第23卷 第7期中 医 药 学 刊
Vol.23No.72005年7月
CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Jul.,2005
文章编号:1009-5276(2005)07-1323-03
药物的杂质及杂质检查
许润娟
(广东省江门市药品检验所,广东江门529000)
摘 要:药物杂质与药物的质量、安全性、稳定性密切相关。药物的杂质控制对于保证药物的效能,降低药物的不良反应起着很关键的作用。本文综述了药物的杂质来源、杂质对药物安全性的影响以及杂质控制
及检查方法。阐明了研究药物的杂质及杂质控制的重要意义。
关键词:药物杂质;安全性;杂质检查中图分类号:R288 文献标识码:A
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响,药物的稳定性、疗效,甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面,必须保持药产中乙酰化反应为可逆反应,终产品中必然会残留对氨物的纯度,降低药物的杂质,这样才能保证药物的有效性基酚;在熊去氧胆酸中检测出痕量的胆酸就是由于生产和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常原料的纯度不够引起的[1];Horvath等在炔诺酮中利用数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整薄层色谱法(TLC),高效液相色谱法(HPLC)和光谱技术体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯检出了2个杂质:3,17a-二乙烯基-13-乙基-3,5-度的主要因素,如药物中含有超过限量的杂质,就有可能甾烯-17酮和17a-乙烯基-13-乙基-4-甾烯-17使理化常数变动,外观性状产生变异,并影响药物的稳定-酮[2],前者是合成中乙烯化步骤中过乙烯化副产物的性;杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低,毒副酸催化脱氢产物,后者是合成中Birch还原中的副产物。作用显著增加。因此,药物的杂质检查是控制药物纯度,提高药品质量的一个非常重要的环节。
质。如氨苄青霉素在提纯过程中,随着分离检测技术的提高,通过对药物纯度的考察,有机溶媒因结合情况和干燥条件的不同,存在不同程度能够进一步发现药物中存在的某些杂质对药物疗效的影的残留,主要是二氯甲烷、异丙醇、丙酮等[3];丁胺卡那霉响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的质量提高及素在生产过程中需用乙醇进行多次重结晶精制,原料药生产方法与生产工艺的改进,对药物中杂质检查项目和中残留乙醇等[4]。限量的要求也就有相应的改善和提高。1 2 药1 1 1 4 8 样品分析 按确定方法对3批样品进行测定,结果过对叶下珠提取工艺研究后分析,叶下珠分两步分别提见表2。
取。
表2 槲皮素含量测定结果(n=5)
5 2 渗漉法提取有效成分破坏少,酯溶性成分含量高,样品槲皮素含量(mg/g)
RSD
因为萜类由异戊二烯基本结构构成。回流法和煎煮法在 0 39提取过程中有效成分萜类环酯素醇及苷类不太稳定而遇 0 383 21热部分氧化水解,有效成分含量较少。所以用85%乙醇渗漉其酯溶性成分提取率高。
0 43
5 3 叶下珠用分步提取,其它药水提醇沉所得制剂经过5 讨 论
对其水溶性成分和酯溶性成分的含量测定可知,工艺合5 1 通过对叶下珠药理作用分析,其水溶性成分和酯溶理。但复方制剂成分多,对其工艺还需要进一步分析研性成分均有抗乙肝病毒的作用。因此,提取工艺的制定究,在尽量减少剂量的同时保存有效成分。既要保留叶下珠水溶性成分,又要保留酯溶性成分。通
参考文献:
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作者简介:许润娟(1967-),女,甘肃靖运人,副主任药师,主要
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从事药物分析及药品检验工作。
2004,26(3):243
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化成有毒的过氧化物;甘汞放置较久或保存不好,能分解生成巨毒的升汞与汞;甲苯咪唑有A、B、C三种晶型,其中C为有效晶型,B未经药理试验证实其作用,而A为无效晶型,这样除C晶型外其余的晶型则可能都为杂质[5]。 生成依那普利拉,后者又可环化成二酮派嗪[6]。。如在某些药物中检查出含有尼泊金甲酯的杂质,经过对杂质LC-MS、GC-MS、UV等图谱的分析鉴定为胶囊壳的防腐剂成分[7];抗尿失禁药盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochlo ride)中的2个杂质就是由于主药分别与处方辅料中含有的少量琥珀酸和苯二酸反应生成的[8]。1 3 如放射性药品中的衰减[9];生物制品中异常表达的蛋白质等原因都可能引入药物的杂质;手性化合物的光学异构体等因素也可能引入药物的杂质;中草药制剂中的残留农药等。2 杂质对药物安全性的影响
药物的杂质与药品安全性的关系是一个受很多因素影响的复杂的关系,通常药物中的杂质大多具有潜在的生物活性,有的甚至与药物相互作用从而影响药物的效能和安全性,严重的可能产生毒性作用。2 1 如 -内酰胺环作用生成的青霉噻唑蛋白具有免疫原性,是其外源性过敏源,贮存过程中 -内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物是内源性过敏源,这些都是 -内酰胺类抗生素容易引发过敏反应的原因[10];此外如杂环药物中最常见的合成杂质N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢基吡啶(MPTP)能选择性地破坏黑质和苍白球的多巴能神经元,诱发与帕金森氏症类似的症状[11];四环素中的降解产物引起范科尼综合症;甲氨蝶呤的副产物产生发热反应等。2 2 手性化合物的光学异构体对药品安全性的影响 ,,,中等报道[12]: :如喹诺酮类抗生素氧氟沙星外消旋体的作用仅为左消旋体的一半;:如扎考比利的R-对映体为5-HT3受体拮抗剂,而S-对映体为5-HT3受体激动剂;:如沙利度胺(Thalidomide)R-异构体及其体内的两个代谢产物均有很强的对胚胎毒性和致畸作用。
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3 杂质的控制
药物中的所有杂质都会不同程度地影响药物的稳定性和安全性,因此有必要在药物的生产和贮存过程中严格的控制药物杂质的含量,杂质检查是控制药物质量的一项重要指标。药物的杂质检查分为一般杂质检查和特殊杂质检查。
3 1 一般杂质检查 对于一般杂质的检查, 中国药典 规定了氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、重
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金属、砷盐、铵盐以及酸碱度、澄清度、溶液的颜色、干燥
失重、水分、炽灼残渣、易炭化物、有机溶剂残留量等项目的检查方法及限度[13]。3 2 特殊杂质的检查 ,类杂质随药物的不同而不同,由于特殊杂质多种多样,所以检查方法也不尽一致,常用的方法有以下几种:
物理法:利用药物与杂质在嗅、味、挥发性、颜色、溶解性及旋光性等方面的差异,检查所含有的杂质是否符合杂质限量规定。 化学反应法:通常有容量分析法、重量分析法、比色法和比浊法等方法。 化学分析法:常用的有紫外分光光度法、毛细管区带电泳法(CZE)、高效毛细管电泳法(HPCE)。如用紫外分光光度法检测三磷酸胞苷二钠在280nm与260nm波长处测吸收度,比值应为2 00~2 20[14];用HPCE分离测定枸橼酸托瑞米芬的Z、E异构体及四环素中的杂质脱水四环素、脱水差向
[15]
四环素和金霉素等。 色谱法:这是目前最常用也是最有效的药物杂质分析方法,由于灵敏度高、准确性好、简单、易行、快速高效等特点,现越来越多的被各国药典用于控制药物的杂质。
纸层析法(P.C) 取一定量的供试品杂质限量对照溶液,于同一色谱滤纸上点样,展开后比较杂质斑点的个数、颜色或荧光强,薄层层析法(TLC) 类似P.C法,由于方法简便易行,只需较少的实验设备,在药物杂质检查中应用十分广泛,在各国药典中都有多种药物采用此方法检查药物的,TLC常用目视比较法确定药品中杂质的含量是否超出限量,这只是一种半定量的方法,同时由于灵敏度受操作条件影响较大,所以有时候难以满足快速分析的需要。
高效液相色谱法(HPLC) 作为一种比较成熟的方法因其分离效能高、专属性强和检测灵敏等特点已被广泛应用于药物的杂质检查中,其检测杂质的灵敏度可达到0.1%或者更低,并可获得很好的准确度和精密度,且重复性好。可以根据不同的分析对象选择不同分离机制的色谱类型,如正相、反相、分配等,如用HPLC法测定头孢哌酮钠,在测定头孢哌酮钠效价的同时可以对杂质 、 及其光学异构体进行分离定量[16];通过HPLC法可以将盐酸西替利嗪与杂质[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪完全分离[17]C的pH,性产[;,如对沙丁胺醇及杂质分析时,biserher的保留时间超过了30min[19]等。这些缺点限制了HPLC在药物杂质检查中的应用。
气相色谱法(GC) 主
第7期许润娟:药物的杂质及杂质检查
查,theactiveprinciple[J].drugdevIndPharm,1999,25(6):GC法测定甲硝唑中环氧乙烷的残807~811
留量;用毛细管GC法测定吡喹酮中5种有机溶剂乙醇、[7] WirthDD,OlsenBA,HallenbeckDK,etal.Sreeningmeth
丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯的残留量[20]等。odsforimpuritiesinmulti-sourcedfluoxetinehydrochloride其它色谱法 如胶囊电动力学色谱法(MEKC)、离drugsubstancesandformulations[J].Chromatorgr,1997,46子色谱法(IC)等方法。可以用IC法分离BMS-181866(9/10):511~523
-02中的amylamine和BMS-188494-04中的三丁醇[8] JansenPJ,OrenPL,KempCA,etalCharacterizationofim
胺。
puritiesformedbyinteractionofduloxetineHClwithentericpolymershydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate另外目前常用的多法联用技术也逐渐运用到药物杂andhydroxpropylmethylcellulosephthalate[J].JPharma质的检查中,同时随着分析手段的不断进步,药物杂质检Sci,1998,87(1):81~85
测方法也不断得以改进,这样就能够较好地进行分离、鉴[9] MarzinD.Preclinicalevaluationofadiophamaceuticaltoxico
定药物的杂质,从而达到进一步评价药物毒、副作用及避logicalprerequisities[J].NuclMedBiol,1998,25:733~736免不良反应的目的。另外除了提高杂质检测手段、控制[10] DescotesJ.ImmunotoxicityofpharmaceuticalDrugs,in:Im
杂质的含量外,采取适当的方法降低杂质的含量,提高药munotoxicologyofDrugsandchemicals[M].ELSEBIER,物的效能也是药物杂质控制的一个很重要的环节。
Oxford,1986.35
药物是关系到生命健康的特殊产品,药物的杂质是[11] KramerPJ,CaldwellJ,HofmannA,etal.Neurotoxicityrisk
影响药物质量的重要因素,所以我们应该尽最大努力确assessmentofMPTP(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-定药物杂质的来源、性质、检测方法及其限量,同时不断tetrahydropyridine)asasyntheticimpurityofdrugs[J].改善药物的生产条件,降低药物的杂质含量,并制定相应HumExpToxicol,1998,17:283~293
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Theimpurityofdrugandcheckoftheimpurity
XURun juan
(JiangmenInstituteforDrugControlofGuangdong,jiangmen529000Guangdong,China)
Abstract:Theimpurityisrelatedtothequality,safetyandstability.Thecontroloftheimpurityinguaranteethedrug,loweringthebadreactionofthedrugplaysanimportantrole.Thisarticlereviewedtheresource,theeffectondrugsafetyandthemethodofthecontrolofimpurity,clarifiedtheimportantmeaningthatwasaboutstudyoftheimpurityandthecontroloftheimpurity.
Keywords:impurityofthedrug;safety;checkoftheimpurity
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