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广东医学2010年9月第31卷第17期Guangdong Medical Journal Sep．2010，Vol．31，No．17
telomerase as a diagnostic biomarker of cervical dysplasia and car-cinoma ［J ］．Oncogene ，2002，21（4）：664－673．
［40］文海蓉．宫颈癌危险因素研究进展［J ］．疾病控制杂志，2005，
9（5）：452－454．
［41］路文婷，段仙芝，岑尧．宫颈癌流行病学概况［J ］．内蒙古医
2007，39（8）：967－970．学杂志，
［42］郝敏，王静芳．宫颈癌流行病学研究与调查［J ］．国外医学妇
2005，16（6）：404－406．幼保健分册，
［43］CASTLE P E．Beyond human papillomavirus ：the cervix ，exoge-nous secondary factors ，and the development of cervical precancer and cancer ［J ］．J Low Genit Tract Dis ，2004，8（3）：224－230．
（收稿日期：2010－01－18
编辑：王冰）
泛耐药鲍曼不动杆菌感染临床治疗的研究进展
董杰，叶晓光△
广州医学院第二附属医院感染科（广州510260）
鲍曼不动杆菌是医院内感染的重要致病菌。近年来，随着新型广谱抗生素在临床的广泛应用，鲍曼不动杆菌的耐药率逐年升高，多重耐药甚至泛耐药鲍曼不动杆菌的临床分离率明显增高。泛耐药鲍曼不动杆菌对目前临床常规检测的抗生素全都耐药，一旦感染，缺乏有效的抗菌药物治疗，成为当今临床抗感染治疗的一大难题。本文对近年来国内外泛耐药鲍曼不动杆菌感染的临床治疗做简要综述，以指导临床治疗。
糖苷类可不计入，因该类药物单独用于治疗铜绿假单胞菌感染往往失败。
［2－3］
：（1）生鲍曼不动杆菌感染一般具有以下4个特点
存能力强：不需特殊营养条件培养，在20 30ħ 就能够生长
良好；（2）抵抗能力强：可以存活于干燥机体表面25d ；（3）定植发生率高：住院患者中占75%可发生定植，同时它也是医护人员皮肤最常见的革兰阴性杆菌；（4）细菌的耐药性高：常会发生多重耐药或泛耐药。常见的鲍曼不动杆菌的耐药机制包括：（1）基因组较大，可容纳多种耐药基因移动元件；（2）青霉素结合蛋白改变；（3）产生多种药物的灭活酶或修饰酶，如β－内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶等；（4）药物作用靶位的改变及细胞膜通透性改变；（5）特异性外膜蛋白的缺失；（6）外排泵的过度表达。
1菌株特点
鲍曼不动杆菌广泛分布于自然界的水和土壤及医院环
40%的健康人皮肤定植，医护人员和患者的携带率更境中，
高，已成为院内感染的重要病原菌。呼吸道是其主要定植部位，并逐渐成为ICU 及老年患者呼吸道感染的主要致病菌之一，是仅次于铜绿假单胞菌的又一重要不发酵糖菌。其感染的危险因素包括：危、急、重症患者，有基础疾病，免疫功能低用广谱抗菌药物或皮质类固醇治疗，器官插管，介入导管下，
的置入，长期机械通气等。不动杆菌属对湿热、紫外线、化学消毒剂和外界环境有较强抵抗力，可引起肺炎、皮肤伤口感创面、脓肿、插管相关感染、尿路感染、败血症、脑膜炎等染、
严重的甚至致死性的感染，是危、急、重症感染者的重要杀并是唯手。这可能与其广泛存在于自然环境及医院环境中、一能在人类皮肤表面生存的革兰阴性杆菌有关，鲍曼不动杆菌是医院感染的常见条件致病菌，可引起医院内爆发流行，并
［1］
“MRSA ”。有学者称其为革兰阴性的易对多种抗菌药耐药，
3治疗药物选择
针对泛耐药鲍曼不动杆菌感染，我们面临的最严峻的问
题是选用何种药物治疗。因为PDR 对目前推荐的经验性治
疗药物全部耐药，使临床上对感染尤其是重症患者可选的药物极为有限。碳青霉烯类抗生素如亚胺培南曾是鲍曼不动杆菌最敏感的抗生素，敏感率多年保持或接近100%。但随着临床使用的日益普遍，国外学者在1991年首次发现耐碳
［4］
不断有学者报道耐碳青霉青霉烯类抗生素不动杆菌以来，
烯类抗生素不动杆菌属菌株，并有逐年增多的趋势，而且多
为多重耐药甚至PDR 。3．1
头孢哌酮/舒巴坦鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦高敏感性，是由于舒巴坦与其他类酶抑制剂不同。它与大多数β－内酰胺类作用靶位不同，能够直接不可逆地结合不动杆菌中的PBP2，从而对这些细菌有直接杀菌作用，显现了其对不动杆菌独特的杀菌能力，同时它还可抑制多种β－内酰胺酶，这可能是导致它对不动杆菌仍有一部分保持中度敏感
［5－9］
。近年来有文献报道，用较大剂量的舒巴坦或者的原因
舒巴坦联合另外一种抗生素对多重耐药鲍曼不动杆菌引起
［10］
的感染是有效的。并有研究发现头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗由泛耐药鲍曼不动杆菌引起的下呼吸道感染具有一定疗效，研究结果显示泛耐药鲍曼不动杆菌引起的感染并非无药可治，针对该菌的耐药特点，头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素在肺部感染的治疗中显示出一定疗效，但需进一步研究其在严重感染（如血流感染）中的应用前景。3．2多黏菌素类由于PDR 仅对多黏菌素类敏感，故多黏菌素类越来越多用于动物实验及临床研究。多黏菌素类包
2多重耐药及泛耐药菌的定义
随着广谱抗生素、激素、免疫抑制剂及各种侵入性诊疗
技术的广泛应用，抗生素的选择性压力下筛选出了大量的耐药菌株，尤其是鲍曼不动杆菌已出现了多重耐药甚至泛耐药菌，给临床抗感染治疗造成了极大困难。一般认为对下列5类抗菌药中（具有抗铜绿假单胞菌活性者）1类以上药物耐包括头孢菌素类、碳青霉烯类、药者为多重耐药株（MDR ），
β－内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类。泛耐药株（PDR ）是指对目前推荐用于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染经验治疗的药物全部耐药者，但多黏菌素类除外，常用的抗菌药物种类包括青霉素类、头孢菌素类、单环类、β－内酰胺类、喹诺酮类、碳青霉烯类、多肽类等；但氨基
△通信作者。教授，主任医师，硕士研究生导师
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括黏菌素（colistin ）及多黏菌素（polymyxin ），早在20世纪50年代即应用于临床治疗革兰阴性杆菌感染。多黏菌素的毒性主要体现在肾毒性、神经毒性及过敏反应。早期由于其毒性较大及其他广谱抗生素的出现，故使用较少。近年来，由于泛耐药菌株检出率逐年增高，其对泛耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌有良好的体外抗菌活性及低耐药率而应用逐渐增多。但泛耐药革兰阴性杆菌的检测在某些国家不包括所以CLSI （M100 S17．2007年）建议针对MDR 多黏菌素，
甚至PDR 的铜绿假单胞菌和不动杆菌的药敏试验中增加测
［11］
供临床治疗选择。多黏菌素是试黏菌素和多黏菌素B ，
多黏菌素的作用尚缺乏足够的临床依据，对于呼吸道感染患同时静脉和雾化多黏菌素比单独静脉使用多黏菌素者预者，
后较好。除此以外，同时静脉与雾化2种方式予以多黏菌素治疗多重耐药革兰阴性菌感染的烧伤患者也是安全有效的
［20］
，但目前最佳给药方案尚未明确，仍需更多的临床试验
治疗中加以阐明。有关单一多黏菌素治疗效果的报道极少，发现多黏菌素单药治疗泛耐药鲍曼不动杆菌引起的肺部感故提倡联合其他抗生素治疗及应用非常规染患者疗效较差，
剂量治疗泛耐药非发酵菌引起的重症感染。对于PDR ，体外的抑菌试验证明多黏菌素与亚胺培南及与利福平间有良好的协同或相加作用，任意两者合用或三者合用可起到协同作用，可依患者情况进行药物联合治疗。此外，多黏菌素E 的应用尚存在一些问题，如何选择治疗方案才能使药效最大、毒性最小，并避免耐药产生，日剂量的选择、治疗持续时间及肾功能不全和透析患者如何用药，这都有待更深一步的临床研究。3．3
替加环素
多黏菌素是治疗鲍曼不动杆菌感染的有效
药物，但因其肾毒性和神经毒性而使其临床应用受到限制，替加环素（tigecycline ）可能是一种有希望的药物。美国FDA 已批准了四环素类新药替加环素，对包括耐碳青霉烯多重耐有望成为治疗碳青霉烯类耐药不动杆菌属有很好抗菌活性，
药不动杆菌感染的新型有力武器。然而，至今为止，替加环素唯一允许应用于治疗其他细菌而不是不动杆菌属引起的复杂的皮肤和腹腔内感染。有报道针对1例严重创伤后合并重症肺部感染和血液系统感染的患者，加用替加环素联合抗感染治疗后取得良好的效果全部都敏感3．4
其他
［22］
［21］
由多黏芽孢杆菌产生的一组多肽类抗生素，属窄谱抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、不动杆菌属等革兰阴性菌（变形杆菌除外）有抗菌作用，尤其是对铜绿假单胞菌有效。其机制主要是作用于细菌细胞膜，
－2+
通过其阳离子分子竞争置换G 菌细胞外膜上的Ca 和
Mg 2+离子，导致细胞膜的局部稳定性降低，膜结构扭曲变形，通透性增加，胞内成分外溢，最终导致细胞的崩解死亡。此外，多黏菌素类还能够与G 菌外膜脂多糖组分脂质A 相互作用而中和其内毒素活性，从而拮抗内毒素的生物学作用，达到灭菌的目的
［12］
－
。临床可用的多黏菌素有多黏菌素
E 和多黏菌素B 两种静脉制剂。临床观察资料显示，多黏菌素B 或E 可能是目前对碳青霉烯类抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌最为有效的抗菌药物之一。多数患者在指导剂量下全身给药后耐受情况良好，不良反应发生率较低且轻微，与早期的临床观察结果存在较大差异
［13－14］
。国
内尚无多黏菌素B 制剂，而多黏菌素E 的抗菌谱与多黏菌素B 基本一致，但抗菌活性稍弱，针对对多黏菌素敏感的MDR 或PDR 菌严重感染，在常用抗菌药物无效的情况下，应用多黏菌素E 是治疗这些耐药菌感染的可行和有效的选择。多黏菌素类对泛耐药革兰阴性菌感染，特别是对多药耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌所致感染有较好疗效，其肾毒性及神经肌肉阻滞反应的发生率较以前降低，如多黏菌素E 对治疗多药耐药革兰阴性菌感染，特别是铜绿假单胞菌也都有较好的临床疗效。和鲍曼不动杆菌引起的严重感染，
近年来国外相继出现重新应用多黏菌素治疗MDR 革兰阴性菌感染的临床报道，以静脉用多黏菌素E 治疗为主，同时静结果显示多黏菌素E 不仅对其他脉和雾化多黏菌素的比较，
脏器系统感染包括肺炎、皮肤软组织和泌尿道感染等均有效，且联合应用利福平或碳青霉烯类抗生素效果更佳，对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的清除率可达42. 6% 92. 0%，临床有效率达66. 7% 76. 0%，并显著降低病死率，同时其肾毒性发生率明显下降（0 18. 6%），神经毒性反应则更少
［15－17］
。对分离自同一菌群的17
株对黏菌素中度敏感的不动杆菌进行检测，结果对替加环素
。这些都表明，替加环素对于PDR 鲍曼不动
［23］
杆菌引起的某些特定感染作为补救治疗措施是有效的。
庞晓军等
发现，采用磷霉素+头孢哌酮/舒
巴坦的时间差攻击疗法治疗多重耐药的鲍曼不动杆菌感染24］推荐的氨苄西林/舒巴坦+环丙沙星静方案优于文献［
脉给药用于耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染的治疗方案。戴春梅等
［25］
于2001—2004年间，对某院临床送检标本中分离
的439株鲍曼不动杆菌的分布及药敏结果进行回顾性分析，发现磷霉素对鲍曼不动杆菌具有较强的抗菌活性并且鲍曼表明磷霉素治疗鲍曼不不动杆菌对磷霉素耐药率逐年下降，
动杆菌有优势。但临床单用磷霉素治疗鲍曼不动杆菌感染效果不理想，必须联用其他敏感的抗生素方具有较强协同作用。因此，磷霉素+头孢哌酮/舒巴坦的时间差攻击疗法可作为治疗多重耐药的鲍曼不动杆菌感染的新途径，但对于泛耐药鲍曼不动杆菌的临床疗效目前尚缺乏临床依据。
综上所述，目前泛耐药鲍曼不动杆菌所致感染并非无药可治，较多研究证实多黏菌素类对泛耐药鲍曼不动杆菌感染是安全有效的。有体外实验证明多黏菌素或替加环素与其他抗生素联用治疗泛耐药鲍曼不动杆菌可能是一个更好的选择。在体外实验无效的抗生素对某些患者可能有治疗作用，尤其是联合用多黏菌素的。但随着泛耐药鲍曼不动杆菌感染增多，多黏菌素类的使用也不断增加，且已经有临床报道证实革兰阴性杆菌甚至已经形成了对多黏菌素的耐
。国内也有临床试验证实静脉应用多黏菌素E 治疗
［18］
多重耐药革兰阴性菌引起的严重感染全有效。此外，
MICHALOPOULOS 等［19］对60例由MDR 菌引起的呼吸机相关性肺炎患者治疗时加用雾化吸入多黏菌素发现，在没有合并囊性纤维化病和HIV 感染者中，雾化吸入多黏菌素对由
－
多重耐药G 菌引起的院内感染性或ICU 获得性肺炎，作为
传统静脉抗生素治疗的辅助治疗是一种安全、有效的治疗措施，且不良反应发生率较低，但该实验缺乏对照组，雾化吸入
·2314·药
［26－27］
广东医学2010年9月第31卷第17期Guangdong Medical Journal Sep．2010，Vol．31，No．17
。虽然有报道替加环素对多黏菌素耐药的鲍曼不动［12］刘国平，沈震宇．多粘菌素E 治疗泛耐药不动杆菌和铜绿假
单胞菌所致的重症肺部感染的疗效［J ］．医学临床研究，2009，26（2）：276－278．
［13］GALES A C ，JONES R N ，SADER H S．Global assessment of the
antimicrobial activity of polymyxin B against 54731clinical isolates of Gram －negative bacilli ：report from the SENTRY．antimicrobial surveillance programme （2001 2004）［J ］．Clin Microbiol Infect ，2006，12（4）：315－321．
［14］FALAGAS M E ，KASIAROU S K ，TSIODRAS S ，et al．The use
of intravenous and aerosolized polymymxins for the treatment of in-fections in critically ill patients ：a review of the recent literature ［J ］．Clin Med Res ，2006，4（2）：138－146．
［15］MARKOU N ，APOSTOLAKOS H ，KOUMOUDIOU C ，et al．In-travenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant Gram －negetive bacilli in critically ill patients ［J ］．Crit Care ，2003，7（5）：R78－83．
［16］FALAGAS M E ，KASIAKOU S K．Colistin ：the revial of polymyx-ins for the management of multidrug －resistant gram －negative bacterial infections ［J ］．Clin Infect Dis ，2005，40（9）：1333－1341．
［17］黄洁，汤耀卿．多黏菌素静脉制剂对多重耐药革兰阴性菌感
染的应用价值［J ］．上海交通大学学报：医学版，2007，27（12）：1509－1511．
［18］HUANG J ，TANG Y Q ，SUN J Y．Intravenous colistin sulfate ：A
rarely used form of polymyxin E for the treatment of severe multi-．Scand J drug －resistantGram －negative bacterial infections ［J ］Infect Dis ，2010，42（4）：260－265．
［19］MICHALOPOULOS A ，FOTAKIS D ，VIRTZILI S ，et al．Aerosol-ized colistin as adjunctive treatment of ventilator －associated pneu-monia due to multidrug －resistant Gram －negative bacteria ：A prospective study ［J ］．Respir Med ，2008，102（3）：407－412．［20］GANAPATHY H ，PAL S K ，TEARE L ，et al．Use of colistin in
treating multi －resistant Gram －negative organisms in a spe-cialised burns unit ［J ］．Burns ，2010，36（4）：522－527．［21］LECLERC T ，PEREZ J P ，DEBIEN B ，et al．Treatment of a sep-tic shock due to multiresistant Acinetobacter baumannii with tige-cycline in combination ［J ］Ann Fr Anesth Reanim ，2007，26（12）：1056－1058．
［22］BOGAERTS P ，NAAS T ，WYBO I ，et al．Outbreak of infection
by carbapenem －resistant Acinetobacter baumannii producing the carbapenemase OXA －58in Belgium ［J ］．J Clin Microbiol ，2006，44（11）：4189－4192．
［23］庞晓军，周宏伟，韦华．治疗多重耐药的鲍曼氏不动杆菌感染
J ］．中国药学杂志，2009，44（5）：397－398．的临床探究［
［24］SUN Z S．Antimicrobial drug resistance and clinical intervention
［J ］．Adverse Drug React J ，2003，5（3）：153．
［25］戴春梅，陈辉，袁金玲．医院感染鲍曼不动杆菌连续4年耐药
．中国感染控制杂志，2006，5（2）：157－160．性分析［J ］
［26］MENTZELOPOULOS S D ，PRATIKAKI M ，PLATSOUKA E ，et
al．Prolonged use of carbapenems and colistin predisposes to venti-lator －associated pneumonia by pandrug －resistant Pseudomonas aeruginosa ［J ］．Intensive Care Med ，2007，33（9）：1524－1532．［27］ANTONIADOU A ，KONTOPIDOU F ，POULAKOU G ，et al．Co-listin －resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in in-tensive care unit patients ：first report of a multiclonal cluster ［J ］．J Antimicrob Chemother ，2007，59（4）：786－790．
（收稿日期：2010－04－22
编辑：张素文）
杆菌较敏感，但尚缺乏足够的临床依据。这提醒我们多黏菌根本问题的解决需要我们更合素的复用只是一个补救措施，
理地使用抗生素和防止耐药菌的播散。目前针对泛耐药鲍临床可选的药物仍极为有限，许多感染患曼不动杆菌感染，
者最终治疗失败甚至死亡。这就要求我们必须积极预防泛从隔离传染源、切断传播途径、保护耐药鲍曼不动杆菌感染，
易感者入手，并及时纠正和去除引起感染的诱因，因为严格的感染控制措施和谨慎使用抗生素是任何治疗方案的基础。一旦感染，尽可能根据药敏结果合理选用抗生素，以减轻抗生素的选择性压力，同时加强对细菌的耐药性监测，分析总结其耐药规律和特点，控制耐药菌株的传播，尽量避免由于并在此基础上研发不合理用药导致的新型耐药菌株的出现，
针对细菌耐药机制各个环节的具有高度抗菌活性的新一代抗生素，从而提高感染患者的治愈率，取得抗感染治疗的最终胜利。参考文献
［1］RELLO J．Acinetobacter baumannii infections in the ICU ：custom-ization is the key ［J ］．Chest ，1999，115（5）：1226－1229．［2］BERGOGNE BEREZIN E ，TOWNER K J．Acinetobacter spp ：as
clinical ，and epidemiologi-nosocomial pathogens ：microbiological ，
cal features ［J ］．Clin Microbiol Rev ，1996，9（2）：148－165．［3］CORBELLA X ，MONTERO A ，PUJOL M ，et al．Emergence and
rapid spread of carbapenem resistance during a large and sustained hospital out break of multi －resistant Acinetobacter baumannii ［J ］．J Clin Microbiol ，2000，38（11）：4086－4095．
［4］GO E S ，URBAN C ，BURNS J ，et al．Clinical and molecular epi-demiology of Acinetobacter infecions sensitive only to polymyxin B and sulbactam ［J ］．Lancet ，1994，344（8933）：1329－1332．［5］HIGGINS C S ，MURTOUGH S M ，WILLIAMSON E ，et al．Resist-ance to antibiotics and biocides among non －fermenting gram －neg-ative bacteria ［J ］．Clin Microbiol Infect ，2001，7（6）：308－315．［6］HSUEH P R ，TENG L J ，CHEN C Y ，et al．Pandrug －resistant
Acinetobacter baumannii causing nosocomial infections in a universi-Taiwan ［J ］．Emerg Infect Dis ，2002，8（8）：827－832．ty hospital ，
［7］LEVIN A S．Multiresistant Acinetobacter infections ：a role for sul-bactam combinations in overcoming an emerging worldwide problem ［J ］．Clin Microbiol Infect ，2002，8（3）：144－153．
［8］LEVIN A S ，LEVY C E ，MANRIQUE A E ，et al Severe nosoco-mial infections with imipenem －resistant Acinetobacter baumannii treated with ampicillin /sulbactam［J ］．Int J Antimicrob Agents ，2003，21（1）：58－62．
［9］MARQUES M B ，BROOKINGS E S ，MOSER S A ，et al．Com-parative in vitro antimicrobial susceptibilities of nosocomial isolates of Acinetobacter baumannii and synergistic activities of nine anti-．Antimicrob Agents Chemother ，1997，microbial combinations ［J ］41（5）：881－885．
［10］石岩，刘大为，许大波，等．泛耐药鲍曼不动杆菌感染临床治
．中国感染与化疗杂志，2007，7（1）：34－37．疗初探［J ］
［11］CLSI．Performance standards for antimicrobial susceptibility tes-ting ：Seventeenth informational supplement （M100－S17）［S ］．2007．