尽管终末消毒在预防医院感染中的作用已经获得了感染病专家、流行病学家、感控专职人员等的认可。然而，加强终末消毒是否能降低多重耐药菌（MDRO）和艰难梭菌（CD）感染，其效果如何，并不明确。近来柳叶刀一期杂志上，刊登了《Enhanced terminal room disinfection and acquisition and infection caused by multidrug-resistant organisms and Clostridium difficile (the Benefits of Enhanced Terminal Room Disinfection study): a cluster-randomised, multicentre, crossover study》，即“强化的病房终末消毒与获得和感染多重耐药菌及艰难梭菌（强化病房终末消毒的效益研究）：一项集群随机、多中心、交互研究” 。这篇文章也是迄今为止环境清洁消毒预防医院感染在科学研究领域发表的最高影响因子论文，高质量的研究强有力的论证了“环境清洁消毒能有效预防医院感染”。
SIFIC循证团队组织人员对全文进行了摘译和注解，并荣幸的邀请到杭州市疾控中心消毒与媒介生物防制所倪晓平教授进行点评。倪教授长期从事环境清洁消毒与医院感染防控研究，对这一命题有深刻的理解，也是卫生行业标准《WS/T512-2016 医疗机构环境表面清洁与消毒管理规范》的第一起草人。通过专业的解读与点评，期望能尽可能将精华部分予以展现，以飨读者。（倪教授的精彩点评将在明天（2017-3-9）倾情放送！）
强化的病房终末消毒与获得和感染多重耐药菌及艰难梭菌（强化病房终末消毒的效益研究）：一项集群随机、多中心、交互研究
翻译：宫小慧
校审：倪晓平 廖丹 杨乐 陈文森
点评：倪晓平
前言
多重耐药菌和艰难梭状芽胞杆菌是卫生保健相关感染的常见病原体，这些感染会导致患者预后不良。医疗环境是这些病原体传播的重要来源。第一，医疗环境常常被临床上很重要的多重耐药菌和艰难梭菌所污染。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）以及不动杆菌在医院无生命的表面上可存活数日，艰难梭菌可以存活数月。第二，两名患者间的病房终末消毒，只有50%的病房物表得到彻底清洁。所以，当上一位患者感染了艰难梭菌或多重耐药菌，下一位患者继续入住时，发生这些病原体感染或定植的风险会增加。最后，污染的医疗环境也是卫生保健人员手污染的重要来源之。
病房的终末消毒（两名患者间的消毒）可以通过使用杀芽孢消毒剂或使用附加的消毒技术来实现其强化作用。然而，目前没有关于强化病房终末消毒策略的多中心研究。我们设计强化病房终末消毒研究的目的是评估四种不同消毒措施在获得多重耐药菌或艰难梭菌方面的成效。
方法
研究设计与对象
2012年4月至2014年6月，我们在美国9家医院进行了一项实用性的多中心、集群随机交互研究，对四项病房终末消毒措施中的一项进行测定。其中三项措施均包含了加强型的终末消毒措施，剩余一项措施是标准的终末消毒措施。
目标病房，是指实施接触隔离的患者出院或转出后曾住过的单间，使用四种消毒措施对该房间进行终末消毒。
消毒方法：住院期间发生目标病原菌感染或存在定植的患者，在出院后依次采用下面四项消毒措施进行病房的终末消毒：
①对照组【季铵盐消毒剂（艰难梭菌感染者采用漂白剂）】；
②紫外线组【季铵盐消毒剂和紫外线（UV-C光）照射（艰难梭菌采用漂白剂 UV-C）】；
③漂白剂组：所有目标病房均采用含有漂白剂的消毒剂消毒。
④漂白剂 UV组：所有目标病房采用含有漂白剂的消毒剂 UV-C装置进行消毒。
每家研究医院每项消毒策略均连续实施7个月，共计28个月。每组研究阶段包括1个月清除期和6个月的资料采集期。每家医院随机分配消毒策略的顺序。
我们选取了多种类型的医院（三级医院、社区医院以及退伍军人医院）。所有微生物结果均纳入此项研究的结局。培养结果可表示感染或定植，如果得到保险支持，也包含主动监测的培养结果。研究没有专门要求进行筛查培养。
随机和盲法
考虑到可用UV设备的数量有限（9台），我们根据资源来进行医院内的消毒措施的随机分配。首先，使用随机数发生器，决定各医院被分配消毒策略的顺序。再使用随机数发生器来确定每个医院执行四项消毒措施的顺序。最终四项消毒措施在每家医院实施的比例为1：1：1：1。每家医院内每项措施持续进行7个月。
我们始终按照这个原则进行研究，但是同时计算分配至医院内的机器设备的数量。如果同一研究时段分配出所有九台UV-C设备，则随后分配的医院在该时段不参与任何有UV设备的研究。最终，在所有医院都使用1:1:1:1比例实施四项消毒策略（附录9页）。非盲目分配原则。
操作规程
所有医院均采取接触隔离措施（戴手套穿隔离衣）接触那些确诊或者疑似多重耐药菌感染或者艰难梭菌感染的患者。保洁人员需要接受相应培训，例如，如何恰当的使用消毒剂、清洁原则、UV-C装置使用等。
我们在两家研究医院随机选取了92间种子病房（seed rooms）进行微生物分析，统计经过终末消毒措施后，病房中四种目标病原体总的和平均的菌落单位数（CFU）。微生物分析结果全部遵循相关的标准协议。研究期间所有医院使用基于PCR的核酸扩增实验来确诊艰难梭菌。
本研究的目的在于检测是否存在四种目标病原体之一的感染或者定植（MRSA、VRE、艰难梭菌或多重耐药不动杆菌）。几个定义：
“种子房间”：现在或过去感染或定植一种或者多种目标病原体的患者居住过的单人病房。
“过去感染或定植”：入院前12个月内通过微生物培养阳性检测出的感染或定植。
“暴露患者”：被定义为下一个住进种子病房的患者。
“社区获得性感染”：指入院首个48h内化验分离出目标病原体。
“院内感染”：指入院48h后分离出目标病原体。
图1：实验简介
结局
本研究有两个主要结局：第一，暴露患者在种子病房感染了所有的目标细菌。其次，是在意向性治疗的患者人群中，在种子病房感染艰难梭菌的情况。
次要结局：暴露于种子病房的患者中MRSA、VRE和多重耐药的不动杆菌感染发生率，以及全院目标病原菌感染情况、MRSA/VRE/艰难梭菌/多重耐药不动杆菌感染率，以及不良事件发生情况（未使用UV-C设备，转出病房时间，急诊室等待时间，卫生保健人员对清洁方法的理解程度，病房周转时间【患者出院后至病房彻底完成终末消毒的时间】）。发病率为每1000暴露日发生的确诊病例数。暴露时间是指暴露患者在种子病房住院的时间。从分子排除的患者也不纳入分母。同时也统计医院层面的不良结局（即：除非特别说明，所有患者或病房均纳入分析）
每家研究医院还评估了三项附加的前定变量：手卫生依从性、病房清洁依从性和定植压力。我们通过管理数据库统计暴露患者的数据和并发症计算 Charlson评分。
作为病例的暴露患者应同时具备以下条件：
1.在种子病房住院大于或等于24小时。
2.有一项目标病原体的阳性结果。
3.该患者检测出的目标病原体结果必须与上一位住院患者检测出的病原体结果一致。
4.在住院期间检测出的病原学结果可为暴露于种子病房时检出，或转出种子病房后检出（仍在住院期间），也可为在目标病房（前一位患者为MRSA、VRE或多重耐药的不动杆菌）出院后90天内重新入院后检出（前一位患者为艰难梭菌感染者的目标病房为28天内重新入院）。
我们排除了社区感染的患者，如果患者入院前12个月内有目标病原体感染或定植史，也会被排除。
统计分析
我们回顾了四年监测数据，在此基础上做了效能统计，这些数据均来源于参与研究的医院和已发表的文献。所有效能统计水平均用双边显著性为0.05。我们预计9家医院约有196万患者住院日（除外清除期）。在每6个月的干预期内，约有491200住院日（分布于研究医院）。基于我们目前现有的数据，预计在6个月的监测基线期（对照）（即：病房终末消毒采用标准消毒措施，不使用紫外线消毒）内，大约会有959个与四种目标病原体相关的结局发生，因为目前基线发病率是1.95/1000住院日。效能分析基于泊松回归模型，运用仿真模型完成，以医院层面的发病率为结局，消毒措施和医院做协变量。
意向性人群包括所有符合感染标准的病例。对照组、漂白剂组内意向性人群与符合研究方案人群相同。包含UV-C设备的两个消毒策略组，符合研究方案人群指入住种子病房并使用了UV-C设备的感染病例（有使用记录）。基于本研究的目的，紫外线设备只需打开，不强调必须完成整个循环。
我们总结了病人的特点，分类变量采用百分比，连续变量采用中位数。我们使用ITT和PP两种方法来分析暴露患者的结局。采用过度离散泊松模型分析消毒组的发病率（对照组、紫外线组、漂白剂组和漂白剂 紫外线组），制订研究中消毒策略的顺序（某种消毒策略是否用于第一、第二、第三或第四阶段），同时医院作为固定效应分类变量（fixed-effect categorical covariates）。使用广义估计方程来解释同一医院内不同的消毒策略之间的相关性。每个研究组均与对照组做对比，暴露患者中的艰难梭菌分析除外，因为这涉及到漂白剂和漂白剂 紫外线的比较，UV组和漂白剂联合UV组的结果与对照组和漂白剂组比较。对于所有的结局研究，我们均使用相同的模型建设策略。为每个模型计算相对风险（RR），95%可信区间，和降低风险值。
结果
暴露患者31226例，其中21395例（69%）符合所有纳入标准。对照组4916例，紫外线组5178例，漂白剂组5438例，5863例患者在漂白剂 紫外线组。
共计出现423个结局（感染228例，定植195例）。对照组（季铵盐消毒剂组）在22426个暴露日内共有115例患者出现主要结局（51.3例/10000暴露日）。在季铵盐消毒剂基础上增加UV照射后，暴露者的目标病原菌感染率明显降低（P = 0.036）。暴露者中漂白剂组（P = 0.116）、及漂白剂 UV组（P = 0.303）主要结局没有显著变化。同样的，在使用漂白剂后再加上UV消毒，暴露者艰难梭菌感染率并未发生改变（P = 0.997）。详见表1。
PP分析结果与ITT分析结果相似。MRSA感染率在UV组低于季铵盐组。详见表2.
微生物结果表明，92间病房在终末消毒后，细菌含量均有下降，下降最多的为UV组。见表3
各研究组对方案的依从性、手卫生依从性以及定植的压力均相似。病房清洁的时间，UV和UV 漂白剂组比另外两组长4分钟。详见表4。
表1 意向性治疗结果分析
RR=相对危险度。*存在或怀疑有艰难梭菌感染的患者所住的房间，在所有研究的消毒策略中均采用含漂白剂的消毒液。
我们没有建立多重耐药不动杆菌模型，因为九家医院的所有四组研究只有一名患者发生感染。
注：意向治疗分析是一种分析随机化分组试验结果的方法，该试验中所有接受随机分配采用某种治疗的病人都进入分析，不论他们是否完成了治疗或接受何种治疗，也不论他们实际上是否留在研究中直至研究终止，或从试验中退出。假设所有研究对象都留在他们被随机化分配的那个组中，并从进入研究的所有对象那里收集资料以及对这些资料进行分析。
表2 符合方案集分析（per-protocol analysis）结果
多重耐药的不动杆菌数据没有变化（表2）。
*存在或怀疑艰难梭菌感染的患者所住房间采用含次氯酸盐的消毒剂行终末消毒。
注：per-protocol analysis即符合方案集分析。PP分析是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。
表3微生物评估
表4 医院结局
结论
使用强化终末消毒的方法可以使得具有重要流行病学意义的病原体感染下降，这在本次试验得到了证明，这也是目前所知的首个此类试验（大型前瞻性多中心整群随机研究）。某位患者感染或携带了多重耐药菌或艰难梭菌，如果在该患者出院后，使用强化消毒策略进行终末消毒，那么下一位患者感染相同病原菌的可能性将下降10-30%。当UV-C设备联合传统的消毒策略后，感染风险将降至最低。相比之下，当单纯使用漂白剂或漂白剂 UV-C时，两组的结局并没有显著性差异。同样，在暴露患者中，当使用UV-C设备加上漂白剂消毒时，艰难梭菌感染发生率并没有改变。
1.UV-C照射可以减少环境中的MRSA 、VRE、艰难梭菌、耐药鲍曼不动杆菌。
尽管季铵盐消毒剂是众多加强型消毒策略的一种，我们仍然发现增加UV消毒策略后，目标病原体感染率下降。四项已经发布的针对紫外线临床效果的研究中，有一项发现紫外线照射可以使院内多重耐药感染率降低20%，其他三项研究发现可以使艰难梭菌的发病率降低22-53%。
2.暴露患者发生艰难梭菌感染无明显变化。
原因可能为：在季铵盐组若有艰难梭菌感染均采用漂白剂擦洗，且我们使用漂白剂的依从性很高（90%），所以可让UV杀灭的微生物就很少了。与其他繁殖菌相比较，紫外线照射杀灭艰难梭菌效果有限，特别是在比较隐蔽的地方。
3.提高病房清洁的依从性，可有效减少病原菌污染。
季铵盐组病房清洁率约为90%。然而之前的研究发现在终末消毒时，约有一半的病房表面未进行彻底消毒。提高清洁的依从性可降低环境压力，以及减少病原体感染（尤其是MRSA和VRE）。其次在采用含季铵盐消毒剂的纤维抹布擦拭物表，病原体去除率强于棉布和合成纤维。
多重耐药菌和艰难梭菌感染是一个复杂的多因素过程，环境污染是一个风险因素。2016年底，国家卫计委出台了《医疗机构环境表面清洁与消毒管理规范》，强调了病区清洁的重要性。本研究发现，医疗环境是多重耐药菌和艰难梭菌感染的重要来源，从环境中获得这些微生物的风险是可以得到降低的。改善环境消毒的方法可以改善患者预后。