患者上消化道出血的研究表明：塞莱昔布的上消化道出血危险性与安慰剂相当，显著低于传统ＮＳＡＩＤｓ［１３】。另一项研究表明：塞莱昔布对小肠粘膜损伤的数目比奈普生＋奥美拉唑少９倍。
４．１．４塞莱昔布的心血管安全性
最近西乐葆与安慰剂对照的试验（ＡＰＣ，ｐｒｅ．ＳＡＰ，ＡＤＡＰＴ）中，有一项试验显示心血管风险增加。由美国国立癌症研究院（ＮＣＩ）申办的塞来昔布腺瘤预防试验（ＡＰＣ试验）中，患者分别每天服用４００ｍｇ西乐葆、８００ｍｇ西乐葆或安慰剂。试验平均治疗时间为３３个月。据ＮＣＩ报告的近期结果显示，患者每天服用西乐葆４００ｍｇ发生致死或非致死性心血管事件的风险是服用安慰剂患者的２．５倍，服用西乐葆８００ｍｇ时是安慰剂组的３．４倍。这项研究中接受治疗的患者超过２０００人，安慰剂组（６７９例）共有６例致死或非致死性事件，西乐葆４００ｒｎｇ／ｄ组（６８５例）有１５例，８００ｍｇ／ｄ组（ｎ＝６７１）有２０例。发生在西乐葆两个剂量组的心血管事件的比例显著高于安慰剂组，具有统计学意义。根据ＮＣＩ的报告，这些事件的发生率分别为：安慰剂组０．９％，西乐葆４００ｍｇ２．２％，西乐葆８００ｒａｇ３．０％１１４，１５】。
ＰｒｅＳＡＰ试验（散发性腺瘤息肉预防试验）是辉瑞公司申办的研究，入选患者分别服用西乐葆４００ｍｇ／ｄ（９３３例）或安慰剂（６２８例）。平均治疗时间为３２个月。这一研究显示，与安慰剂相比，西乐葆没有增加心血管风险。这些结果是由与评估ＡＰＣ试验相同的独立的心血管安全性监测委员会采用相同的分析方法得出的。根据ＮＣＩ的报告，这些事件的发生率分别为：安慰剂组１．８％（１１例），西乐葆４００ｒａｇ１．７％（１６例）。西乐葆与安慰剂的相对风险为１．０。
ＡＰＣ研究中心血管安全性方面的观察结果与西乐葆已有的大量研究证据不一致，部分西乐葆已有的研究证据如下：
评估多项已完成的临床试验提供的心血管安全性信息显示，与传统ＮＳＡＩＤｓ或安慰剂相比，未发现西乐葆的严重心血管事件的总发生风险增高。这一结论已在Ｗｈｉｔｅ等的荟萃分析【１６１中报告。这一分析包括１５项随机对照的临床试验，涉及３０，０００患者，治疗时间最长达一年（４到５２周），采用抗血小板试验者协作组（ＡＰＴＣ）终点评估，该终点为脑卒中、心肌梗死和猝死的复合终点。
同样，５项已发表的流行病学分析显示西乐葆不增加心血管事件的风险。与ＮＳＡＩＤｓ或未治疗组相比，每项研究均显示西乐葆的相对风险为１．０或低于１．０。Ｇｒａｈａｍ等的研究【１７】是其中之一。
２００４年１２月２０日，美国国立卫生研究院（Ｎｍ）报告了由美国国立老年研究院申办的一项全国范围内的大型、长期预防阿尔茨海默氏病试验的结果。该试验名为抗炎预防阿尔茨海默氏病（ＡＤＡＺｒ）。该研究评估对于因家族史被认为发病风险增加但尚无症状的７０岁或大于７０岁的人群，长期使用ＮＳＡＩＤ萘普生和西乐葆减少阿尔茨海默氏病发生风险的可能。约２４００例受试者被随机分组至萘普生２２０ｒａｇ每天两次（ＯＴＣ剂量）、西乐葆２００ｍｇ每天两次或安慰剂组，最长达３年。初步结果显示：与安慰剂相比，服用萘普生的患者心血管、脑血管事件风险显著增加。与安慰剂相比，西乐葆不显著增加心血管事件的风险。
根据ＮＣＩ关于ＡＰＣ试验的发现，暂停了这三项试验的治疗（ＡＰＣ，ＰｒｃＳＡＰａｎｄＡＤＡＰＴ）。
４．２罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏ）【ｉｂ）的商品名为万络（Ｖｉｏｘｘ），是默克（Ｍｅｒｃｋ）公司研发的产品。在临床疗效与胃肠道副作用方面与塞莱昔布相近。
４．２．１岁非昔布的心血管安全性
早在２０００年６月，默克公司向ＦＤＡ递交了一项名为ＶＩＧＯＲ的安全性研究，研究显示，与萘普生组相比，本品组心肌梗死的发生率明显增高（ｏ．５％对Ｏ．１％），同时，本品组患者的脑卒中、静脉血栓形成和高血压的风险也显著增高【ｌ‘Ｍ们。
２００４年９月３０日，罗非昔布被默克公司宣布自愿从全球市场召回。原因是本品可能增加心脏病或脑一７】一
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卒中风险。发现问题的导火索是默克公司为了进一步扩大本品的适应征，试图用于癌症患者而设计的一项名为“万络预防腺瘤样息肉研究”（ＡＰＰＲＯＶｅ）Ｂ４ｑ５，２１１
ＡＰＰＲＯＶｅ研究是一项多中心前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究，旨在评估本品治疗三年对有结直肠腺瘤史的患者预防腺瘤样息肉复发的效果。该项研究从从２０００年开始，共纳入了２５８６例患者。研究随机遴选了１２８７例患者接受２５ｍｇ本品，１２９９例接受安慰剂治疗。本品组患者中，３６％患有高血压，２９％为高危心血管疾病患者。安慰剂组患者中的上述比例为３４％和２６％。结果显示，本品组患者心肌梗死或脑卒中的发病率是３．５％，而安慰剂组是１．９％（Ｐ＜０．ｏｏｉ）。与安慰剂组相比，本品增加了心肌梗死或脑卒中的风险，尤其对于那些接受本品治疗长达１８个月的患者。
５第二代特异性ＣｏＸ．２抑制剂
已上市的第二代特异性ＣＯＸ．２抑制剂包括伐地昔布（ｖａｌ＆ｃｏｘｉｂ）帕瑞昔布（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）和艾托昔布（ｅｔｏｒｉｏｏｘｉｂ）。（注：目前国内对－ｃｏｘｉｂ的译法还不统一，有的译为昔布，有的译为考昔，为一致起见，本文都译为昔布）。第二代特异性ＣＯＸ．２抑制剂的选择性比第一代高数倍，用于治疗疼痛和炎症可获显著疗效瞄、２３１。帕瑞考昔是伐地考昔的水溶性非活性前体药物。
在一项为期１０天的冠状动脉术后疼痛缓解随机临床研究中，１６７１例患者随机接受先静注帕瑞昔布后口服伐地昔布治疗，或先静注安慰剂后口服伐地昔布治疗，或先静注安慰剂后口服安慰剂治疗。在３０天的随访期间，帕瑞昔布／伐地昔布治疗组的心血管事件发生率（２．Ｏ％）显著高于静注／口服安慰剂组（ｏ．５％）团】。事后辉瑞公司准备作进一步的长期临床试验，以确定其对心血管的安全性【２５ｌ。伐地昔布上市后，发生了已往临床研究中未曾有过的严重全身性和皮肤变态反应，包括过敏反应和中毒性表皮坏死松解瞄Ｊ。２００５年４月７日，美国ＦＤＡ以“关于本品风险与利益比的整体资料无法支持本品”为由要求辉瑞公司从美国市场召回伐地昔布。之后，香港、新加坡和马来西亚的当地药物管理局也相继要求召回本品。
结语
莱昔布、罗非昔布和伐地昔布暴露出的问题说明虽然特异性ＣＯＸ．２抑制剂在胃肠道安全性方面有显著的优势，但仍需开展长期的临床安全性研究和评价。同时将成为新药研发的重要教训【２６ｌ，在应用新科技开发新药时，要牢记它对人体应是无害的【２７１。ＦＤＡ可能对新药的评审会更加严格，对在研的特异性ＣＯＸ．２抑制剂要求做长期的临床研究。
参考文献
【１】ｓｉｎｇ；１１Ｇｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｏｖｅｒ－ｔｈｅｃｏｕｎｔｅｒｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ：ａｖｉｅｗｆｒｏｍｔｈｅＡＲＡＭＩＳｄａｔａｂａｓｅ［Ｊ］．ＡｍＪＴｈｅｒ．２０００，７：１１５．
【２】２ＭｏｏｒｅＲＡ．Ｔｈｅｈｉｄｄｅｎｃｏｓｔｓｏｆａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｃｏｓｔｏｆｎｅｗ
ｔｈｅｒａｐｙ－ｔｈｅｂｕｒｄｅｎｏｆｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｇａｓｔｒｏ－
ｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００２，４１（ｓｕｐｐｌ）：７．
【３】ＤａｖｉｄＲ，Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｃｉｎ，ＳｙｎｇａｌＳ，ｅｔａ１．Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｐ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，１９９５，３８：５．
【４】ＰｅｒｅｚＧＳ，ＧａｒｃｉａＲＬＡ，ＲａｉｆｏｒｄＤｓ．ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌＮｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓａｎｄｏｔｈｅｒｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｕｐｐｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂｌｅｅｄｉｎｇａｎｄｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，１９９７，８：１８．
【５】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ儿，Ｅｉｓｅｎ１３ｌｋｗｉＳＢ，ｅｔａ１．Ｃｅｌｅｅｏｘｉｂｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｅｗｅｒｓｍａｌｌｂｏｗｅｌｌｅｓｉｏｎｓｔｈａｎｎａｐｒｏｘｅｎａｎｄｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓａｓｄｅｔｅｒｍｉｎ篾ｌｂｙｃａｐｓｕｌｅｅｎｄｏｓｃｏｐｙ［Ｊ］．ＡｍＪＧａｓｌｒｏｅｎｔｅｍｌ，２００３，９８：ｓ２９７．
【６】６李颖，陈本川．ＣＯＸ－２非选择性ＮＳＡＩＤ［Ｊ］．国外医药一合成药、生化药、制剂分册．２００２，２３（５）：２６２．
【７】沈金芳．新环氧合酶一２抑制剂ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ［Ｊ］．世界临床药物，２００４，２５（３）：１８２．－－７２———
第１３届全国中西医结合骨伤科学术研讨会论文集——基础篇
【８】施文，王永铭．环氧酶（ＣＯ）（）家族的生物学研究进展【Ｊ】．中国药学杂志，２００４，３９（４）：２４６．
【９１ＳｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎＦＥ，Ｆａｌｃｈ
ｆｏｒＧ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ儿，ｅｔｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａ１．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＣＬＡＳＳｅｅｌｅｃｏｘｉｂＶＳｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｎｔｉ・・ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓａｎｄｓｔｕｄｙ・・ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
ｓｔｕｄｙ．ＪＡＭＡ，２０００，２８４：１２４７．
【１０】ｓｉｎｇｈＧ，ＲａｍｅｙＤＲ，ＭｏｒｆｅｌｄＤ．ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒ－ｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ．１９９６，１５６：１５３０．
ＴＫ，ｅｔａ１．Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂｖｅｒｓｕｓ【１１】ＥｍｅｒｇＰ，ＺｅｉｄｌｅｒＨ，Ｋｖｉｅｎｄｉｃｌｏｆｅｎａｃｉｎｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ
ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｃｏｍｐａｒｉｓｏｎＩＪ］．Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５４：２１０６．
ｕｐｐｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓａｆｅｔｙｏｆｃｅｌｅｃｏｘｉｂｆｏｒ
ｒｅｖｉｅｗｏｆｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ【１２】ＤｅｅｋｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＪＪ，ＳｍｉｔｈＬＡ，ＢｒａｄｌｅｙＭＤ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ
ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＢＩＶＬＩＪ００２，３２５：６１９．
【１３】ＭａｍｄａｎｉＭ，ＲｏｃｈｏｎＰＡ，Ｊｕｕｒｌｉｎｋ，ＤＮ，ｅｔａ１．Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆｕｐｐｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ
ｏｒｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｇｉｖｅｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｃｙｃｌｏ－ｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＢＭＪ，２００２，３２５：６２４．
【１４】Ｐｓａｔｙ
ＮＥｎｇｌＪＢＭ，ＦｕｒｂｅｒｇＣＤ．ＣＯＸ一２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ—ｌｅｓｓｏｎｓｉｎｄｒｕｇｓａｆｅｔｙ［Ｊ］．Ｍｅｄ，２００５，３５２，１１３３．
ｒｉｓｋａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｌｅｃｏｘｉｂｉｎａ【１５】ＳｏｌｏｍｏｎＳＤ，ＭｃＭｕｒｒａｙＪＪ、妒ｆｅｆｆｅｒＭＡ，ｅｔａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
仃ｉａｌｆｏｒｃｏｌｏｒｅｃｔａｌａｄｅｎｏｍａｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５２，１０７１．
ｅｖｅｎｔｓ【１６】ＷｈｉｔｅＷＢ，ＦａｌｃｈＧ，ＢｏｒｅｒＪＳ，ｅｔａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｔｈｒｏｍｂｏｌｉｃｉｎａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｒｉａｌｓｏｆｔｈｅ
ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｅｌｅｂｒｅｘ［Ｊ］．ＴｈｅＡｍＪｏｆＣａｒｄｉ０１．２００３，９２（４）：４１１．
【１７】Ｇｒａｈａｍ
ｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄＤ，ＣａｍｐｅｎＤ，ＨｕｉＲｅｔａ１．ｍｓｋｏｆａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｎｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｄｓｕｄｄｅｎｃａｒｄｉａｃｄｅａｔｈｉｎｄｒｕｇｓ：ｎｅｓｔｅｄｗｉｔｈｃｙｃｌｏ－－ｏｘｙｇｅｎａｓｅ２ｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄａｎｔｉ－・ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６５：４７５．
【１８】ＢｏｍｂａｒｄｉｅｒＣ，蹦ｎｅＬ，ＲｅｉｃｉｎＡ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｕｐｐｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｒｏｆｅｃｏｘｉｂ
ＥｎｇｌＪａｎｄｎａｐｒｏｘｅｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＮＭｅｄ，２０００，３４３，１５２０．
【１９】ＭｕｋｈｅｒｊｅｅＤ，ＮｉｓｓｅｎＳＥ，ＴｏｐｏｉＥＪ．ＲｉｓｋｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｌｅｃｔｉｖｅＣＯＸ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＪＡａＶＩＡ，２００１，２８６：９５４．
【２０】崔露阳．罗非考昔召回案激起市场千层浪【Ｊ】．世界临床药物．２００４，２５（１２）：７６５．
【２１】ＢｒｅｓａｌｉｅｒＲＳ，ＳａｎｄｉｅｒＲＳ，Ｑｕａｎ
ａｄｅｎｏｍａｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉｌ．ＮＥｎｇｌＪＨ，ｅｔａ１．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｏｆｅｃｏｘｉｂｉｎａｃｏｌｏｒｅｃｔａｌＭｅｄ，２００５，３５２，１０９２．
【２２】李晓东．第二代ＣＯＸ－２抑制剂【Ｊ】．世界临床药物，２００３，２．４（１１）：６７７．
【２３】彭淘，王林．第二代ＣＯＸ－２抑制剂【Ｊ】届外医学：药学分册．２００３，３０（５）：２９１．
【２４】ＯｔｔＥ，Ｎｕｓｓｍｅｉｅｒ
ａｎｄＮＡ，ＤｕｋｅＰＣ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｐａｒａｃｏｘｉｂｖａｌｄａｃｏｘｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓｓｕｒｇｅｒｙ．ＪｔｈｏｒａｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃＳｕｒｇ２００３，１２５：１４８１．
１２，】黄世杰．辉瑞公司迸行戊地昔却长期心血管安全性研究．国外药学，２００５，３２（ｉ）：７２．
【２６】ＭａｘｗｅｌｌＳＲＪ，ＷｅｂｂＤ．ＣＯＸ－２ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ—ｉｍｐｏｒｔａｎｔｌｅｓｓｏｎｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－Ａｌｅｓｓｏｎｉｎｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄｌｅａｒｎｅｄ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６５，４４９．ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５２，１１３１．【２７】ＤｒａｚｅｎＪＭ．ＣＯＸ－２Ｐｒｏｂｌｅｍｓ［Ｊ］．Ｎ
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环氧化酶-2抑制剂的研究进展作者：
作者单位：王巨存天津医院
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