今日药闻】客观看待皮试，规范头孢菌素类抗生素的使用
2015-01-23用药小助手
头孢菌素类抗生素是一类分子中含有头孢烯的Β-内酰胺类抗生素。自第一个头孢菌素——头孢噻吩上市至今已50年，由于该类药物抗菌谱广、对人体各部位及各种屏障（如血脑屏障）具有良好的分布和通透性、抗菌作用强，耐青霉素酶、过敏等不良反应较青霉素类少，成为临床上最广为使用的抗菌药物，尤其对社区感染、儿童各年龄段感染（社区和院内感染）具有独特价值和不可替代的地位。虽然近年来广泛应用带来的细菌耐药性增加已成为头孢菌素类抗生素面临的重要挑战，但其依旧是临床医生应对感染的重要选择。如何遏制细菌耐药性、规范头孢菌素类抗生素的应用具有重要意义。
头孢菌素类抗生素的皮试科学依据不足、方法多样且不规范、结果对过敏与否的预测价值有限。2002年国家食品药品监督管理总局发布《关于贯彻实施23号局令统一药品批准文号工作的通知》、《化学药品说明书目录》统一的规范说明书样稿，对当时在用的头孢菌素类抗生素几个品规提出了用药前需行皮试的要求。
与我国一些医院使用头孢菌素类抗生素前对患者进行皮试不同，国外同行更重视对患者既往用药史、过敏史进行分析后区别对待，且皮试仅针对青霉素，对头孢
菌素类抗生素几乎不做皮试。众所周知，头孢菌素类抗生素与青霉素及其衍生物一样，具有相同的B-内酰胺环。但两类抗菌药物间是否存在交叉过敏反应，目前仍存争议。
多项研究显示，只有青霉素和头孢菌素类抗生素的R1族侧链有相似的结构时，或许存在交叉反应，如头孢克洛、头孢羟氨苄、羟胺唑头孢菌素、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢拉定。而第三代、第四代头孢菌素则因R1族侧链的结构与青霉素类不同，而罕见发生与青霉素的交叉过敏。如发生过IgE诱导的青霉素过敏反应，则在避免使用青霉素的同时，还应避免使用第一代、第二代头孢菌素，而第三代和第四代头孢菌素则不受此限制。
总体上看，与青霉素皮试广为接受不同，无论欧美国家还是我国，头孢菌素类抗生素皮试方法至今尚未标准化，一方面说明头孢菌素类抗生素皮试的必要性不强，另一方面也对头孢菌素类抗生素皮试的必要性与临床操作规范性提出了挑战。因此，临床上不能因患者曾使用过某种头孢菌素类抗生素未发生不良反应，而忽视再次使用不同头孢菌素类抗生素出现不良反应的潜在可能。如患者必须使用头孢菌素类抗生素而不得不做皮试时，则应对即将使用的药物进行皮试，皮试液浓度以不造成局部刺激为原则，目前我国推荐的浓度为300-500μg/ml，注射量为0.1 ml。
由于头孢菌素类抗生素的化学结构不同使得抗菌谱不同，给患者带来用药选择的多样性。
以头孢唑啉为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素特点，对金黄色葡萄球菌、链球菌（肠球菌除外）等G+菌具有较强的活性，优于第二代、第三代；由于对G-菌产生的Β-内酰胺酶稳定性较差，在抗G-杆菌活性方面不及第二代、第三代。目前主要为手术预防用药。
以头孢呋辛为代表的第二代头孢菌素除保留第一代对G+菌的作用外，对G-杆菌产生的Β-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱也较第一代广，显着扩大和提高了对G-杆菌的作用。因此，作为社区感染治疗的重要选择第二代已被临床广泛认可。
以头孢曲松为代表的第三代头孢菌素对多种Β-内酰胺酶稳定，对G+菌和G-菌均有显着的抗菌活性。与第一代、第二代相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强；特别对G-杆菌抗菌谱广、抗菌作用强。有些品种如头孢他啶对铜绿假单胞菌亦有很好的抗菌作用。第三代头孢菌素作为医院内感染和某些社区感染（如中枢神经系统、尿路、肠道）的用药选择至今仍具有重要意义。
第四代头孢菌素如头孢吡肟对多种Β-内酰胺酶的稳定性较好。与第三代相比，对G+菌的抗菌作用有很大提高（但仍不如第一代、第二代），对多种细菌均有很强的抗菌作用；可治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌引起的感染。
虽然近年来细菌对头孢菌素的耐药性越来越受到关注，特别是G-菌（肠杆菌科、非发酵菌如不动杆菌、铜绿假单胞菌）对第三代、第四代耐药呈快速增长趋势，但其临床应用价值仍值得重视。从最新的细菌耐药监测数据分析，这种耐药的重灾区主要集中在大型医院和医院感染。在广大的二级医院及规模相当的医疗机构，耐药问题并不突出。因此，临床上对头孢菌素类抗生素的选择应结合本地区、本机构细菌药敏表型做出理性选择，如预期感染的细菌对拟选择的抗菌药物耐药性超过
20％，则不应作为经验用药的选择。作为经验用药的临床折点判断，国外已广为接受。
根据头孢菌素药代动力学（PK）/药效动力学（PD）的特点，其属于时间依赖抗菌药物。目前，无论是基层医院还是大型医院，在单次给药剂量、用药间隔、超说明书局部用药等方面均存在很大误区。多数头孢菌素在临床使用时，不仅要单次足量，除个别药物外（如头孢曲松）还要一日数次给药才可满足治疗需要。
按美国CLSI M100-S24折点判断标准，以头孢他啶为例，大肠埃希菌敏感折点的判断基础是至少1 g，每8小时1次静脉给药；对重症感染，应增至2 g，每8小时1次静脉给药。但临床上普遍的用药模式是1～2 g，每12小时1次，这不仅可能使治疗失败，更导致细菌处于血药浓度的突变选择窗浓度，带来更多、更快的耐药。总之，在确定头孢菌素类抗生素的用药方案时，应综合考虑药物PK/PD的特点、感染部位和严重程度、患者实际体重、肝肾等重要脏器功能状态等因素。
虽然头孢菌素类抗生素不良事件较少，但其对中枢神经系统的良好活性可能诱发神经系统症状如癫痫样发作，仍值得重视。特别是某些感染如中枢神经系统感染时，临床上仍有将头孢菌素类抗生素作为脑室注射、鞘内注射的超说明书用药模式，不仅违反用药原则，更增加患者癫痫样发作的机会，应尽快摒除。
毋庸置疑，抗菌药物耐药已成为全球关注的重要问题，必须予以高度重视。但我国幅员辽阔，仍是发展中国家、发展不均衡国家，这就注定在细菌耐药问题需要分层考虑和解决。目前，国内绝大多数细菌耐药的数据来自检测能力和技术较高且完备的大型医院，少有二级医院或规模相当的医院及社区医疗服务站的数据（尤其是社区感染数据）。即使大型医院，细菌耐药数据的采集也多来源于普通方式获得的呼吸道标本，这样的标本检测出来的结果在国际权威指南中是不被接受的诊断依据，因其不是无菌部位且不是无菌方法获得的，不能对结果作出污染、定植、感染的判断。
因此笔者呼吁，来自大型医院的细菌药敏结果仅可作为规模相当医院间的交流及预测耐药趋势之用，经验治疗时亦应参考本机构内部细菌流行分布趋势和药敏结果。为保证上述数据真实、可靠，应规范送检血液、脑脊液等无菌部位或无菌方法获得标本的细菌培养。
综上，头孢菌素类抗生素仍是广为使用的药物。需要注意的是制定合理的给药方案；关注患者既往用药史及过敏史，不盲目进行无科学依据、方法不规范、结果不能真实预测药物过敏反应的头孢菌素类抗生素皮试；在控制其过多使用的同时，减少碳青霉烯类药物暴露的情况下，尽可能遏制细菌耐药性的快速蔓延，从而延长头孢菌素类抗生素使用的可能，为患者提供安全、有效、经济、适当的治疗选择。
来源：中华内科杂志