5中国临床医生62006年第34卷第4期(总215)
23
#地坛抗疫课堂#
丙型肝炎防治指南解读(上)
张为民,李蕴铷,谢雯
(北京地坛医院,北京100011)
中图分类号:R512.6 文献标识码:C 文章编号:1008-1089(2006)04-0023-03 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌显差异。HCV1b和2a基因型在我国较为常见,其中
以1b型为主;某些地区有1a、2b和3b型报道;6型主要见于香港和澳门地区,在南方边境省份也可见此基(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家,按照循证医学的原则,并参照国内外最新研究成果,制订了我国丙型肝炎防治指南。并于2004年3月正式公布。
临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源,采取最合理的诊疗措施。因此,任何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异,新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现,丙型肝炎防治指南也将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。1 丙型肝炎的病原学
HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异,目前可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies)。
HCV基因组含有一个开放读框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白,NS3蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,均为HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。
HCV对一般化学消毒剂敏感;100e5分钟或60e10小时、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。2 丙型肝炎的流行病学
丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.7亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。
我国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗2HCV阳性率为3.2%。各地抗2HCV阳性率有一定差异,抗2HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,由1岁组的2.0%至50~59岁组的3.9%。男女间无明
因型。
丙型肝炎传播途径:¹HCV主要经血液传播;º性传播:»母婴传播;¼部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。
3 丙型肝炎的自然史
暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCVRNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%患者抗2HCV阳性,3个月后约90%患者抗2HCV阳转。
感染HCV后,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为50%~85%。感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~94%;中年因输血感染者为20%~30%;一般人群为10%~15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高;感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为1%~7%。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化为最主要。有报道,一旦发生肝硬化,10年存活率约为80%,如出现失代偿,10年的存活率仅为25%。干扰素(IFNA)治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生率较低,但无应答者的HCC发生率较高。
4 丙型肝炎的临床诊断4.1 急性丙型肝炎的诊断 ¹流行病学史:有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2~16周(平均7周),散发
24
性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。º临床表现:全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状,表现为隐匿性感染。»实验室检查:ALT多呈轻度和中度升高,抗2HCV的HCVRNA阳性。HCVRNA常在ALT恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCVRNA持续阳性者。
(总216)5中国临床医生62006年第34卷第4期
IFN9Lg相当于普通IFNA3MU。PEG2IFNA与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案,其次是普通IFNA或复合IFN与利巴韦林联合疗法,均优于单用IFNA。
6 抗病毒治疗的适应证
只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。6.1 急性丙型肝炎 IFNA治疗能显著降低急性丙有上述¹+º+»或º+»者可诊断。4.2 慢性丙型肝炎的诊断4.2.1 诊断依据 HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断。4.2.2 病变程度判定 病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的5病毒性肝炎防治方案6(2000年,西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎,HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急性、亚急性和慢性经过。4.2.3 慢性丙型肝炎肝外表现 肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。4.2.4 肝硬化与HCC 慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。4.2.5 混合感染 HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。4.2.6 肝脏移植后HCV感染的复发 丙型肝炎常在肝移植后复发,且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化,出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有关。5 抗病毒治疗目的和药物
抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV,以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活质量。干扰素A(IFNA)是抗HCV的有效药物,包括普通IFNA、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素A(PEG2IFNA)。后者是在IFNA分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,延缓IFNA注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期较长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合
型肝炎的慢性化率,因此,如检测到HCVRNA阳性,即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案,建议给予普通IFNA3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,疗程为24周,应同时服用利巴韦林800~1000mg/d。6.2 慢性丙型肝炎 ¹ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死(G\2)或中度以上纤维化(S\2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。ºALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予抗病毒治疗;对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测肝功能。»ALT水平并不是预测患者对IFNA应答的重要指标。既往曾报道,用普通IFNA治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用IFNA治疗。但最近有研究发现,用PEG2IFNA22a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要HCVRNA阳性,也可进行治疗,但尚需积累更多病例作进一步临床研究。6.3 丙型肝炎肝硬化 ¹代偿期肝硬化(Child2PughA级)患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。º失代偿期肝硬化患者,多难以耐受IFNA治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。6.4 肝移植后丙型肝炎复发 HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后,HCV感染复发率很高。IFNA治疗对此类患者有效果,但有促进对移植肝排斥反应的可能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。6.5 儿童和老年人丙型肝炎 有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示,IFNA单一治疗的SVR率似高于成人,对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。
5中国临床医生62006年第34卷第4期(总217)
25
#诊疗方案#
艾滋病诊疗指南
抗逆转录病毒治疗(ART)(4)
中图分类号:R512.91 文献标识码:C 文章编号:1008-1089(2006)04-0025-041 治疗目标
最大限度地抑制病毒的复制,保存和恢复免疫功能,降低病死率和HIV相关性疾病的发病率,提高患者的生活质量,减少艾滋病的传播。2 开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机2.1 成人及青少年开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机 见下表。
临床分期
CD4细胞计数(个/mm3)
推荐意见考虑治疗
急性感染期无论CD4细胞计数为多少
>350/mm3,无论血浆病毒
定期复查,暂不治疗
载量的值为多少
定期复查,出现以下情况之一即进行治疗:
1)CD4细胞计数1年内下降大于30%
2)血浆病毒载量>100000/ml
3)患者迫切要求治疗,且保证有良好的依从性进行治疗
无症状感染期
200~350/mm3之间
艾滋病期无论CD4细胞计数为多少
如果无法检测CD4细胞数并且出现临床症状的
3
时候,淋巴细胞总数[1200/mm时可以开始ART。在开始进行抗逆转录病毒治疗前,如果病人存在严重的机会性感染,应控制感染后,再开始治疗。2.2 婴幼儿和儿童开始抗逆转录病毒治疗的指征和6.6 酗酒及吸毒者丙型肝炎 慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制,加剧肝损害,从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低,因此,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。6.7 合并HBV或HIV感染的丙型肝炎 合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCVRNA阳性/HBVDNA阴性者,先给予抗HCV治疗;对于两种病毒均呈活动性复制者,建议首先以IFNA加利巴韦林清除HCV,对于治疗后HBVDNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治疗方案。
合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高
时机 婴幼儿期,对于小于18个月婴儿体内有来自
母体抗HIV抗体,因此首选应用HIVDNAPCR法检测,阳性可早期诊断HIV感染;如无条件时,也可用HIVRNAPCR法来代替,2次检测阳性也可诊断HIV感染。
考虑到婴幼儿病情进展要比大龄的儿童和成人快,对于
1岁以上的儿童,艾滋病期或CD4+T淋巴细胞的百分数25%,建议延迟治疗、定期随访,监测临床表现、免疫学及病毒学指标的变化。3 国内现有抗逆转录病毒(antiretrovirus,ARV)药物介绍
目前国际上有四类药物,共24种,分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)及融合抑制剂(FIs)。目前国内的ARV药物共12种,分为三类,即核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂(见26页表)。
活性抗反转录病毒治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者,须同时给予抗HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞
本文摘编于5丙型肝炎防治指南6,中华传染病杂志,2004,22B131-136.