2013年8月第13卷第4期
循证医学
TheJournalofEvidence-BasedMedicine
Aug.2013Vol.13No.4
循证医学中的医学统计学问题··
Meta分析中二分类变量的效应指标选择
张质钢
1a,1b
,张秋宁2,田金徽
1a,1b
,杨克虎
1a,1b
,王小虎
1a,1b,2
(1.兰州大学a.循证医学中心;b.第一临床医学院,兰州730000;
2.甘肃省肿瘤医院,兰州730050)
[摘要]
Meta分析中效应指标的选择非常重要,基于随机对照试验二分类数据的Meta分析中,比值比和相
对危险度较为常用。本文简要介绍比值比和相对危险度的意义,探讨比值比和相对危险度在Meta分析中的特点、差异及适用性。Meta分析中效应指标相对危险度或比值比的选择,在数据计算、结果解释和证据利用等方面均具有重要意义,但相关的选择标准及报告规范尚待完善。相对危险度值对合并效应的估计较为保守。与相对危险度相比,比值比在一定情况下可引起Meta合并结果在定量(高估)甚至定性上的不一致。本研究推荐根据不同的研究类型和数据特征选择不同的效应指标,且应综合考虑其他因素。更深入的探讨有待于进一步研究。
[关键词]
Meta分析;统计指标;比值比;相对危险度
195.1
[文献标识码]
[中图分类号]ADOI:10.3969/j.issn.1671-5144.2013.04.014
TheSelectionofSummaryStatisticMeasuresforDichotomousDatain
Meta-Analysis
ZHANGZhi-gang1a,1b,ZHANGQiu-ning2,TIANJin-hui1a,1b,YANGKe-hu1a,1b,WANGXiao-hu1a,1b,2(a.EvidenceBasedMedicineCenter;b.TheFirstClinicalMedicalCollege,1.LanzhouUniversity,
Lanzhou730000,China;2.TumorHospitalofGansuProvince,Lanzhou730050,China)
Abstract:Theselectionofsummarystatisticsisveryimportantforthedatacalculationandinterpretationofitsre-sultsinameta-analysis.Oddsratio(OR)andrelativerisk(RR)arecommonlyusedfordichotomousdatainrandomizedcontrolledtrials(RCTs)basedmeta-analysis.Thispaperintroducesbasicconceptsandinvestigatesthecharacteristics,differenceandapplicabilityofRRandORinmeta-analysis.TheselectionofRRandORforaRCTbasedmeta-analy-sisisveryimportant,buttheselectioncriteriaandreportspecificationstillneedtobeimproved.RRismorecautiousincombinedeffect.ComparedwithRR,ORmaycausequantitative(overestimated)andevenqualitativedifferencesforcombinedeffectinameta-analysis.Inthispaper,optimizationselectionsofORandRRaccordingtodifferentstudycharacteristicsanddatasituationswererecommended,andotherfactorsalsoshouldbetakenintoaccount.Morein-depthdiscussionsstillneedfurtherstudies.
Keywords:meta-analysis;summarystatistic;oddsratio;relativerisk
Meta分析是循证医学中合并分析原始研究结
果常用的统计方法,英国心理学家Glass于1976
年将Meta分析定义为:对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法[1]。Meta分析通过一定的效应指标来进行,基于随机对照试验中二分类数据的
[基金项目][作者简介][通讯作者]
重离子等射线治疗肿瘤研究科技创新团队建设计划资助项目(098TTCA009)
张质钢(1987-),男,河南漯河人,在读硕士研究生,从事循证肿瘤研究。
王小虎,Tel:0931-8912767;E-mail:xhwanggs
Meta分析中目前常采用的指标是比值比(oddsratio,OR)和相对危险度(relativerisk,RR)[2]。但部
分国内外发表的Meta分析在选择OR和RR指标时仍有较大的随意性,存在一些过分夸大结论或不严谨的情况。因此,深入探讨基于随机对照试验
@yahoo.com.cn
张质钢,等.Meta分析中二分类变量的效应指标选择
243
中二分类数据的Meta分析常用效应指标的意义及其对统计结论的可靠性的影响,对正确选择效应指标有重要意义。
3RR和OR定性的差异性
RR和OR在定性分析单个研究结论上总是一
1基本概念
随机对照试验中结局为二分类变量时,研究
致的,但对于Meta合并中的定性分析,某些情况下,对于相同数据分别采用RR和OR指标合并的结论在是否具有统计学意义上并不一致。在Meta分析分别采用RR和OR指标时各纳入研究的比重和研究间的异质性因统计学计算的方法不同而不同或不一致[4]。
我们提取Meta分析文献中的数据,并分别采用RR和OR指标在RevMan5.0软件中进行分析计算,举例比较结果的一致性情况。
中常用的效应指标包括OR、RR和危险度差值(riskdifference,RD),以OR和RR应用较多。
OR即比值比或优势比,是两组间某事件的比值
之比。是测量疾病与暴露(干预)联系强度的一个重要指标。在随机对照试验中,常表现为发病比值比等。
RR即相对危险度,是两组的事件率之比。RR
是反映暴露与事件关联强度的指标。
两指标计算方式:OR=p1
2012年发表的一篇对比两种中成药治疗冠心
病的基于随机对照试验的Meta分析[5],应用OR作为指标时提示总疗效差异具有统计学意义(图2A)。如果提取相关数据并采用RR指标在相同统计软件中进行合并分析时(图2B),结果示两组间差异无统计学意义。纳入研究中试验组和对照组的目标事件的平均发生率较高,分别为89.8%和77.8%,提示与高的事件发生率相关的OR指标的夸大效应在一定的情况下可引起结局统计学意义的不一致。
/p2,RR=p1
122
p1为试验组结局事件发生率;p2为对照组结
局事件发生率。
OR或RR=1表示比较组间差异无统计学意
义。当研究结局为不利事件时,OR或RR<1表示暴露可能会降低结局风险;当研究结局为有利事件时,OR或RR>1表示暴露可能会改善结局[2]。
2RR与OR的相关性和定量差异
图1简要描述了在不考虑混杂因素情况下
1篇中药联合化疗治疗肺癌的Meta分析中,
因OR和RR的选择出现分歧,图3为分别采用OR和RR指标进行白细胞下降情况的Meta分析森林图,两者的分析结论主要有3点差异:①采用不同指标时各纳入研究的比重不同,对于试验组和对照组事件发生率相等的研究数据(RR及OR=1),OR所占比重较小而RR值则常具有相当的比重;②相同的数据采用不同指标时可能出现研究间的异质性的不同,因而Meta分析的效应模型不同(OR采用固定效应模型,而RR采用随机效应模型);③因采用的效应模型不同,更加重了结论的差异,包括是否具有统计学意义和可信区间宽窄的差异。
对于试验组和对照组事件发生率为100%的研究数据,OR值不进行合并,而RR值则进行分析合并且常具有相当的比重,在这种情况下OR值夸大结论的程度更为严重,图4中研究3在不同的指标合并中比重差异较大。
OR与RR的关系,引起较大差异的因素简单概括
为较高的感兴趣结局事件的发生率及暴露和事件间较强的相关度(即较大的OR值)。在上述情况
[3]
下,与RR指标相比,采用OR指标会导致结论被高估,也就是说,当RR<1时,OR值<RR值;而当
RR>1时,OR值>RR值。当结局事件发生率均非常
低时,RR和OR差异较小,趋于相同。
4Meta分析中RR和OR指标的选择
RR和OR作为基于随机对照试验中二分类数
据的Meta分析常用的效应指标,目前在国内外应
I0:结局事件发生率
用中仍存在一些问题,在现有的Meta分析报告规范中,尚未明确RR或OR的选择标准,且无对作
图1不考虑混杂因素情况下OR与RR的关系
244
A
循证医学2013年第13卷第4期
B
图2两药治疗冠心病总疗效的森林图的不同指标对比(A:OR;B:RR)
A
B
图3中药治疗肺癌副作用森林图的不同指标对比(A:OR;B:RR)
者选择原因的说明及报告的要求,作者在Meta分析中的指标选择仍具有较大的随意性和难解释性,这可能导致结论的偏倚增大。
在二分类随机对照试验的Meta分析中,效应指标的不同可能导致结局定量或定性的差异,进行结局事件发生率的预计算和统计指标的修正对指标的选择具有重要的意义。RR被认为是反映暴露与事件关联强度的最有用指标,而OR在结局事
件发生率很低时近似于RR,亦有其应用条件。此外,RR和OR指标的以下差异亦应考虑:①RR具有好的可解释性,而OR常被错解为RR,这种错解亦可加重了OR值的夸大效应[2];②在以事件或非事件分别计算结果时,OR值的一致性较好,而
RR可能差异较大而出现不一致性;③对于结局事
件发生率为0%的纳入研究,OR或RR指标均不进行分析合并,而采用RD指标时可合并。
张质钢,等.Meta分析中二分类变量的效应指标选择
245
A
B
图4举例说明结局事件发生率为100%时的不同指标对比(A:OR;B:RR)
5指标选择参考因素的思考
①当结局事件发生率极低时(有学者认为是
这类证据时,可以依据效应指标的不同而分析结论的可靠程度,并识别可能的假阳性结论。
主要有以下几点:
事件发生率≤10%时[6]),两者具有良好的一致性,①与RR指标相比,OR指标常夸大结论的程
度,特别是在结局事件发生率较高或OR值较大时。
RR或OR指标均可以采用。其中对于某些发生率
较低的结局事件,如并发症或不良反应,常推荐采用OR指标进行计算。
②在结局事件发生率或OR值较高情况下仍
采用OR指标的Meta分析,出现高估效应或假阳性的可能性较大,应慎重对待。在采用OR值分析结论具有统计学意义而其可信区间靠近1时,或其他对结果可信度有怀疑的情况下可采用RR指标再分析以检验结论稳定性。
②随着结局事件发生率的升高,OR的夸大效
应愈加明显,在一定程度时可能伴有结局性质的不一致。对于纳入研究中出现试验组和对照组结局事件发生率均为100%时,不应选择OR指标。
③OR值的高低,当事件发生率一定时,随着OR值的增大,OR与RR的差异变大,从而引起结
论夸大效应。
③对于部分纳入研究中目标结局事件发生率
为100%时,仍选择OR指标的Meta分析,应批判地对待并尽可能采用RR指标再分析。
④纳入研究的质量情况,根据纳入研究的质
量评价标准,当纳入的研究质量较低而可能导致较大的结论偏倚时,可尝试通过效应指标的选择尽量减少结论的高估或假阳性,以避免偏倚的累积,在这种情况下RR指标可能较为合适,但仍需更深入的研究。
7混杂因素的影响
以上RR和OR相关性是以排除其他混杂偏
倚为前提的。但实际应用中混杂偏倚不可避免,如潜在的偏倚因素即对照组中结局事件的发生率等可能影响效果的评估[7],混杂因素的影响有待于更深入的探讨。
基于随机对照试验的Meta分析中,二分类变量的指标选择在证据生产和利用均具有重要意义,但相关的选择标准及报告规范亟待完善,进行
6对Meta分析证据的理解和应用
Meta分析是循证医学中的重要证据来源,在
使用证据的过程中应评价证据的可信度,在使用
246
循证医学2013年第13卷第4期
循证医学杂志,2007,7(8):606-613.
结局事件发生率的预计算和统计指标的修正可能有助于指标选择。RR和OR具有一定相似性,在一定情况下均可采用。因统计学差异性,RR值对合并效应的估计较为保守,OR与RR相比在一定情况下可引起Meta合并结果在定量(高估)甚至定性(具有统计学意义等)方面的不一致。本文提出了几点指标选择参考意见,根据不同的研究类型和数据特征优选不同指标,而且在指标选择中应综合考虑其他因素。本文仅初步探讨,仍有待于更深入的研究。
[参
[1][2]
[6][7][5][4][3]
SchmidtC,KohlmannT.Whentousetheoddsratioortherelativerisk?[J].IntJPublicHealth,2008,53(3):165-167.FleissJL.
Thestatisticalbasisofmeta-analysis[J].
Stat
MethodsMedRes,1993,2(2):121-145.
吴翠珊,王善萍,张君隆,等.比较复方丹参滴丸与地奥心血康胶囊治疗心绞痛随机对照临床试验的系统评价和Meta分析[J].中西医结合学报,2012,10(1):25-34.
CummingsP.Therelativemeritsofriskratiosandoddsratios[J].ArchPediatrAdolescMed,2009,163(5):438-445.
DohooI,StryhnH,SanchezJ.Evaluationofunderlyingriskasasourceofheterogeneityinmeta-analyses:
Asimulation
studyofBayesianandfrequentistimplementationsofthreemodels[J].PrevVetMed,2007,81(1-3):38-55.
考文献]
GlassGV.Primary,secondary,andmeta-analysisofresearch[J].EducRes,1976,6(5):3.
文进,李幼平.Meta分析中效应尺度指标的选择[J].中国
[收稿日期]2012-10-22
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
(上接第241页)
[3]
YaoCY,HuangXE,LiC,etal.Lackofinfluenceofassociatedwithsensitivityoflungcancertotherapy[J].MedOncol,2012,29(3):1622-1628.
[11]WuW,LiH,WangH,etal.Effectofpolymorphismsin
XRCC1andXPDgenepolymorphismsonoutcomeofplatinum-basedchemotherapyforadvancednonsmallcelllungcancers[J].AsianPacJCancerPrev,2009,10(5):859-864.[4]
XPDonclinicaloutcomesofplatinum-basedchemotherapyforChinesenon-smallcelllungcancerpatients[J].PLoSOne,2012,7(3):e33200.
[12]丁忠海,许林,高长明,等.
IslaD,SarriesC,RosellR,etal.Singlenucleotide
polymorphismsandoutcomeinDocetaxel-Cisplatin-treatedadvancednon-small-celllungcancer[J].AnnOncol,2004,15(8):1194-1203.[5]
XPD751基因多态性与晚期
NSCLC对GP方案化疗的敏感性[J].南京医科大学学报(自然科学版),2008,28(4):457-461.
[13]樊华,黄新恩,张倩,等.XRCC1和XPD单核苷酸多态性与
非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系[J].实用老年医学,2008,22(4):306-308.
[14]袁芃,缪小平,张雪梅,等.DNA损伤修复基因XRCC1和
GandaraDR,KawaguchiT,CrowleyJ,etal.Japanese-UScommon-arm
analysis
of
Paclitaxel
plus
Carboplatin
in
advancednon-small-celllungcancer:27(21):3540-3546.
Amodelforassessing
population-relatedpharmacogenomics[J].JClinOncol,2009,
[6]
LiF,SunX,SunN,etal.AssociationbetweenXPD遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药物的敏感性[J].中华肿瘤杂志,2006,28(3):196-199.
[15]陈君臣,刘志良,成健,等.XPD基因单核苷酸多态性与晚期
非小细胞肺癌对铂类药物敏感性的关系[J].中国老年学杂志,2011,31(7):1114-1117.[16]LunnRM,
polymorphismsofERCC1andXPDandclinicalresponsetoplatinum-basedchemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancer[J].AmJClinOncol,2010,33(5):489-494.[7]
RyuJS,HongYC,HanHS,etal.Associationbetween
polymorphismsofERCC1andXPDandsurvivalinnon-small-celllungcancerpatientstreatedwithCisplatincombinationchemotherapy[J].LungCancer,2004,44(3):311-316.[8]
HelzlsouerKJ,ParshadR,etal.XPD
polymorphisms:EffectsonDNArepairproficiency[J].
Carcinogenesis,2000,21(4):551-555.
[17]HemminkiK,XuG,AngeliniS,etal.XPDexon10and23
LiuL,YuanP,WuC,etal.AssessmentofXPDLys751GlnandXRCC1T-77Cpolymorphismsinadvancednon-small-celllungcancerpatientstreatedwithplatinum-basedchemotherapy[J].LungCancer,2011,73(1):110-115.
polymorphismsandDNArepairinhumanskininsitu[J].Carcinogenesis,2001,22(8):1185-1188.
[18]MonacoR,RosalR,DolanMA,etal.Conformationaleffects
[9]RenS,ZhouS,WuF,etal.Associationbetweenofacommoncodon751polymorphismontheC-terminaldomainofthexerodermapigmentosumDprotein[J].JCarcinog,2009,8:12.
polymorphismsofDNArepairgenesandsurvivalofadvancedNSCLCpatientstreatedwithplatinum-basedchemotherapy[J].LungCancer,2012,75(1):102-109.
[10]LiD,ZhouQ,LiuY,etal.DNArepairgenepolymorphism
[收稿日期]2012-11-06