桓温灭蜀在晋永和四年（348年），当时天下各方势力的情况是：燕王·慕容皝于此年逝世。其子慕容儁即燕王位；永和五年（349年），赵王·石虎称帝，高力督梁犊发动叛乱。石虎于这年去世，后赵陷入一片混乱。慕容儁欲趁中原大乱之际，逐鹿而进。
桓温见后赵政局崩溃，亦有心恢复失地，欲帅众北伐。然晋廷久久未予以回报。晋征北大将军·褚裒用兵无功，惭忿而逝。殷浩亦因数次北伐不成，遭到桓温的弹劾，被朝廷废去。自此内外大权总归于桓温。永和十年（354年）二月，桓温帅步骑四万自江陵出发，统军北伐。此时桓温所讨伐的对象是坐镇中原的前秦王朝。
桓温大军水路方面自襄阳入均口，至南乡；步军方面自淅川征关中。另有晋廷的梁州刺史·司马勋出兵子午道，合力伐秦。桓温别军攻上洛，击败前秦的荆州刺史·郭敬，进击青泥，破之。司马勋于西面作战，前凉的秦州刺史·王擢进攻陈仓以响应桓温。
晋军来势汹汹，前秦之君·苻健派其弟苻雄及子·苻生对抗桓温。苻生骁勇善战，阵斩桓温数员部将。晋军力战方才杀散苻生人马。苻雄与桓冲（桓温之弟）战于白鹿原，为其所败。桓温此番北伐，初战大捷。
桓温因之进军灞上，三辅郡县皆降，百姓持牛担酒以迎晋军，不少老年人流着泪说：“不图今日复见官军！（没想到今天还能再度看到晋朝的军队）”
然而，之后的战况急转而下。桓温入关中，正值麦熟。桓温本想因敌就粮，取其麦以充军实。谁料苻健识破桓温的想法，命人先行将麦子都收去，清野以待之。自古作战，粮食补给乃是军队的命脉。晋军因此粮食缺乏，难以维持。
桓温无奈下，只得徙关中三千余户而归。此次北伐也告一段落。
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