《现代免疫学》２００６年第２６卷第６期
人类乳头瘤病毒免疫致病机制
张艳综述
李宁丽
审阅
上海市免疫学研究所，上海
２０００２５）
（上海交通大学医学院
摘要：人类乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）是已被肯定的ＤＮＡ肿瘤病毒之一，与多种疾病相关，尤其是高危型ＨＰＶ感染和宫颈癌的发生密切相关。因此，明确ＨＰｖ的致病机制对于宫颈癌的预防治疗，及未来疫苗的研究都具有重要的意义。本文拟从各种免疫细胞及分子（Ｔ细胞、抗原提呈细胞、ＮＫ细胞、ＭＨｃ分子、及各种细胞因子）的角度对ＨＰＶ的致病机制作一综述。
关键词：ＨＰＶ；Ｔ细胞；ＡＰＣ；．ＮＫ细胞；ＭＨＣ；细胞因子
中图分类号：Ｒ３９２．９
文献标识码：Ａ文章编号：１００１—２４７８（２００６）０６
０５２３一０４
人类乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎ
ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，
衣壳蛋白，是型特异性抗原。ＨＰＶ主要感染人的皮肤或黏膜上皮细胞，引发感染部位发生良恶性病变。根据基因片段序列的多态性分型，目前已确定１１０余型［１］。其中约３５种型别涉及生殖道感染，约２０种与肿瘤相关。依据ＨＰＶ型别与宫颈癌发生危险性的高低分为低危险型ＨＰＶ和高危险型ＨＰＶ。低危险型如ＨＰＶ６，１１、４２、４３、４４等，常引起外生殖器湿疣等良性病变。高危险型如
ＨＰＶｌ６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、
ＨＰＶ）与多种疾病密切相关，是迄今已被肯定的ＤＮＡ肿瘤病毒之～，在女性下生殖道肿瘤中的检出率高达９０％以上。随着ＨＰＶ亚型的不断发现，人们逐渐认识到某些特定的ＨＰＶ亚型与某种疾病或人体某个特定部位的病变以及病变的性质有关。在ＨＰＶ导致的良恶性病变中，最常见的是皮肤疣赘，以及咽部、肛周、生殖器黏膜增殖病变，如寻常疣（Ｖｅｒｒｕｃａｅｖｕｌｇａｒｅｓ）、尖锐湿疣（Ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａａｃｕｍｉｎａｔａ，ＣＡ）、疣赘状表皮发育不良症（ＥＶ），及人生殖道和肛门皮肤、黏膜良恶性肿瘤等。
１
５６、５８、５９、６８等，与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变（ｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｍ，ＣＩＮ）的发生相关口］。对宫颈癌组织标本的研究发现，ＨＰＶｌ６和１８型感染率最高，ＨＰＶ４５型在非洲西
ＨＰＶ型别与相关疾病
ＨＰＶ属乳多空病毒科乳头瘤病毒属，为无包
部很常见，而ＨＰＶ３９和５９型仅在美洲的中部和
膜的小分子ＤＮＡ肿瘤病毒，具双链闭环ＤＮＡ基因组，其长度为７２００～８
０００
南部出现［３］，ＨＰＶ５８、５２则在中国妇女中检出率
较高‘州。
２
ｂｐ。ＨＰＶ基因组分
为３个区段：早期区、晚期区及长控制区。长调控区（ＬＣＲ）长约４００ｂｐ，与ＨＰＶ的表皮向性有关，含ＤＮＡ复制、表达调控元件，控制早晚转录区的转录和病毒颗粒的合成。早期区约占４ｋｂ，编码５～８个开放阅读框架，依次为Ｅ６、Ｅ７、Ｅ１（Ｅ８）、Ｅ２、Ｅ４（Ｅ３．）、Ｅ５，功能涉及ＤＮＡ复制、转录调节及细胞转化。晚期区也称Ｌ区，约３ｋｂ，两个主要（）ＲＦ分别称为Ｌ１、Ｌ２。Ｉ。１区编码主要衣壳蛋白，是主要的种特异性抗原；Ｌ２区编码次要
ＨＰｖ致病的免疫学机制及相关的免疫分子
基底层细胞表面表达的两种整合素家族分子
ａ６ｊ３１和ａ６ｐ４是ＨＰＶ的受体。当皮肤黏膜表面有微小损伤时，ＨＰＶ感染基底层细胞，鳞状柱状上皮接合处是ＨＰＶ相关损伤最易发生的部位。病毒感染后，可潜伏于基底角化细胞间，在表皮细胞层进行自我复制，表达早期蛋白，分化，合成衣壳蛋
白产生病毒颗粒。ＨＰＶ还可以侵入细胞核，引起细胞分裂，同时伴随病毒颗粒的繁殖与播散，形成
特征性的乳头瘤。
收稿日期：２００６
０２
２０；修回日期：２００６一０４一０２
基金项目：【：海市科委基金资助项日（０５４３１９９２８、０５ＺＲｌ４０５５）卜海ｆ｛Ｊ教委基金资助项｜１（０５ＩｊＺ２６）
在高危型ＨＰＶ中，Ｅ６、Ｅ７是主要的转化蛋
白，它们可以通过和ｐ５３及视网膜母细胞瘤蛋白
万方数据
（ｐＲｂ）的相互作用使正常细胞发生恶性转化。ＨＰＶ能和宿主基因组发生整合，使Ｅ２开放读码框失活并失去其阻遏Ｅ６、Ｅ７转录的功能，诸如此类多种基因改变的积累作用导致了癌症的发生。
２．１
ＨＰＶ感染的细胞免疫与体液免疫
在抗
ＨＰＶ感染中，细胞免疫比体液免疫更为重要。人体细胞免疫状态是影响ＨＰＶ感染后疾病的发生、转归的重要因素之一。临床上伴有细胞免疫缺陷者的生殖器ＨＰＶ感染和ＨＰＶ相关疾病的发生率均会增加。对于体液免疫来说，抗体的产生是和病毒载量及持续感染时间相关的［５］。大部分免疫系统正常的人感染ＨＰＶ后可以自行清除病毒并且不会发病，但是病毒的持续感染却容易诱发宫颈疾病［６］。
２．２
ＨＰＶ对Ｔ细胞亚群活化的影响在宫颈上皮
中大部分的Ｔ细胞属于ＣＤ８＋细胞毒性亚群，少数是ＣＤ４＋辅助性亚群。宫颈内膜包含有Ｔ细胞、Ｂ细胞、上皮内巨噬细胞、少量ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ细胞及ＣＤ８＋ＣＤ２５＋Ｔ细胞。在ＨＰＶ感染早期细胞免疫发挥了决定性作用。通常，在外周血中有６０％的ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞，２０％～３０％ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞，然而在宫颈上皮内瘤变（ＣＩＮ）及肿瘤患者中ＣＤ４／ＣＤ８的比值降低。因此，当ＣＤ４＋Ｔ细胞占优势时似乎显示病程的好转而ｃＤ８＋Ｔ细胞占优势则表示病毒的持续感染及病程的加剧［７］。
近来有研究证明，在宫颈癌中肿瘤浸润淋巴细胞以Ｔｈ２为主［８］，并且灌流淋巴结中Ｔｒｅｇ细胞的数量有所增加［９］。在ＨＰＶ感染及宫颈上皮内瘤变时，上皮组织中ＴＮＦ—ａ水平降低，而Ｔｈ２型细胞因子ＩＬ一１０水平升高ｕ…。
钙调蛋白与Ｔ细胞的活化也有密切关系，可能与ＨＰＶ感染后Ｔ细胞的无反应性或Ｔｒｅｇ细胞的产生有关。目前有报道表明，ＨＰＶ感染后基底层细胞表面钙调蛋白表达发生改变。从而影响其与朗格汉斯细胞的接触并抑制抗病毒Ｔ细胞的活化口１。。免疫反应出现向Ｔｈ２方向的转化，同时降低了ＣＴＬ的功能并由此加剧了肿瘤的发展口…，因为Ｔｈ２方向的反应引起体液免疫而抑制了细胞免疫。在癌前病变的患者中，可以检测到Ｔｈｌ／Ｔｈ２平衡的打破，并且ＴＣＲ一∈的表达显著减少ｕ
２｜。
２．３
ＨＰＶ感染对抗原提呈细胞（ＡＰＣ）的影响对于ＡＰＣ而言，病毒影响了其各种局部信号的活化从而影响了抗原提呈及抗原识别的过程及淋巴结中Ｔｈ细胞类型的选择性极化。随着上皮细胞和Ｔ淋
万
方数据《现代免疫学》２００６年第２６卷第６期
巴细胞抗原提呈的减少，宫颈ＨＰＶ的感染会明显引起局部免疫功能失调。
２．３．１
朗格汉斯细胞（ＬＣ）在宫颈黏膜上皮中有
表达ＨＬＡＩ、ＩＩ类分子的ＬＣ，它们主要通过
ＨＬＡ—ＤＲ参与抗原提呈。当ＨＰＶ感染时，一方面ＬＣ数量显著减少；另一方面，ＴＮＦ一仅合成减少，相关的Ｂ７．１共刺激分子表达减少［１…，从而影响了ＬＣ的抗原提呈能力。
２．３．２
角朊细胞角朊细胞也可以提呈病毒肽，
ＨＰＶ的增殖不会引起这些细胞的溶解。角朊细胞不组成性表达ＨＬＡＩＩ类分子，但在被诱导的情况下，尤其是在ＩＦＮ一７的影响下可以表达。另一方面，它们不表达Ｂ７．１（ＣＤ８０）及Ｂ７．２（ＣＤ８６）共刺激分子。因此，这些细胞更容易引起特异性耐受或者无应答。总之，角朊细胞既是上皮细胞因子的来源也是ＨＰＶ的主要靶目标。
２．３．３
巨噬细胞
在宫颈及阴道中同样存在巨噬
细胞群，相对于正常组织来说，在ＨＰＶ感染高度病变中，巨噬细胞数量的增加和郎格罕细胞数量的减少呈平行关系。巨噬细胞的出现代表着病变的恢复，它可以问接对Ｅ６、Ｅ７癌基因转录发挥负性调控作用并且对被ＨＰＶ感染的变异细胞发挥抗肿瘤功能，从而参与了保护性的免疫反应［１
３｜。
２．４
ＨＰＶ对ＮＫ细胞的影响在尖锐湿疣时可以
观察到少量的ＮＫ细胞，在中度表皮发育不良中有适量的ＮＫ细胞而在重度发育不良中可以出现大量ＮＫ细胞。当病变进展成癌变时，这些被感染细胞会对ＮＫ细胞产生抵抗，并且据报道Ｉ、ＩＩ期侵袭
性宫颈癌的病人，ＮＫ细胞活性减弱，散在分布，
并且数量与癌变程度及预后无关，机制未明。在肿瘤患者中ＮＫ细胞数量的减少可以通过免疫治疗而发生逆转。
２．５
ＭＨＣ分子在ＨＰＶ感染中的作用在癌前病
变和癌变时，由于肿瘤细胞ＭＨＣＩ类分子和ＴＡＰ蛋白的表达减少引起抗原提呈缺陷，从而不能有效的引发细胞免疫ｕ州。这种缺陷是和ＭＨＣ基因表达改变直接相关的。因为高危型ＨＰＶＤＮＡ在细胞基因组发生整合时常位于ｃ—ｍｙｃ基因附近，这种基因的过表达会减少ＨＬＡ—Ａ、Ｂ基因的表达。并
且ＴＡＰ蛋白的表达减少又会反过来抑制ＭＨＣ
Ｉ
类分子／病毒肽复合物的形成或使其不稳定，从而影响病毒肽的提呈。
２．６细胞因子在ＨＰＶ感染中的作用
细胞因子做
人类乳头瘤病毒免疫致病机制
为一种可溶性介质构成了细胞间相互作用的重要网络。在生殖道中，复层上皮细胞和角朊细胞是细胞因子的主要来源。细胞因子可以通过特异性受体发挥作用，在ＨＰＶ感染细胞中这些受体可以各种形式表达或被分泌到细胞间隙及进入微循环。这些可溶性受体显著影响细胞因子的免疫调节活性，不仅介导免疫炎症反应并调节细胞增殖、分化和凋亡。有研究发现，Ｔｈｌ型细胞因子（ＩＬ一２、ＩＦＮ—ａ、ＴＮＦ—ａ）和疣的发生相关，而低水平ＩＦＮ—ａ则和预后较差的宫颈癌相关［１引。
２．６．１
干扰素干扰素是在被感染细胞中合成的
一种分子（ＩＦＮ一０ｃ、ＩＦＮ—Ｂ），它可以在宿主细胞中干扰病毒的复制。ＩＦＮ一７是由激活的Ｔ细胞和ＮＫ细胞产生的，诱导角朊细胞和单核／巨噬细胞表面的ＭＨＣ分子表达使其发挥ＡＰＣ的作用，活化抗病毒免疫反应。在宫颈癌细胞中ＩＦＮ一７可以阻断
ＨＰＶｌ８ｍＲＮＡ的表达［１６｜。并有试验证明，ＨＰＶｌ６
Ｅ７可以结合干扰素调节因子３并抑制其转
录活性，ＨＰＶｌ６Ｅ６还可以下调ＩＦＮ启动因子ＩＬ一１８，而ＨＰＶｌ８Ｅ６则可抑制ＪＡＫ—ＳＴＡＴ的激活。由于ＳＴＡＴ一１是干扰素作用的主要调节因子，因此ＨＰＶ感染会直接或间接的影响干扰素的作用。
２．６．２肿瘤坏死因子
这类细胞因子大部分由单
核／巨噬细胞（ＴＮＦ—ａ）及Ｔ淋巴细胞（ＴＮＦ－｜３）合成，尤其是Ｔｈｌ细胞。它们有很强的抗病毒抗肿瘤活性。ＴＮＦ—ａ可以减少尚未发生转化的ＨＰＶｌ６、１８感染细胞中Ｅ６、Ｅ７基因的表达。然而在肿瘤的进展期，ＨＰＶ感染细胞对ＴＮＦ—ａ的作用变得不再敏感［１…。
２．６．３
生长因子（ＴＧＦ一８）生长因子由上皮细胞
产生，在免疫抑制中发挥重要作用，可以抑制ＮＫ细胞的活性、ＭＨＣＩＩ类分子的表达及细胞毒性淋巴细胞的产生。它可以抑制许多细胞的增殖包括被ＨＰＶ感染的细胞。但是，在整个肿瘤进展期细胞会对ＴＧＦ—Ｂ产生抵抗。
３
ＨＰＶ的免疫逃逸机制
ＨＰＶ感染后，ＨＰＶ或肿瘤细胞都具有逃脱免疫反应的能力。首先是ＨＰＶ病毒的低增殖特点，它的感染剂量不足以引起强烈的天然免疫。并且它只感染上皮细胞，编码低水平的非分泌性蛋白，感染后不会出现病毒血症，感染的细胞不会被溶解，从而减少了ＡＰＣ与病毒抗原的接触机会。
万
方数据在免疫反应中ＣＴＬ是一个重要的效应细胞，它可以识别ＭＨＣＩ类分子／病毒肽复合物。然而在ＣＩＮ或宫颈癌中ＭＨＣＩ类分子的表达显著减少，这种改变是由多种遗传机制引起的，并发生于９０％的肿瘤患者中［１…。
被ＨＰＶ感染的角朊细胞可以几种方式来影响免疫反应：通过分泌各种细胞因子（ＩＬ一６、ＩＬ一８、ＴＮ卜ｄ，ＴＧＦ一８）及可溶性受体，或在鳞癌中通过产生Ｔｈ２型细胞因子（ＩＬ一４、ＩＬ一１０）构成抗Ｔ细胞免疫反应的逃逸机制。
另有研究表明，当ＬＣ和ＨＰＶ病毒样颗粒（ＶＬＰ）共培养时可以上调ＰＩ一３Ｋ通路，同时下调ＭＡＰＫ通路，从而使前炎症因子不能分泌，无法９｜。
综上所述，ＨＰＶ型别繁多，感染及致病的免提呈途径，也可以通过干扰效应期一细胞毒性Ｔ细义。
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疫学机制异常复杂，既可以通过干扰诱导期一抗原胞及抗体的产生途径来干扰免疫系统，从而导致各种疾病尤其是肿瘤的发生。目前，还没有一个有效且安全的预治措施，因此对ＨＰＶ感染、致病及免疫逃逸机制的进一步深入研究对于预防感染以及如何迅速准确的诊断，安全有效的治疗有着深远的意
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张艳， 李宁丽
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2.艾力·艾尼.陈城.桂晓峰 包皮组织中人乳头瘤病毒的检测[期刊论文]-中国男科学杂志 2011(1)3.王丽芳.肖长义 HPV L1 C-末端保守序列短肽诱导HPV多型别交叉抗体的初步研究[期刊论文]-现代免疫学2007(6)
4.樊慧峰.谢正德.申昆玲 人类乳头状瘤病毒感染与头颈部肿瘤的相关性及研究进展[期刊论文]-中华实验和临床病毒学杂志 2009(2)
5.李丕宇.葛华 人乳头瘤病毒感染和不孕症关系的研究进展[期刊论文]-中国医师杂志 2010(1)
6.胡大海.李双庆 西多福韦的药效学,毒理学与临床应用分析[期刊论文]-按摩与康复医学（下旬刊） 2011(4)7.胡大海.李双庆 西多福韦的药效学,毒理学与临床应用分析[期刊论文]-按摩与康复医学（下旬刊） 2011(4)
引用本文格式：张艳.李宁丽 人类乳头瘤病毒免疫致病机制[期刊论文]-现代免疫学 2006(6)