糖化血红蛋白检测技术的评价与展望

糖化血红蛋白检测技术的评价与展望

黄琼坚，磨现斌

　　［摘要］血糖和血红蛋白结合的产物糖化血红蛋白（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，ＧＨｂ），是糖尿病诊断、治疗、

监控的重要指标。通过对近年文献进行综合分析得知，目前临床实验室的ＧＨｂ测定方法有３０余种，根据其检测原理的差异可分为３类：第一类基于ＧＨｂ与非ＧＨｂ所带电荷差异的方法，如电泳法、等电点聚焦法、阳离子交换层析法等；第二类基于ＧＨｂ的分子结构差异的方法，如亲和层析法和免疫法等；第三类基于生化反应差异的方法，如酶法、硫代巴比妥酸比色法等。各实验室可依据自身情况，选择合适的ＧＨｂ检测方法。

［关键词］糖尿病；糖化血红蛋白；检测技术

＋

［中图分类号］Ｒ４４６畅１１２；Ｒ５８７畅１　　［文献标志码］Ａ　　［文章编号］２０９５－３０９７（２０１３）０６－０３７４－０４ｄｏｉ：１０畅３９６９／ｊ畅ｉｓｓｎ畅２０９５－３０９７畅２０１３畅０６畅０１６

　　近年来，随着生活水平和方式的改变，糖尿病

（ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）的发病率呈现持续上升趋势，已成为第三大死亡原因（仅次于心血管疾病和癌症）。目前我国的ＤＭ发病率高达９畅７％。临床上对ＤＭ诊疗和监测常采用空腹、餐后血糖或葡萄糖耐量试验等，但其只能反映采血时的瞬间血糖水平，且易受到各种因素影响而致使检测结果只能作为参考。糖尿病并发症的发生、发展与血糖水平、血糖波动密切相关。血糖水平控制不好易并发感染，增加致死、致残率；血糖大幅波动可因激发多种代谢

途径而致使微血管、大血管损伤［１－２］

。试验证实，把ＧＨｂ膜、肾脏和神经等病变控制在７％左右，可使糖尿病并发症）的危害性大幅降低（如视网

［３］

。国际糖尿病联盟明确指出，ＧＨｂ是国际公认的糖尿病监测的金标准；美国糖尿病协会在枟２０１０年糖尿病诊疗指南枠中主张把结合糖类的一种亚型ＨｂＡ１ｃ作

为诊断ＤＭ的优先指标［４］

。也有不少国内学者提出

类似主张，但对ＧＨｂ测定方法看法不一［５－６］

。ＧＨｂ作为糖尿病血糖监测指标，可以指导对糖尿病患者的病情评估ＧＨｂ、制定治疗方案。目前临床实验室检测法进行综述的方法有、分析３０。

余种，各有优劣，现对ＧＨｂ检测方１　ＧＨｂ的生物特性

蛋白ＧＨｂ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ在广义上是指结合了碳水化合物的血红，Ｈｂ）。成人血红蛋白是由ＨｂＡ（约占总Ｈｂ的９７％）、ＨｂＡ２（２畅５％）和ＨｂＦ（０畅５％）组成。而ＨｂＡ中未结合糖类的为ＨｂＡ０（约占ＨｂＡ的９０％）；结合糖类的为ＨｂＡ１，即ＨｂＡ１ｃ（５％～７％）［７］

。实验室所测定的糖化血红蛋白主要是指ＨｂＡ血糖与血红蛋白通过非酶促糖化反应而形成的一种１的一种亚型，占总ＨｂＡ１的６０％～７０％，ＨｂＡ１ｃ它是，是糖蛋白，其分子结构很稳定且最有特征性。ＨｂＡ１ｃ

［作者单位］５３０００３广西南宁，坚，磨现斌）

万方数据南宁市第三人民医院检验科（黄琼

可以反映患者过去２～３个月内的总体血糖水平，且不受近期进食、运动和血糖波动的影响，其血中含量主要取决于血糖与Ｈｂ接触的时间以及前期血糖浓

度，并具有正相关性［８－９］

。因此，ＨｂＡ１ｃ可反映患者血糖的控制情况，对糖尿病的预防、诊断和治疗均有重要意义。

２　ＧＨｂ的检测技术２畅１　电泳法　其检测原理（以琼脂凝胶电泳为例）是在酸性缓冲液（ｐＨ６畅０）中，因ＧＨｂ和非ＧＨｂ各组分的等电点及泳动速度不同而进行分离检测。电泳后离负极端最近的是含糖基最少的ＨｂＡＨｂＡ１ａ和通过光密度仪扫描１ｂ，其次是ＨｂＡ１，ｃ最终计算出，最远是Ｈｂ的主要成分ＨｂＡ１ｃ的百分含ＨｂＡ０，量。该方法优点是样本用量少，重复性好，分辨率高；缺点是测定需成批样本进行分析，自动化程度

差，测定速度较慢［１０］，故应用受限。另有报道［１１］

，采用３０ｃｍ、内径２５μｍ的未涂层熔融石英毛细管，利用血红蛋白在波长４１５ｎｍ处的特异性吸收峰，通过二极管阵列检测。ＨｂＡ１ｃ和非ＨｂＡ１ｃ成功分离后对前者进行定量分析，仅用几分钟即可完成检测。可见毛细管电泳法快速、高效、重复性好。

２畅２　等电点聚焦法　原理类同电泳法。在聚丙烯肽凝胶薄板中加入载体两性介质（如ａｍｐｈｏｌｉｎｅ），形成从阳极到阴极递增的ｐＨ梯度，当样本通过薄板时，全血中各组分移动到各自等电点的ｐＨ位置上，凝胶经固定、染色、脱色后，所得的色带比电泳法更为精细和集中，通过高分辨率光密度仪扫描，可测出各组分的含量。因为血液中各类Ｈｂ一级结构及等电点不同，理论上该法可以避免交叉干扰，是一种理

想的检测方法；但实验设备非常昂贵［１２］

，难以用于常规检验。２畅３　阳离子交换层析法　其检测原理是因ＧＨｂ和非ＧＨｂ所带电荷差异而进行分离。ＨｂＡ和ＨｂＡ１在偏酸性的阳离子交换树脂中均具有阳离子的特

性，但ＨｂＡ１的２个β链Ｎ末端正电荷被糖基清除，致使所带正电荷较ＨｂＡ少，因此两者对树脂的附着力有差异。用低浓度洗脱液可先将ＨｂＡ１洗脱下来，再用高浓度洗脱液将ＨｂＡ洗出，得到相应的Ｈｂ层析谱，即可算出ＨｂＡ１ｃ百分含量。常见的离子交换层析法主要包括高效液相色谱法（ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍ－ａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＨＰＬＣ）、低效液相色谱法（ｌｏｗｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＬＰＬＣ）和手工微柱法。在这３种方法中，ＨＰＬＣ测定结果的准确性、精密度及重复性最好，并可发现异常的Ｈｂ。合后，连结荧光标志物而形成免疫复合物，然后连结带负电的多聚阴离子复合物，再吸附到带正电的纤维表面，经清洗后测定其荧光强度，进而得出ＧＨｂ的浓度。该法重复性好，灵敏度、特异性、自动化程度高，回收率可达９８畅９％，交叉污染率＜０畅０１％，较

［１９］

适合于成批样本的ＧＨｂ检测。２畅５畅３　免疫比浊法　把专用的抗ＨｂＡ１ｃ抗体缓冲液加入样本中，使抗ＨｂＡ１ｃ抗体与样本中ＨｂＡ１ｃ结合形成可溶性的免疫复合物，然后加入多聚半抗原缓冲液与多余的抗ＨｂＡ１ｃ抗体反应，结合成不溶美国临床化学协会ＧＨｂ标准化分会和国际临床化学联合会ＩＦＣＣ作为检测）ＨｂＡ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＨｂＡ１ｃ标准化工作组均建议１ｃ的金标准［１３］

，国内已有此类产品，将ＨＰＬＣ方法

；但其最大的缺点是实验所需的仪器、试剂及耗材昂贵，在基层医院难以推广普及。ＬＰＬＣ测定ＨｂＡ１ｃ的原理与ＨＰＬＣ相同，相关性好，且成本较ＨＰＬＣ低廉，操作简便，可随时插入急诊样本，适合中小型实

验室使用［１４］

。手工微柱法的操作步骤繁琐，影响因素繁多：外界环境温度对检测影响大；层析时间和微柱质量难以控制ＨｂＦ偏差和变异血红蛋白，常有洗脱不全或过度洗脱的现象［１５］

。因此，手工微柱法目前已较少采用（ＨｂＳ、ＨｂＣ、ＨｂＥ）易引起结果

；

。２畅４　亲和层析法　硼酸可与已结合在Ｈｂ分子上的葡萄糖顺位二醇基发生反应，形成可逆性五环化合物，致使样本中的ＧＨｂ有选择地结合于微柱上，但未糖化的Ｈｂ则被洗脱掉，再用山梨醇解离五环化合物，并洗脱ＧＨｂ，分别在波长４１５ｎｍ处测出洗脱液的吸光度，计算得到ＧＨｂ的百分含量。交联间氨基苯硼酸的琼脂糖珠是临床检测中常用的凝胶柱［１６］

。亲和层析法的优点是不受异常Ｈｂ的干扰，对病理Ｈｂ和经翻译后修饰的Ｈｂ不敏感，对全血样本储存的时间要求也没有离子交换层析法那样严格。但血液中所有糖类均可与Ｈｂ结合，其检测结果实际是ＧＨｂ的总量，而不是ＨｂＡ１ｃ。不过实践证明，该法所测得的结果与ＨＰＬＣ等方法所测ＨｂＡ１ｃ

百分含量、平均血糖值均有高度相关性［１７］

，可见其仍是一种较理想的病情监测方法。２畅５　免疫法２畅５畅１　胶乳凝集法　利用抗原抗体发生的凝集反应测定总Ｈｂ中ＨｂＡ１ｃ百分含量。该法准确、快速、重复性和特异性好，最突出的优点是可以共用全自动生化仪测定，不必另采购专用仪器，减少了实验室投入和成本，并可成批样本进行检测，缺点是易受三

酰甘油、胆红素和高浓度葡萄糖等物质的干扰［１８］

。

２畅５畅２　离子捕获法万方数据

　其原理是ＧＨｂ与相应抗体结

性的免疫复合物，再用比浊法测定ＨｂＡ１ｃ含量，同时在另一通道中测定Ｈｂ，进而计算出ＨｂＡ１ｃ百分含量。免疫比浊法检测快捷，操作简便，成本低廉，

重复性和准确性好。实验证实［２０］

，该法回收率可达９７畅９％，变异系数（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｆｖａｒｉａｔｉｏｎ，ＣＶ）＜２％。其缺点是线性范围较窄，常因样本浓度高于标准品最高值而需稀释重检；易发生交叉污染现象，受样本黄疸、脂浊的影响；结果不稳定，受ＨｂＦ和异常Ｈｂ

影响大［２１］

。故此法只能用于判断糖尿病患者血糖水平，而不能用于研究变异Ｈｂ。２畅５畅４　金标免疫渗滤法　该法检测简便快捷，无需购置仪器，但特异性和精密度相对较差［２２］

，适用于床旁、急诊检测，能快速为临床提供参考结果。另有一种新型床旁测定仪（ＡｆｉｎｉｏｎＡＳ１００床旁ＨｂＡ１ｃ分析仪Ｄ１０仪），）其准确性和可靠性与临床常用仪器相似（Ｂｉｏ－Ｒａｄ

［２３］

。２畅５畅５　放射免疫法　该法测定ＧＨｂ不易受各种因素的干扰，成本较低，特异性和精密度高，可进行批量测试。但制备高效价抗体比较困难，试剂有放射性且对实验室要求较高，所以目前该法商品化试剂盒尚未见推广使用。２畅５畅６　化学发光法　使用离子捕捉免疫分析法，利用抗原抗体反应原理联以荧光标志物，再连接带负电的多阴离子复合物，吸附到带正电的纤维表面，经过彻底清洗后，检测荧光强度而算得ＨｂＡ１ｃ百分含量。该法特异性和灵敏度高，易于规范化检测，操作误差少，批内和批间ＣＶ低，交叉污染和影响因素

少，回收率和准确度高［２４］

。由于需购置免疫发光分析仪和专用试剂包，投入成本高，因此仅适用于大医院、大批量的样本检测。２畅６　比色法　早期应用硫代巴比妥酸比色法，近期应用酶比色法。后者在第一反应中，全血样本经溶血处理后，在特异蛋白酶的作用下，切断源于ＨｂＡ１ｃ的β链Ｎ末端的糖化甘氨酰谷氨酰胺，通过测定波长６００ｎｍ与８００ｎｍ处的吸光度差，算得Ｈｂ百分含量；在第二反应中，糖化甘氨酰谷氨酰胺在果糖基氨

基酸氧化酶和过氧化氢酶的先后作用下，与相应的显色剂偶联显色，通过测定吸光度可算得ＨｂＡ１ｃ百

分含量。应用此技术对ＧＨｂ测定是个突破，主要表

［２５－２６］

现在３个方面：①果糖基氨基酸氧化酶仅在特定蛋白酶体系中催化果糖基氨基酸发生生化反应；②特异蛋白内切酶可以特异酶解Ｈｂ生成果糖基氨基酸，而血浆中其他蛋白（如清蛋白、球蛋白等）对结果不产生影响；③在溶血中利用了Ｈ２Ｏ２的检测敏感度，因为过氧化酶可分解色素原引发负反应，因此可用过氧化物酶代替。该法的反应系统与生化反临床实验室，如果仅从方法的精密度、准确性与重复性上评价，ＨＰＬＣ无疑是最理想的方法，但其成本昂贵，仅适合三级以上的大型医院使用；其他各种方法均有其优缺点，但检测结果也可基本满足临床需求，适合于中小型医院开展。各临床实验室应根据自身实际情况，选择适用于本实验室的最优方案，在降低成本的同时，又可为临床提供准确、可靠的实验数据。近几年，随着新技术、新方法的不断应用，以及校准物质、参考方法的不断研发，持续推动着ＨｂＡ１ｃ检测标准化的进程。相信在不久的将来，国内外ＧＨｂ应一样快速均一，有较高的准确性和精密度，并可同时检测Ｈｂ和ＧＨｂ，与常规免疫法和金标准ＨＰＬＣ法呈现较好的相关性，且不需另购专用、昂贵的仪器。

有报道［２７］

，酶比色法的批内ＣＶ＜１畅５０％，批间ＣＶ＜２畅５０％，平均回收率可达１００畅０％，故目前应用较广。３　ＧＨｂ种干扰因素ＧＨｂ检测技术标准化的进展

的测定方法有（如红细胞寿命３０、异常余种之多Ｈｂ、不稳定，而且受到各ＨｂＡ１ｃ、药物等）的影响，为了提高检测结果的准确性，实现检测结果的可比性与溯源性，国外对ＨｂＡ１ｃ检测标准化的研究始于２０世纪９０年代，并取得了实质性

的进展［２８］

。定义ＨｂＡ１ｃ为葡萄糖与Ｈｂβ链Ｎ末端缬氨酸加合的稳定产物；研制出高纯度血液制品（ＨｂＡ１ｃ和ＨｂＡ０）的原级标准物质；确定了特异的参考测定方法；并建立了由美国、日本和欧洲的１４家实验室组成的国际参考实验网络。２０１０年多个国际权威机构发表了全球ＨｂＡ１ｃ检测标准化共识［２９］

，在世界范围内推行其标准化，包括：参考系统和数值报告；ＩＦＣＣ的参考系统是唯一能满足标准化的方法；ＨｂＡ１ｃ以ＩＦＣＣ方法进行校准化测量时以毫摩尔每摩尔（ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）为单位，临床实验室常用方法测定的是糖化血红蛋白混合物，以百分比（％）为单位ｍｏｌ些方面的研究还处于起步阶段）＝［，ＨｂＡ这两个单位可以进行换算１ｃ（％）－２畅１５］×１０畅，ＨｂＡ１ｃ（ｍｍｏｌ／，且进展较慢９２９。但国内对这，应加大各方面的投入，尽快建立起ＧＨｂ检测的标准体系和溯源体系，促进ＧＨｂ检测技术与临床应用的发展。建议加强以下方面的研究Ｈｂ：对不稳定ＨｂＡ１方法和参考物质及ＧＨｂ衍生物的研究）的建立；ｃ、变异；检测参考体系新仪器和试剂的开发与（包括参考改进；对检测成本和质量的控制。

糖化血红蛋白的测定，包括总ＧＨｂ和ＨｂＡ１ｃ，是诊治ＤＭ和评估ＤＭ患者血糖长期控制情况的金标准，有规律、定期地检测ＧＨｂ可有效预防糖尿病

及相关并发症的发生万方数据

。对于准备开展ＧＨｂ检测的

的检测技术及其标准化将会取得更大进展。【参考文献】

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志封面文章多次预测的那样，生物技术和生命科学领域方方面面的发展速度都加快起来，真的来了个

主宰科坛的“生命科学的世纪”。然而生命科学本身也是包罗万象的大学科，生命的起源、生命的奥妙、生老病死都关系到人类和地球的现在和未来。而实验动物学也在各种基础学科和应用技术的前进步伐的影响下加快了发展脚步。在后基因组时代，各种学科的相互渗透的结果已使得实验动物学原有的观念、理论和手段都有一定的改观。基因工程的产物———转基因动物和基因敲除动物以及干细胞和组织工程介入更促使生物技术和实验动物几乎达到无所不能的地步。这些巨大的生物技术进步使得生命科学的发展如虎添翼，也大大加快了实验动物学的发展。然而探寻基因和蛋白表达、建立宏观动物模型都是无法彻底洞悉人类生命的奥秘、疾病的发生发展和转归规律的。临床问题的解决，已经不能由单一的专业人员来完成，要把实验室发现的有意义的结果转化为临床实际应用的手段，需要强大的、稳定的多学科交叉的研究设施平台。加强转化医学领域建设，培养具有转化医学理念和能力的专业人

［１０－１１］

才，是转化医学未来发展的必然。目前，国内很多研究型医院、机构、大学都已经成立或准备成立不同规模的转化医学研究中心。在现阶段，搭建一个多学科、多领域的转化平台，是国内转化医学事业的发展模式和重要手段。但是还要强调，开展转化医学需要有“宁静、自由”的环境，允许有一些基础研究结果只在动物实验阶段有效，而在人则可能无

效，不必强求所有纯学术的基础研究都能在临床上很快产生实用价值，这需要有志于从事基础医学和转化医学的科技工作者。【参考文献】

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（收稿日期：２０１２－０７－０５　本文编辑：徐海琴）

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