木脂素类化合物的研究进展

木脂素类化合物的研究进展

关键词：理化性质、生物活性、分离提取、合成进展

木脂素广泛分布于植物的茎、叶、花、种子、果实等部位，在亚麻、谷类、水果、蔬菜中含量较高，是在自然界中广泛存在的一类天然酚类化合物，它不仅可以在众多的植物中找到，在动物体乃至人体中也有发现。因木脂素在植物的木质部和树脂中发现较早、分布较多，并且多数呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的木部和树脂中，故而得名，另外，它在人体和某些动物体内也有分布，一般称为哺乳动物木脂素(又称肠木脂素)，以区别于植物木脂素。木脂素类化合物优良的生物学活性，独特的作用机理，已经成为人们研究的热点。木脂素(liganans)是一类由两个苯丙素单元(即C6-C3单体)氧化聚合而成的天然产物，通常是指其二聚物，少数是三聚物和四聚物及与其它天然产物结合而成的复合木脂素。二聚物碳架多数是由β-碳原子(8-8’)连接而成的。

体

苯丙素单体木脂素在动植物中多呈游离状态，少量与糖结合成的形式存在。结构中多具羟基、甲氧基或亚甲二氧基、羧基、内酯等取代基，多数还具有旋光性。木脂素的结构多变，所表现出来的生物活性也呈多样性，因此，木脂素类化合物一般含有多种官能团和多个手性中心，这类化合物的合成和结构改造研究也因而引起合成化学家的广泛关注。

木脂素类分布较广，目前已有200多种化合物。有关木脂素的研究近10年来引起广泛的注意，这是由于木脂素类化合物具有多种生物活性，常常是一些潜在的药物。因此，有关木脂素的研究工作得到了各方面的广泛关注。

由于木脂素类天然产物具有多样奇特的骨架结构以及它的广泛的生理活性，合成化学家对木脂素的合成产生了的浓厚兴趣。近几年，在木脂素合成中应用了不少新试剂、新反应，并且发展了多种新颖的方法和合成路线，木脂素合成工作由此增添了不少新的活力和挑战。 木脂素广泛的分布于自然界中，是一类发现和分离的比较早的天然产物。第一个木脂素结构的化合物PHillyrin.A早在1863年就由Carboncini等人分离出来。然而在以后的较长时间里，人们对木脂素化合物的研究都相当沉寂。直到本世纪70年代初开始的近几十年，鬼臼毒素类似物EptosideB作为抗癌药物应用于临床之后，人们才逐渐开始高度的重视木脂素类天然产物并使之成为近几十年来天然产物化学研究的热点领域之一。

由于天然木脂素具有的重要生物活性，以及有关化学和生物活性的综述的出现，使得近该研究领域十年来都比较活跃。木脂素化合物是一类由苯丙素单体(Ar-C3)聚合而成的天然成分，但主要是由以下四种单体聚合而成。它们可脱氢，形成不同的游离基，各游离基相互缩合，形成各种不同类型的木脂素，结合位置多在β位结合，也有在其他位置结合的。

桂皮酸或桂皮醇Ý-C原子是氧化型的，一般存在于双子叶植物中。丙烯基苯或烯丙基苯γ-C 原子是非氧化型的，一般存在于樟科、木兰科等中。

1、木脂素的分类：

木脂素化合物的分类多种多样，依据其基本碳架及缩合情况不同，木脂素可以分为以下五类。

(一)简单木脂素类：是指由两分子苯丙素以侧链β-碳原子相连而成的一类化合物。此类木脂素较多，如愈创木脂酸存在于愈创木树脂中，叶下珠脂素存在于从珠子草中，它们都是典型的木脂素。

(二)环木脂素类：有苯代四氢萘、苯代二氢萘、苯代萘三种类型。中国紫杉中的异紫杉脂素个有四氢萘的基本结构；环木脂素结构中有内酯环时也称为环木脂内酯。如远志中的赛菊芋脂素属于木脂内酯成分等。

(三)联苯苯木脂素类：为两个苯丙素以苯环直接相连而成的化合物。厚朴酚和和厚朴酚存在厚朴中；五味子素存在五味子果实中。

(四)聚木脂素类：由三分子苯丙素相聚而成的木脂素；如生蒡子根中的拉帕酚。由四分子苯丙素聚合而成的，如：丹参酸乙，存在于丹参中。

(五)其它木脂素类：除以上几种外，统称为其它木脂素。

木脂素化合物根据传统的分类方式，还可分为两大类，木脂素(Lignans)和新木脂素(Neolignans)。用以偶合的苯丙素分子(Fig.1-1)结构的不同来进行分类，即由前两种 γ-碳原子氧化型的组成的聚合体称之为木脂素 (Lignans)或 Haworth 木脂素，由后两种 γ-碳原子未氧化型的组成的聚合体称为新木脂素(Neolignans)。根据其结构单元苯丙素单体不同的侧链连接方式作为划分依据，由C6-C3单位通过边链的β位碳连接而成的结构称 Lignans，而 C6-C3 单位不通过边链β位碳连接而形成的聚合体被归为 Neolignans[15]。

自七十年代以后，随着分离手段的不断提高，植物化学家们又发现了越来越多的新型结构的木脂素化合物，单纯采用这两种分类方法已经使化合物的归属出现混乱和相互矛盾，不再能满足众多新型结构木脂素的分类要求。近期又出现了出现了先按传统分类确定苯丙素分子的连接方式，再按其骨架结构来细分的分类方式。

按此种方法分类，Lignans 主要可分为以下六类，见结构类型 1-9 (Fig.1-2)：

① 二芳基丁烷类木脂素，即仅由C6-C3的β-β'位单独连接，如：结构类型1。

② 二芳基丁内酯类木脂素，根据饱和程度的不同，又划分为饱和、单去氢、双去氢三种结构，如：结构类型2。③呋喃类木脂素，根据氧的连接位置不同，又可以分为9-O-9’、7-O-9’、 7-O-7’三种四氢呋喃结构，如：结构类型3，4，5。④ 双呋喃类木脂素，在结构中有4个手性碳，其中两个四氢呋喃以顺式相骈。如：结构类型 6。⑤ 芳基萘类木脂素，有芳基萘、芳基二氢萘以及芳基四氢萘三种结构。如：结构类型 7。芳基萘类木脂素又常以氧化的γ碳原子缩合形成内脂，根据内酯环合方式可分上向和下向两种结构。如结构类型8。⑥ 二苯

并环辛二烯类木脂素，如：结构类型9。

由于苯丙烯类化合物的偶联方式具有多样性，除了C(8)和C(8’)的偶联生成木脂素外，其他偶联方式都生成新木脂素。根据其偶联方式及其结构特征进行分类和命名，将其主要分为以下几类：8-5'新木脂素、8-3'新木脂素、8-1'新木脂素、8-O-4'新木脂素、苯并二氧六环类新木脂素、双[3.2.1]辛烷类新木脂素、联苯类新木脂素。Neolignans 主要有14种分类，见结构类型 10-23(Fig.1-3)：

Neolignans 结构多样，其分类也是多种多样，但从中都可以找到苯丙素分子的骨架，如：类型10被分为联苯类，类型19被分为8-O-4'类，类型20被分为二苯醚类，类型21被分为苯二氧六环类，等等。

以上的结构类型都是苯丙素分子二聚体的新木脂素分类，近几十年，不断发现一些新类型的木脂素，包括三聚体、四聚体以及与其他天然产物的聚合体，其中三聚体被称为倍半

木脂素(sesquilignan)，四聚体被称为二木脂素(dilignan)，随后，又发现了倍半类、多聚类、香豆素类、黄酮类新木脂素等分类。除此之外，还有一种杂木脂素(hybrid lignan)，又称之为复合型木脂素。其主要是指由 C6-C3 结构与黄酮母核、香豆素母核或萜类、生物碱通过一定的方式骈和而成的一类特殊的化合物。复合型木脂素的分类如下：黄酮骈木脂素类化合物

(flavonofignan)、生物碱骈木脂素类化合物(alkalolignan)、香豆素骈木脂素类化合 物(coumarinolignoid)、萜类骈木脂素类(terpenolignan)。

2、木脂素化合物的理化性质:

木脂素多数为无色或白色结晶，但新木脂素较难结晶。大多木脂素一般不具有挥发性，也不升华即不能随水蒸气蒸馏，只有少数木脂素在常压下在加热条件下可升华，如去甲二氢愈创酸。木脂素具有以下物化性质：溶解性：木脂素多呈游离型，这种游离的木脂素一般亲脂性较强，难溶于水，能溶于苯、氯仿、醋酸乙酯、乙醚、乙醇等亲脂性有机溶剂，在石油醚中溶解度极小。少数木脂素与糖结合成苷时，水溶性增大，易被酶或酸水解。旋光性：木脂素分子中常具有多个手性碳原子或手性中心结构，所以大部分都有光学活性，无荧光，不稳定，遇酸易异构化。如呋喃环上的氧原子与苄基相连，易于开环，闭环时发生构型变化。其他性质：木脂素分子结构中经常含有醇羟基、酚羟基、甲氧基、亚甲二氧基、羧基及内脂环等官能团，因此，会分别呈现出各功能团所具有的化学性质。

①可利用重氮化试剂、Gibbs试剂检出酚羟基是否存在及酚羟基对位有无取代基； ②利用没食子酸硫酸试剂反应或变色酸硫酸试剂反应呈色检识亚甲二氧基的存

在；

③利用酸碱指示剂如溴酚蓝试剂鉴别羧基的存在；④利用异羟肟酸铁试剂可鉴别内酯环的存在。由于饱和的环状结构部分，许多木脂素类成分可能存在立体异构，当其受到酸碱作用后，会发生异构化互变，转变成相应的立体异构体。除此之外，在酸性条件下，常具有对称结构的双环氧木脂素类的呋喃环上的苄基碳原子和氧原子之间的键容易开裂，在重新闭环时会发生构型变化。某些木脂素类在矿酸作用下还可能会引起结构重排。例如d-芝麻脂素(24)为右旋体，d-芝表麻脂素(25)为左旋体，这两种化合物在盐酸乙醇溶液中加热时，会互相发生部分转变[Fig.1-4)。这是因为呋喃环上的氧原子与苄基相连，易于开环，闭环时构型发生变化导致。

3、木脂素化合物的生物活性:

木脂素化合物具有广泛的生物活性：抗癌、抗病毒、保肝、降低应激反应、抑制生物体内的酶活力和中枢神经系统等作用。

在《神农本草经》中记载了我围目前所使用的鬼臼类生药，其中主要包括桃儿七属、八角莲属以及山荷叶属等多种植物的根和根茎，具有活血止痛、祛风湿、镇咳平喘、祛痰的功能，常用于跌打损伤、毒蛇咬伤、痈疖肿毒、胃痛、风湿筋骨痛、气管炎等症状。

具有广泛生珲活性的去甲二氢愈创木脂酸26(简称NDGA)[24-25]，近几年已经逐步得到药理学家的重视，这是由于其在抑制豚鼠肺组织条收缩作用和抑制脂肪氧化酶和环氧化酶的

过程中起到了重要的作用，因此，NDGA有可能发展成为一种新型的抗炎症药物[。此外，4’-去甲鬼臼毒素的衍生物已经成为一种有效的抗癌药物：双骈四氢呋喃类木脂素大多具有抑制生物酶活性、杀虫活性、镇静作用等较好的生物活性。五味子科植物属于联苯辛二烯类木脂素，已广泛应用于中成药中，如：在我围保肝、治疗慢性月十炎和降低血清谷丙转氨酶的药物中就早己用到了五味子酯甲27及其类似物在抗惊厥、安定和脑保护的作用方面，五味子醇甲28表现出了良好的生理活性；另外，五味子丙素也具有有效的抗肝炎病毒活性。最近十几年来，随着木脂素类天然产物的研究发展，一些含氮木脂素化合物29，相继的被发现具有显著的生物活性。这些具有广泛生物活性的木脂素类化合物，必将在新型药物研发方面起到不可估量的作用。

4、木脂素的药理研究进展:

近年来围内外对木脂素类化合物的药理作用进行了大量的研究，确定了其具有广泛的药理作用。木文结合新的药理研究进展，对其药理作用作出如下阐述：

1．抗肿瘤作用

天然鬼臼类木脂素是一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物40年代，King和Shllivan第一次报道了鬼臼毒素具有类秋水仙碱的作用进一步证实鬼臼毒素具有强抗癌活性，但是它的毒副作用比较严重，因而限制了它的临床应用。经过几十年的研究试验，SPG、SPI、EPEG和PTG等鬼臼类木脂素衍生物已经试用于临床上。到目前，已发现许多木脂素具有抗肿瘤活性．Yao-Haur Kuo等人报道SchiarisanrinC对KB，Colo-205，HEPA．3B和HEPA等4种肿瘤细胞有细胞毒作用。人们还发现了从糙叶败酱中分离提取出的总木脂素能够诱导K562 细胞凋L，对K562细胞增殖有显著的抑制作用。

2．抗病毒作用

艾滋病{AIDS)是由人类免疫缺损病毒(HIV)引起的一种疾病，化学药物疗法是目前临床治疗艾滋病的有效方法之一，目前应用较广的药物有非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂，但该疗法的弊端在于不能根治艾滋病，尤其是它们的毒副作用和长期用药产生的耐药性在一定程度上也限制了它们的使用效果。

20世纪90年代，白+次报道了木脂素具有抗人类免疫缺损病毒活性，药学工作者将重点致力于寻找与制备具有更高活性、更安全的木脂素类化合物以及其衍生物。近年来己发现并被证实，许多木脂素化合物具有抗抗人类免疫缺损病毒活性。ChenD.F.等发现从内南五味子中分离的内南五味子酯A、B都具有抗抗人类免疫缺损病毒作用；其茎中分离得到的12种木脂素化合物中，有7种具有抗人类免疫缺损病毒病毒的性能，其中戈米辛G(gomisin)的活性最强。

3．保护肝脏和抗氧化作用天然木脂素的台成研究

近年来，许多围内外研究学者研究了从Kmatsudai Hayata中分离的木脂素类成分(kadsumarinA、taiwanschirin D及schizanrin B—E)都具有抗乙肝活性，这几种化合物对乙型肝炎e抗原(HBeAg)H乙型肝炎表面抗原(HBsAg)均表现出了一定程度的对抗作用。肝细胞损伤是各种病毒性肝炎、某些化学物和药物造成的月十脏病理过程中的一部分，是肝硬化和肝纤维化的最初动因。因此，防止肝细胞损伤是预防和治疗慢性肝炎的重点。近几年发现，许多木脂素有显著的抗肝细胞损伤作用，能够促进肝细胞的修复与再生。芝麻和芝麻油中含有多种天然抗氧化保月+成分，KanaeYamashita等学者发现Sesamin具有增加血液中的a-tocopHerol和降低肝脏中TEMPOL，呈现出很强的抗氧化和保护肝朋i的作用⋯。五味子果实中的木脂素成分在保护肝脏和抗氧化方面，表现出了重要的药用价值。Zhang T M报道了在原代培养的大鼠肝细胞脂质过氧化方面，五味子乙素体现了较好的抗氧化作用。另据报道，异型南五昧子茎的乙醇提取物以及其主要的有效成分南五味子素可以显著地减少由四氯化碳引起的小鼠月十脏过氧化脂质产物，同时还可明显恢SOD活性，诱导肝脏酶清除氧自由基。1968年，英围学者Pelte从水飞蓟中提取出的黄酮木脂素，具有良好的抗氧化作用。随后，Kurkin等从水飞蓟中分离得到的水飞蓟宾和2,3-脱氢水飞蓟宾，具有抑制硫酸亚铁(FeS04)引起的小鼠肝脏匀浆中脂质过氧化物的作用。

4．对心血管系统的作用

多种木脂素具有血小板活化因子(PAF)拮抗活性。血小板活化因子是一种内源性磷脂类介质，除了具有激活血小板的作用，还有广泛的病理生理效应，与心血管系统疾病有关。张永忠研究证实辛夷中的木兰脂素，里立脂素B和松脂素二甲醚这三类木脂素成分具有显著抑制血小板活化因子诱导的兔血小板聚集的作用。韩桂秋发现，从异型南五味子中得到的当归酰基戈米辛P(angeloylgomisin P)和巴豆酰基戈米辛B(tigloylgomisin B)具有竞争性拮抗PAF的作用。另一研究证实从狭叶南五味子中得到的南五木脂素L，也具有中度拈抗PAF的作用。此外，五味子中的15个木脂素有不同程度的钙拮抗作用，其中有几类都对心血管系统具有一定的作用。

5．抗菌消炎作用

Kawazoeshi K．等对马鞭草科蔓茎植物的果实进行分离，得到了4种芳基萘类木脂素(Vitrofolal C、Vitrofolal D、Vitrofolal E和ahvdroconidendrin)，它们对耐苯哇青霉素、金黄色葡萄球菌均有着抗菌活性。马敏研究了从三白草中分离的主要木脂素类化合物三白脂素一8(Sc-8)对棉球肉芽肿和角叉莱胶所致的大鼠急性炎青岛科技人学研究生学何论文症的抗炎活性。实验采用了低剂量组和高剂量组进行研究，研究发现．两组都可对棉球肉芽肿进行抑制作用区别只是在于抑制率的高低不等。

6．抗癌作用

鬼臼类木脂素(PodopHyllum lignans)，分子结构中都含有2，3-丁内醇．4-芳基四氢萘的母核，多种癌症有特殊疗效，而经改造半合成的VM-26(teniposide)和VP-16(etoposide)都具有广谱抗癌性。正是鬼臼类木脂素具有的显著的细胞毒性，才具有抑制癌细胞增殖、抗癌的活性㈤。

7．抑制高血压的作用

杜仲中木脂素类化合物(EUL)如丁香脂素二：糖苷、松脂醇二糖苷等有降血压作用。降压机制源自于EUL的扩张血管作用，该作用与浓度成正比，浓度越高，舒张率越大

8．对中枢神经系统(CNS)作用

一些木脂素对CNS既有抑制也有抗抑制作用，如simplexoside是镇静剂，其昔元是兴奋剂。五味子素木脂素类具有明显的中枢安定作用，如五昧子醇甲，其机制可能是通过增加下丘脑的多巴胺和大脑纹状体含量。厚朴的镇静和肌肉松弛作用也与其含有的木脂素厚朴酚与和厚朴酚有关。

9．平滑肌解痉作用

五味子果实中的木脂素类成分对有PGFZa和CaCI!引起的离体狗肠系膜动脉收缩具有抑制作用，显示钙拮抗活性，其中戈米辛J(gomisin J)活性最强

5、木脂素化合物的提取、分离与鉴定:

目前，木脂素的提取还没有形成系统、规范的方法，但是大多采用有机溶剂法。提取分离木脂素的难点在于木脂素的物化性质：木脂素大多数呈游离型，少数成苷，在植物体内经常与树脂状物共存，遇酸、碱异构化或结构重排，在溶剂处理过程中比较容易树脂化，因此操作时应特别注意。

游离的木脂素是亲脂性物质，易溶于乙醚、氯仿等有机溶剂，而在石油醚和苯中溶解度较小，这时候要进行多次提取，浓缩后才能得到纯度较好的产品。正是由于低极性溶剂不易渗入植物细胞，造成提取效率较低，而且也不能提出可能存在的木脂素苷，所以一般提取时先采用甲醇或丙酮等亲水性溶剂提取，浓缩成膏后，再依次用乙醚、氯仿等萃取，得到粗的游离总木脂素。

木脂素苷类亲水性较强，可按苷类的方法进行提取分离。

五味子属植物木脂素提取方法常用的主要有以下两种：

(1)冷浸法：一般用水、丙酮、乙醇、氯仿、石油醚、正己烷等作溶剂。

(2)回流提取法：主要包括乙醇回流提取法和甲醇回流提取法，是五味子木脂素的传统提取方法。除此之外，还有以下方法，超声波提取法：超声波具有能量和波动的双重性，能够利用其强烈震荡和空化作用使有效组分迅速溶解于提取液；超临界CO2流体萃取法，该技术是一种新的提取分离技术，较多的应用在天然产物的提取等方面。

木脂素的分析检测方法包括色谱法和非色谱法。色谱法包括薄层色谱法、GC和HPLC等。色谱法的选择一方面取决于仪器的灵敏度和生物基体的复杂性。另一方面还需考虑目标化合物的存在形式和选择合适的内标物。非色谱法包括分光光度法、酶免疫法和荧光免疫法等。 木脂素的结构可由紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱(1H-NMR、13C-NMR)方法进行鉴定。

6、木脂素化合物的合成研究进展:

木脂素化学是天然产物化学的重要分支之一，近30多年来，木脂素类天然产物多样性的生珲活性相继被众多化学家、药物学家发现，引起了广泛关注。随着越来越多的天然木脂素成分被分离鉴定，有关它们的合成研究的报道也越来越多，以下我们主要介绍近十几年来天然木脂素、天然新木脂素的合成研究进展以及天然木脂素的相关研究进展。

木脂素类天然产物的发现比较早，早在1863年，Carboncini就分离出了第一个木脂素结构的化合物。

1997年，吴安心等人成功的合成了meso-去甲二氢愈创木酸36(Fig.1-6)。首先将ß-酮酸酯30氧化偶联得到化合物31，然后经由芳化成环脱水作用得到呋喃化合物32，最后经一系列还原和脱甲基得到目标化合物33

2001年，西班牙学者Madrigal以咪唑化合物34为原料，经两步反应合成了带有杂原子的鬼臼类衍生物37和38。Madrigal的合成方法为带杂原子的鬼臼类化合物的研究奠定了基础（图

1-7)

2004年，Swain等人合成了手性的双骈四氢呋哺类木脂素。首先先利用酶催化方法将手性原料39进行拆分，得到了手性内酯化合物40，然后再在Mn(CIO4)2的催化下进行开环和重氮化作用，进而得到手性中间体41，最后使用Brown的方法，经C-H插入生成呋喃环合成了化合物42。

三白脂素-8是从中草药三白草中分离得到的双木脂素类化合物。2008年张力子等人在保留苯丙醇侧链的绝对构型不变的基础上，设计并合成了8,8˝-位去甲基的简化物8,8˝-去甲基三白脂素-8(52)。以2-甲氧基酚为起始原料，经溴代，TBS保护，偶联后制得关键中间体1,4-双-基硅氧基(-3-甲氧基-苯基)-丁烷-1,4-二醇(48)，再经四氢铝理还原、环合脱保护后与侧链连接，还原得到50。

2010年，ShiC.L．等人用醛类53、芳香族胺54与4-羟基乙酰乙酸内酯55三种原料在L-脯氨酸的催化下合成了一系列4-氮杂-鬼臼毒素衍生物56(Fig.1-10)

2011年，由丁军委等人报道了以廉价的香草醛为原料，经由两次Stobbe缩合和甲基化作用、LiAlH4／A1C13还原、10％钯催化加氢，得到了两种可分离的内消旋(57a)和外消旋(57b)的异落叶松树脂酚化合物的混合物。

H3H3

3

NaOH,H2O,reflux

3H3

3

H32OHH33

2OH

2OH+2OH

3

57a57b3

木脂素是发现的较早的一类天然产物，广泛的分布于自然界中。天然中发现的新木脂素以及人工合成的天然新木脂素衍生物大部分是许多药用植物的有效成分，具有广泛的生理活图1-15化合物57的合成

性。但是，由于天然产物主要来自异源产物，在大多数情况下，强活性成分含量低，仅仅是天然来源不能满足需要，因而这类化合物的合成和结构改造研究引起合成化学家的广泛关注。近年来，许多化学家以及医学家关注于对天然产物新木脂素及其衍生物的活性研究，主要研究如何快速、简便地合成出具有强生物活性的天然产物。到目前为止，对木脂素的研究已经取得了一些可喜成果。近20年来，国际上关于木脂素合成的报道不断涌现，探索与寻求简单、实用、绿色环保的合成天然木脂素的路线和方法，是一项非常有意义的工作。

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