第13卷 第1期 2011 年 1 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 13 No. 1 Jan .，2011
青蒿素类药物与自身免疫性疾病
肖黎辉1，冯学兵2
（1. 南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，江苏 南京 210008；2. 南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008）
摘 要：自身免疫性疾病的治疗是一个研究难题，而青蒿素类药物有复杂的免疫抑制/调节作用，文章梳理了
青蒿素及其衍生物在自身免疫性疾病中的实验研究、临床应用的现状，尤其在系统性红斑狼疮及类风湿关节炎两个疾病中的研究应用，为自身免疫性疾病的治疗提示了一个新的研究方向。
关键词：青蒿素；系统性红斑狼疮；类风湿关节炎；综述
(2011) 01- 中图分类号：R446.6 文献标识码：A 文章编号：1673-842X 0130- 04
Artemisinin and Autoimmune Diseases
XIAO Li-hui1，FENG Xue-bing2
（1.Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China ；2.Nanjing Drum Tower
Hospital Affiliate to Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，Jiangsu，China）The treatment of autoimmune diseases remains a challenge for clinicians. Recent studies Abstract ：
have shown that artemisinin and its derivatives had an effect on immune suppression and regulation, suggesting a role of these drugs in the treatment of autoimmune diseases. In this article current knowledge about artemisinin and its derivatives in the treatment of autoimmune disease especially systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, either experimental or clinical, is discussed. These studies may provide new evidences in the search for novel agents and therapeutic targets for autoimmune diseases.
artemisinin; systemic lupus erythematosus; rheumatoid arthritis; reviewKey words：
青蒿素（Artemisinin，Art）是我国药学家首先于
1971年从菊科植物黄花蒿（Artemisia annual）叶中分离得到的具有过氧桥的倍半萜内酯，其分子式为C 15H 22O 5，其后发现了双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物。青蒿素及其衍生物是有效安全的治疗恶性疟疾的药物，近年发现，此类药物还具
[1-2]
有抗炎和较为复杂的免疫抑制作用。自身免疫性疾病大多为慢性或进行性疾病，需要长期用药，现有治疗药物的毒副作用较大，寻找安全有效的治疗药物仍是其研究的重点。据青蒿素类药物可以影响免疫系统，因此有学者将其用于治疗自身免疫疾病，并取得了一定的成果。但人们对于此类药物的作用机制尚不十分清楚。本文将对青蒿素及青蒿素类衍生物在自身免疫病方面的研究作一综述。
1 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫病，以抗核抗体为代表的自身抗体的产生、免疫复合物沉积及多系统损害为特征，SLE 的发病机制涉及了固有免疫参与的免疫耐受的丧失、淋巴细胞的异常活化以及免疫效应阶段的组织病理损伤等免疫应答的多个层面[3]。近年来用青蒿素类药物治疗SLE 有较多研究。
1.1 实验研究
1.1.1 对免疫细胞的影响
CD 4和CD 8分别是辅助性T 细胞和细胞毒性T
细胞的表面标志。SLE患者中T 细胞总数通常是减少的，而且存在T 细胞功能障碍，以CD 4+T 细胞活性增加和CD 8+T 细胞活性减弱为特征。在NZB/NZW F1狼疮小鼠及SLE 患者可发现CD 8+T 细胞数量减少、功
[4-5]
。CD54为细胞间黏附因子-1（ICAM-1）能障碍
表面标志，T 细胞的识别和活化、细胞毒T 细胞对靶细胞的杀伤及T、B 淋巴细胞间的相互作用等均有ICAM-1参与。采用直接免疫荧光法检测，发现双氢青蒿素可以增加狼疮小鼠T 淋巴细胞（尤其是CD 8+T 细胞）的数量，同时抑制B 淋巴细胞增殖[6]。用流式细胞仪检测亦发现高剂量的青蒿琥酯片（1.68mg/只）可升高狼疮小鼠外周血CD 4、CD 8同时抑制CD 54
[7]
的表达。因此推断青蒿琥酯可调节狼疮小鼠的细胞免疫功能，改善T 细胞功能、抑制B 细胞的过度活化及过度免疫反应，双向调节免疫反应。
自然杀伤性T 细胞（NK细胞）是重要的免疫活性细胞，其主要功能是参与免疫调节，可作用于T、B 细胞对免疫系统起广泛的调节作用。有报道提示青
同时还能提蒿素对NK 细胞具有较强的抑制作用[8]，[9]
高巨噬细胞、中性粒细胞的吞噬活性。1.1.2 对自身抗体的影响
SLE 患者的血清中含有多种自身抗体，抗ds-DNA 抗体是SLE 的特异性标志，与狼疮性肾炎的活动相关。双氢青蒿素灌胃能显著抑制狼疮小鼠血清中抗ds-DNA 抗体以及TNF-α水平，同时可明显
收稿日期：2010-06-10
作者简介：肖黎辉（1982-），女，河南许昌人，硕士研究生，研究方向：中西医结合风湿免疫病。通讯作者：冯学兵（1971-），男，江苏南京人，副主任医师，硕士生导师，博士，研究方向：风湿免疫病。E-mail：xb.feng@163.com。
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改善其肾脏病理改变，抑制肾组织中NF-κB的活化及其蛋白p65的水平，从而抑制多种免疫球蛋白及补体在肾脏沉积，减轻小鼠的肾脏损害[10-11]。青蒿琥酯亦能降低MRL/lpr小鼠抗ds-DNA 抗体和抗核抗体、减少蛋白尿排泄、降低血肌酐、增加小鼠体重、延长生存期、抑制脾脏B 细胞刺激因子（BAFF）
[12]
mRNA 的表达，显示对狼疮的治疗作用。1.1.3 对细胞因子的作用
IL-6曾称为干扰素-β2、B 细胞刺激因子-2等，其作用主要是增加T 细胞IL-2生成和B 细胞Ig 生成，是B 细胞终末分化并分泌抗体的必需因子，IL-6高表达则导致B 细胞活性增强并产生大量的自身抗体。因此，抑制IL-6的分泌能够调节体液免疫。转化生长子β（TGF-β）能抑制各类淋巴细胞增殖和发挥功能，T 细胞活化时TGF-β减少，则抑制免疫球蛋白合成的功能减弱，从而导致B 细胞活性增强、免疫球蛋白合成增多。青蒿琥酯可使狼疮样小鼠血清中原升高的IL-6明显降低、而使TGF-β基本恢复正常；青蒿琥酯亦可使狼疮样小鼠肾脏组织中IL-6降低, 而肾小球上皮细胞表达明显增强的TGF-β在治疗后轻度下降。提示青蒿琥酯可能通过直接或间接影响体内IL-6和TGF-β的表达，调
[13-14]
。节SLE 的异常免疫反应而起到治疗作用
血管内皮生长因子（VEGF）又名血管通透因子，在肾小球内皮细胞、足突细胞、肾小球系膜细胞均有表达。VEGF被认为是调节肾小球通透性的重要因子之一。SLE患者的血清VEGF 较正常人显著升高，血清VEGF 水平可反映狼疮肾炎患者的疾病活动及肾脏损害情况[15]。青蒿琥酯治疗MRL/lpr小鼠，可明显减轻肾组织内炎细胞的浸润，抑制系膜细胞增殖，检测小鼠肾脏VEGF 的mRNA 表达及蛋白表达水平均降低，显示青蒿琥酯能明显抑制狼疮的发生发展，对肾脏起到保护作用[16]。
1.2 临床研究
2 类风湿关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是
一种以周围关节病变为主的自身免疫性疾病，通
进而激活特过未明抗原递呈激活CD 4淋巴细胞，
异性细胞免疫及体液免疫而出现关节滑膜的炎症、增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨及关节周围韧带、肌腱，最终导致关节畸形和功能丧失。目前亦有不少青蒿素类药物对RA 的治疗研究。
2.1 实验研究
青蒿琥酯静脉注射治疗红斑狼疮56例，包括盘状红斑狼疮16例、系统性红斑狼疮30例和亚急性皮肤红斑狼疮10例，结果总有效率分别是94%、90%和80%（按临床症状、皮损完全消退、实验室检查完全正常为痊愈，改善>70%为显效，改善30%~70%为有效，三者相加为总有效率）。用药56例中仅2例出现暂时性网织红细胞下降，停药后自然恢复到
[17]
青蒿琥酯合用少量激素治疗正常水平。苓丹片、
SLE，总有效率达96%，且与单纯西药比较，在改善临床表现、改善常规实验室检查指标、减少激素用量、降低并发症等方面，均具有显著的优越性；进一步探讨其对T 淋巴细胞亚群的影响，发现苓丹片和
CD 4及CD 4/CD8比青蒿琥酯治疗组能够升高CD 3、
值，且优于对照组，推测苓丹片和青蒿琥酯通过诱导
升高CD 4/CD8比值来增强T 淋巴细胞CD 4细胞活性，
功能，发挥中药的双向调节，使紊乱失衡的免疫系统
[18-19]
。SLE患者的IL-2活性降低，血清可趋于平衡
溶性白细胞2受体（sIL-2R）水平升高，用苓丹片、青蒿琥酯进行干预治疗则能增强IL-2活性，降低sIL-2R 水平，平衡紊乱的内环境[20]。
另外，钟嘉熙等[21]专门对青蒿琥酯治疗SLE 的安全性做了研究，未发现明显毒副作用。
目前常用的疾病动物模型有佐剂性关节炎
（adjuvant arthritis，AA）和胶原性关节炎（collagen induced arthritis，CIA），其中完全弗氏佐剂诱导的AA 大鼠的关节组织病理学及血中变化与人RA 相似，是一种典型的免疫性炎症模型，而II 型胶原诱导的CIA 模型能模拟RA 的发病机制，其症状、体征以及关节病变与佐剂性关节炎相似，同时体液免疫与细胞免疫异常，为目前国内外较为公认的类风湿性关节炎动物模型。现研究表明，青蒿素的衍生物对这两种模型都有治疗作用。
2.1.1 对细胞因子及其他可溶性介质的影响
细胞因子是一系列局部蛋白调节因子，在细胞生长与激活、炎性反应、免疫反应及细胞分化过程中起到重要作用，在RA 中参与血管翳生成、关节滑膜炎、骨和软骨的破坏过程。因此，抑制细胞因子的产生，可以对RA 的免疫机制起到反馈调节的作用，控制关节炎症的进展。TNF-α是RA 滑膜炎症级联反应的主要调节因子，同IL-1一样可激活滑膜成纤维细胞、破骨细胞等，在类风湿关节炎的病理过程中居中心地位。IL-6则主要是与TNF-α起协同作用，能增强IL-1和TNF-α的效应，还能促进类风湿因子的合成，从而加重关节病变。在AA 大鼠中[22-23]，青蒿琥酯可改善大鼠关节炎，降低血清TNF-α、IL-+
CD 41β、IL-6水平，亦可降低外周T 淋巴细胞（CD3、
+
及CD 3、CD 8）。双氢青蒿素与雷公藤甲素配伍则能明显降低AA 大鼠TNF-α、IL-6的踝关节表达[24]。在CIA 大鼠中则发现青蒿琥酯对滑膜细胞增殖有显著抑制作用，并能下调滑膜细胞分泌TNF-α和
[25]
IL-1β水平。对体外培养的活动性RA 患者滑膜细胞研究实验发现，青蒿琥酯能明显抑制脂多糖诱导的TNF-α分泌及NF-κB活化，并且呈剂量依赖性，推测青蒿琥酯通过调节NF-κB活性抑制LPS 诱导的RA 滑膜细胞分泌TNF-α[26]。
青蒿琥酯腹腔用药[28]治疗蒿甲醚肌肉注射[27]、
CIA 大鼠，发现均可明显降低CIA 大鼠足爪肿胀，减少抗Ⅱ型胶原抗体的形成，减少NO 的合成，改善大鼠关节病理学损伤，且药物毒性分析显示蒿甲醚及青蒿琥酯均比甲氨蝶呤的耐受性好。新的水溶性青蒿素衍生物SM933则可以通过抑制Th17的活性及其分泌IL-17，减轻炎症反应，改善CIA 大鼠病情发[29]
双氢青蒿素、蒿甲醚、SM933展。可见青蒿琥酯、
均可减少炎症介质的产生，降低致炎细胞因子水平，从而缓解RA 滑膜炎症。2.1.2 对细胞凋亡的影响
RA 其滑膜细胞过度增生与滑膜细胞凋亡密切相关，诱导滑膜细胞凋亡对治疗RA 有积极意义。
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Fas 是细胞表面的蛋白受体分子，分布于多种组织细胞，可通过与它的天然配体FasL 结合诱导细胞凋亡，Bcl-2细胞凋亡抑制基因，Bax 基因与Bcl-2有40%的同源性，却起着加速细胞凋亡的作用。研究发现青蒿琥酯可下调AA 大鼠膝关节滑膜细胞Bcl-2基因表达，上调大鼠滑膜组织中Fas/FasL及Bax，提示青蒿琥酯可诱导滑膜细胞凋亡，从而减轻
[30-31]
。青蒿琥酯和甲氨喋呤可滑膜细胞绒毛状增生
使CIA 大鼠滑膜细胞停滞在细胞周期G1期，从而抑制滑膜细胞增殖，而且在透射式电镜下可以看到青蒿琥酯作用下大鼠滑膜细胞呈现多种形态的改变，出现凋亡小体，促进细胞凋亡[32]。二氢青蒿素可显著抑制RA 患者膝关节滑膜细胞凋亡，并同时明显抑制Akt 激酶及NF-κB转录因子的活化，推测二氢青蒿素通过抑制Akt/NF-κB信号通路促进关节滑膜细胞凋亡[33]。
2.2 临床研究
4 小 结
崔向军等[34]治疗87例活动性RA 患者，均以泼尼松片加甲氨蝶呤为基础治疗，治疗组以基础治疗加口服青蒿琥酯片200mg，每日1次，对照组以基础治疗加口服硫酸羟氯喹片200mg，每日1次。发现两组起效时间及复发次数无显著差异，症状、各项临床指标得到了较好的恢复，与对照组比较疗效相当，不良反应较轻，说明青蒿琥酯对RA 的治疗作用与羟氯喹相同。
韦崇等[35]用青蒿琥酯粉针剂静脉注射治疗RA
每日1次，治疗10天后，停药5天再继患者，60mg ，
续静脉注射治疗，对照组口服或静脉注射甲氨蝶呤
每周1次，疗程3个月，曾服用非（MTX）10~15mg，
甾体类抗炎药物或激素治疗者，均在第1个月后减量至停服。结果发现，青蒿琥酯治疗RA 的疗效与MTX 相近，与MTX 相比能较快改善关节红肿热痛症状，治疗过程偶有口眼干、便秘、心慌等药物反应，经中药调理后可缓解，无需停药，不良反应较MTX 轻。
3 其他自身免疫病
青蒿素是我国拥有自主知识产权的药物，青蒿
素及其衍生物其高效、速效的抗疟作用得到了广泛认同。目前对其在免疫方面及抗肿瘤方面研究较多。本文梳理了近来青蒿素类药物在自身免疫病的研究应用，可见此类药物的免疫调节/免疫抑制作用已经得到了大量动物实验的证实，亦有临床应用方面的研究，基础研究与临床实践的相互印证，更充分地证明了青蒿素类药物在自身免疫疾病的治疗方面将会有十分广阔的发展前景。但是，也应看到，目前的研究多有重复，且有动物实验多、临床研究少、科研设计不够严谨、研究不够系统深入等问题。随着对自身免疫疾病的发病机理的深入探究，对青蒿素类药物的免疫作用机理也将进入更深层次的研究，充分利用现代科学的方法与手段，加强多学科、多途径、多指标、多环节的系统研究、综合研究，逐步探明青蒿素类药物在自身免疫病中的作用机制，使其发挥更大的作用。◆
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可显著降低血清中肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶等指标，病理可见肌肉坏死程度明显减[36]
有效6轻。临床上曾用青蒿琥酯治疗皮肌炎8例，[37]
例，对光敏感性DM 患者疗效好，皮损消退快。但肌力恢复、血清肌酶下降需治疗2~3个月。高剂量
及双氢青蒿素（25mg·kg-1）的蒿甲醚（20mg·kg-1）
均对博莱霉素所致的小鼠硬皮病有预防性治疗作
可减少皮肤厚度和胶原含量，且蒿甲醚作用用[38]，
优于双氢青蒿素。另外，对实验性自身免疫性脑脊
[39]
发现青蒿素衍生物SM933对髓炎小鼠模型研究，
NF-κB和Rig-G/JAB1信号通路有影响。SM933一方面可通过上调IκB而抑制NF-κB通路活性，影响下游的多种炎症反应；另一方面，其通过IFN-α上调Rig-G，进入细胞核促进p27降解保护肥大细胞细胞周期调节因子JAB1，下调了CDK2和细胞周期蛋白a，从而影响细胞周期。SM933通过NFκB和Rig-G/JAB1信号通路影响活化的引起脑脊髓炎的T 细胞的细胞周期，起到抗炎作用。由此得出SM933是一种新的、有效的治疗自身免疫性疾病及炎症疾病的药物。
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辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 13 No. 1 Jan .，2011
帕金森病便秘的诊治进展
梁艳1，丁曙晴2，赵杨2，唐莉莉1，王省1
（1. 南京中医药大学研究生院，江苏 南京 210029；2. 南京中医药大学第三附属医院，江苏 南京 210001）摘 要：帕金森病胃肠功能紊乱是帕金森病常见的并发症，临床常表现为便秘。现代医学仍缺少特殊有效的治
疗方法。根据国内外近几年的研究，从帕金森病便秘的诊断、病因、分型及治疗等方面阐述该领域内的研究进展。
关键词：帕金森病；便秘；诊治进展
(2011) 01- 中图分类号：R256.35 文献标识码：A 文章编号：1673-842X 0133- 03
Diagnosis and Treatment of Constipation of Parkinson's Disease
DING Shu-qing2，ZHAO Yang2，TANG Li-li1，WANG Xing1LIANG Yan1，
（1.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China ；2.The Third Affiliated
Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210001，Jiangsu，China）Gastrointestinal dysfunction，like constipation，is a common complication in Parkinson's Abstract ：
Disease. Modern medicine is still a lack of effective treatment. According to the studies home and abroad in last few years，elaborate the development of the aspects of diagnosis，etiology，classification and treatment in constipation of Parkinson's Disease.
Parkinson's disease；constipation ；diagnosis and treatmentKey words：帕金森病是一种常见的中老年人运动障碍性
疾病，表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势
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收稿日期：2010-06-11基金项目：南京市“科教兴卫”工程支撑性指导课题（HL07061）作者简介：梁艳（1984-），女，江苏南京人，硕士研究生，研究方向：神经系统疾病。通讯作者：丁曙晴（1973-），女，江苏南京人，副教授、副主任医师，博士，研究方向：肛肠疾病。E-mail：njgczx@gmail.com。
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