个体化医疗的研究现状及前景
个体化用药，就是药物治疗“因人而异”、“量体裁衣”，在充分考虑每个病人的遗传因素（即药物代谢基因类型）、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案，它是现代医学用药的重大进展。随着人类基因组学的发展，药物基因组学为个体化用药提供了新的理论依据。又随着遗传药理学和药物基因组学的深入研究和不断发展, 个体化药物治疗的新时代即将到来。
目前个体化医疗的发展现状
目前多数药物仍采用标准体重给药法, 部分药物测定血药浓度。一般在下列情况下易采用: (1) 治疗指数低, 安全范围窄, 毒副作用强的药物, 如地高辛、茶碱等。(2) 在治疗剂量范围内药物的药代动力学即是零级过程, 机体对药物的消除功能已达饱和状态。随着剂量增大, 血药峰浓度不成比例地猛增, 伴以消除半衰期明显延长, 如苯妥英。(3) 药代动力学的个体差异很大, 特别是由于遗传性造成药物代谢速率明显差异的情况, 如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。(4) 中毒症状容易和疾病本身的症状混淆的药物。如苯妥英中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。(5) 患有肾、肝、心、胃肠道疾病时, 常会引起动力学参数的显著变化。(6) 一些需要长期使用的药物, 血药浓度可能因各种原因而发生变化, 引起毒性反应。(7) 合并用药时, 由于药物的相互作用而引起药物的吸收、分布或代谢的改变, 通过血药浓度的监测, 可以有效地作出校正。
目前列为常规监测的药物约有20 余种, 能测定的药物有近百种, 各单位因情况不同开展的品种亦不同。从1991 年起以卫生部临检中心为龙头, 带领全国近20 个实验室进行血药浓度监测的质量评价活动, 有力地提高了各实验室结果的准确性。国外很早就组织了实验室间抗癫痫药物血浓度测定的质量管理工作, 至1978 年时就有550 个实验室参加, 每月邮寄3 个标准样品到各实验室, 各实验室在分析这一标准对照样品后, 立即报告结果, 然后回复告知真实添加值, 各实验室就可立即检查它们的数据的准确度是否在管理限度之内, 以期提高测定结果的客观性和真实性合理用药的核心是个体化给药。根据现有的知识, 任一个体都具有区别于另一个体的基因信息, 即任何两个人之间几乎不可能具有同样的基因特征。根据药物基因组学理论, 任何药物都不会对所有人起相同的作用, 这也就容易
理解为什么许多药物的疗效和毒性存在很大的个体差异。而测定这些变化的遗传基础以及按照他们的基因型进行治疗, 则是人类进入“个体化医学”(personalized medicine) 的重要标志。在不远的未来, 每一个人都将有自己的基因多态性数据。所以人们有理由相信, 未来的药物治疗, 应首先基于对患者相关药物代谢酶或药物受体等基因多态性的识别, 并根据不同个体的基因多态性来选择药物和给药方案, 以提高药物疗效、降低不良反应。从而使临床用药更具针对性、高效性和安全性, 以实现治疗学上按基因选药和个体化用药的飞跃[2 ]
在临床用药科学化的发展道路上, 从最初单纯的标准体重给药法, 发展到后来利用药动学原理监测血药浓度制订给药方案, 以及目前出现的基因检测, 都从不同角度丰富了个体化用药的途径, 从而不断地提高临床治疗效果。个体化医学要成为现实, 还有待各方面的努力。科学家要了解疾病发生的机制；病人要愿意配合做有关的基因型和表型相互关系的实验; 医生要根据病人的基因型选择特定药物和最佳剂量; 药剂师要对药物安全性有充分的理解, 并提醒病人可能存在的药物间相互作用; 广大群众要掌握合理用药的有关知识；政府要建立有关方针, 以鼓励和督促安全有效药物的研发; 对于制药企业而言, 要着重发展低剂量、高药效的高特异性药物。理想的药物应具有较大的有效剂量范围, 这样当因个体差异而需改变剂量时, 不至于影响疗效和安全性。对于某一特定的疾病, 还需尽可能研发针对不同靶分子的多种药物, 并根据特定的基因型进行药物设计。最后, 对于每一种新药, 都要清楚地了解其代谢途径、药物的分布输送过程以及有关的酶。
根据患者的基因结构, 特别是发生变异的基因结构, 有针对性地选择药物和给予适合患者的剂量, 这种用药模式称为“基因导向性用药模式”。医师在对患者的遗传学状况进行分析后, 从一开始就可以制定出最佳药物方案及药物剂量, 这样不仅可以提高药物疗效、减少药物毒性反应, 而且能提高药物治疗水平和患者的生活质量。相信在不久的将来, 随着药物治疗模式的改变, 以基因为导向的个体化药物治疗将进入一个崭新的时代。
遗传药理学研究为提高临床药物疗效和降低药物不良反应提供了有力工具, 是近年来临床医学以及新药研发中非常活跃的领域。药物反应受多种因素影响, 而遗传因素是人一生中稳定的决定因素。如果异常药物反应和各种基因型组关系已明确, 完全可以按照遗传药理学的信息, 指导选择药物品种以及给药剂量, 以进
行安全有效的治疗。
事实上, 临床上基因导向性个体化药物治疗变革已经在临床上悄然拉开了序幕。已有医院在临床上针对三环类抗抑郁药、华法林以及硫唑嘌呤等遗传变异型反应开展药物治疗基因型诊断。塞莱昔布和阿立唑等市售药物已经在说明书上开始标注有关遗传药理学方面的个体化治疗指导内容。2005年3月22日, 美国食品与药品管理局( FDA)颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递”指南, 敦促药厂在申报新药时提供。药物的药物基因组学资料。我国的食品药品管理局( SFDA)颁布的新药药代动力学研究指导原则中也提出了相应的要求, 表明药政管理也对个体化药物治疗诊断做好了充分的准备。
辅助药物治疗的基因诊断的目的是, 确定对药物反应具有决定性影响的多态性变异, 即将特殊基因片段的碱基序列作为制定药物治疗方案的主要依据。它不同于疾病诊断及疾病预后性诊断等, 后者提供的是诊断当时的病理或生理状态, 而个体化治疗基因诊断则提供的是人一生中非常稳定的遗传信息, 一旦结合遗传
药理学与临床药理学有关的个体化治疗知识, 就可为现有相关药物的治疗提供指导, 也能为将来上市的相关药物治疗提供类似指导。这种诊断所涉及的基因变异主要是单核苷酸碱基变异( SNP) ,还有少数是短区段的缺失和重复, 如CYP2A6基因6碱基对缺失, CYP2D6则存在基因重复而出现2～10个不等的基因拷贝。
未来个体化医疗
未来的个体化医疗( Personalized Medicine) 将不再仅仅依据“疾病”的病名诊断这一群体概念, 而是通过对SNPs 与疾病和药物治疗的关联性分析, 使得医生不仅可以通过所检测出的SNPs 来预测、确定与疾病有关的基因, 同时也将能够事先把握患者个体对于某种药物的反应特点, 并根据这一特点选择治疗效果最好、不良反应等危险性最小的药物进行准确的治疗。所以除了实现最大限度地发挥药物治疗效果的目的之外, 个体化医疗的另一个目标是要减少药物毒副作用和不良反应的发生, 以保障药物治疗的安全性。为了推进“个体化用药”的进程基于患者的个体差异来选择最佳治疗药物方案或治疗方法的医疗模式目前也被称为“量身订做的医疗”( Tailor or Order2made Medicine ) 。Order2made (订做) 是相对于Readey2made ( 成品) 而言的。Readey2made 的特点在于可以
根据一定的量化标准, 对加工对象进行大批量的生产, 人们必须按照各自的条件和需求去选择性地适应这些既成品; 而Order2made 则难以制定相应的量化标准, 为了满足不同人的不同需求、不同喜好, 必须即时测量和制作。无论是“个体化医疗”还是“量身订做的医疗”, 其意义都在于强调和注重人体内在因素和个体差异在疾病诊断和治疗上的影响。可以预测个体化医疗将成为未来基因诊断、治疗的发展方向, 并将会为更多的疑难疾病治疗带来福音, 而这种注重个体差异、 以患者为中心的个体化医疗也将彻底改变人们目前已经习惯了的疾病诊断和治疗模式。就目前的研究进展情况来看, 个体化医疗是以遗传基因的检测和分析为基础的, 其所关注的主要是遗传因素与个体疾病易感性和对药物敏感性的潜在联系。但我们知道个体差异的形成不仅受先天遗传因素的影响, 同样也会受到后天环境因素的影响, 而后天因素的影响与个人生活环境(自然、社会) 、生活条件等密切相关。例如个人的性格特征虽然具有相应的遗传学基础, 但在性格发展和成熟过程中也会在相当的程度上受到各种环境因素的影响, 如家庭、教育、社交、工作环境等等。可以说一个人的性格特征的形成是先、后天因素共同影响的结果, 而各种生活习惯、生活方式的形成则更与所处的生活环境条件有着密切的关系。因此, 对于个体差异在疾病过程中的影响和作用除了先天遗传因素之外, 同 样也需要考虑自然、社会等后天生活环境因素的影响。
参考文献
[1] 和喜梅, 刘学武, 李逊霞 临床个体化用药的研究现状和评价 中国临床药理学与治疗学中国药理学会
[2] 李家泰. 我国临床药理20 年—在第七届全国临床药理学术会议上的报告[J ] . 中国临床药理学杂志,2000 ;16 :3- 9
[3] 刘洁博士 周宏灏院士遗传药理学：个体化用药的科学依据[J] 中南 大学临床药理研究所 671-945（2006）05-0006-04
[4] 李金恒. 基因多态性与临床个体化用药[J ] . 医学研究生
学报, 2005 ;18 :769 - 772.