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国际药学研究杂志2012年4月第39卷第2期J Int Pharm Res ，Vol.39，No.2，April ，2012
·医药信息·
新药研究与开发
科学公司宣布FDA 已批准其替诺福韦酯（tenfovir
disoproxil fumarate ，Viread ）与其他抗逆转录病毒
药伍用治疗2~12岁儿童艾滋病。还批准该药
治疗药物公
FDA 批准芬太尼舌下喷雾剂
150、200、250mg 3种片剂用于6~12岁儿童，以及
用于2~5岁儿童的粉剂。与含齐多夫定和司他夫定的治疗相比，对于2~12岁艾滋病儿童，该药的安全性特点与成年人临床试验中观察到的情况完全一致。
司宣布FDA 已批准其癌症突发疼痛治疗药芬太尼舌下喷雾剂Subsys 。癌症突发疼痛的特点突出，常为不可预期的强烈疼痛发作，尽管使用镇痛药，疼痛仍然在3~5min 达到峰点。疼痛可发生于身体的任何部分，持续数秒至数小时，平均30min 。晚期癌症患者中80%可能发生此种症状。此药目前批准用于18岁以上、耐受阿片类镇痛药的持久性疼痛的癌症患者。
西雅图基因治疗药公司宣布更新其产品的处方信息
西雅图基因治疗药公司的布妥昔单
抗酯（brentuximab vedotin ，Adcetris ）是一种靶向
FDA 批准环索奈德治疗过敏性鼻炎FDA
批准环索奈德（ciclesonide ）气溶胶治疗成年人和
12岁以上青少年季节性和常年性过敏性鼻炎。环
索奈德是首次批准用于鼻炎的皮质类固醇药，此药用氢氟烷喷出细雾，消除了水剂引起的不适感。在大型Ⅲ期双肓、随机临床试验中，入选1111名12岁以上常年患过敏性鼻炎患者，用每日喷1次74和148μg 环索奈德治疗，共26周。与安慰剂比较，首个6周治疗后症状明显改善，74和
CD30的单抗与药物的结合物。FDA 2011年批准
该药两种适应证：（1）治疗霍奇金淋巴瘤、自体干细胞移植失败者，或至少2种化疗药物失败者。（2）全身性间变性大细胞淋巴瘤，至少一种化疗药失败者。此次更新内容如下：黑框警告，使用该药有发生JC 病毒感染的危险，因此可能产生渐进性多灶脑白质病（PML ）。讨论了引起PML 的其他可能因素，如先前用药和相关症状等。与此药伍用治疗新发生的霍奇金淋巴瘤病的Ⅰ期临床试验证实，伍用后40%的患者肺毒性增加，而单博来霉素组毒性发生率只有10%~25%。但与多柔比星、长春碱或达卡巴嗪伍用者，均无肺毒性发生。此药并未批准用于霍奇金淋巴瘤的一线治疗。
148μg 气溶胶组的耐受情况和安慰剂组相当。最
常见不良反应有鼻不适、头痛、鼻衄及鼻中隔穿孔和溃疡，故不能直接向鼻中隔喷射。患者若有鼻中隔穿孔、糜烂、溃疡，以及手术或外伤等情况时，应待痊愈后再用药。
FDA 批准依泽麦布/辛伐他汀复方新标签
默克公司宣布FDA 批准其Vytorin 复方（依泽麦布/辛伐他汀，ezetimibe/simvastatin）的标签更新。批准基于临床SHARP 试验资料。SHARP 是首个在慢性肾病患者中进行的降低低密度脂蛋白（LDL ）胆固醇治疗，以证实其可降低心血管病发病率的临床试验。共入选9438名慢性肾病患者，基础LDL 胆固醇水平为1.08g/L。复方治疗一年时，38%患者LDL 胆固醇降低，单辛伐他汀组为
FDA 批准羧肽酶解毒剂FDA 批准羧肽酶
解毒剂glucarpidase 用于治疗由于肾功能衰竭引起的甲氨蝶呤中毒。甲氨蝶呤常用于癌症化疗，由肾脏排出体外，但高剂量使用后常引起肾衰。该解毒剂静脉注射后可迅速分解甲氨蝶呤，代谢物均可排出体外，属于孤儿药。一次评价其药效的临床试验中入选了22名使用甲氨蝶呤患者，结果用该药后其中10人血中甲氨蝶呤降至危险水平以下，所有患者均可消除95%甲氨蝶呤。另一次临床试验入选290名患者评价了其安全性。最常见的副作用是低血压、头痛、恶心、呕吐、面色潮红和感觉异常。
26%。在试验中期（2.5年），给药组较安慰剂组的LDL 胆固醇降低32%。研究的主终点是首次发生
重大血管事件的时间。基线时采用透析治疗的
3023名患者中，重大血管事件发生率减少6%，基
线时未使用透析治疗的6247名患者减少22%。
FDA 批准左乙拉西坦治疗婴幼儿部分发作
性癫痫
UCB 公司宣布FDA 已批准其左乙拉西
坦（levetiracetam ）片剂和口服水溶液，作为1月龄以上婴幼儿部分发作性癫痫的治疗。批准根据一次双盲、随机、多中心和安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，用116名儿科患者评价该药每日20~50mg/kg
FDA 批准治疗儿童艾滋病的新药吉利德
国际药学研究杂志2012年4月第39卷第2期J Int Pharm Res ，Vol.39，No.2，April ，2012
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的疗效和耐受性，共4年。用药组43.1%患者发作频率减少50%，而安慰剂组发作频率减少19.6%，
腺肿瘤。上市后资料表明，用药后可发生急性胰腺炎，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎。故用药后要监视患者有无出现胰腺炎的体征或症状。如果与磺酰脲类药物伍用，出现低血糖的危险较大。
P =0.013。此药耐受性良好，与安慰剂组相比，最常
见不良反应为嗜睡和易激惹。
FDA 批准治疗局部光化性角化病治疗凝胶Leo Pharma 公司宣布FDA 批准其巨大戟二萜醇
甲基丁烯酯凝胶（ingenol mebutate gel ）（0.015%，
FDA 批准基底细胞癌治疗药FDA 批准用
于治疗成年人基底细胞癌的新药vismodegib 。在一次多中心临床试验中，对96名晚期或转移性局部基底细胞癌患者进行了此药的药效和安全性评价。主终点为客观治疗反应率，即肿瘤完全或部分缩小的患者百分率。结果转移癌患者30%有部分治疗反应，而晚期患者中，完全或部分治疗反应者占43%。最常见不良反应是肌痉挛、脱发、体质量下降、恶心、腹泻、疲乏、味觉异常或舌味觉功能消失、食欲降低、便秘和呕吐等。
0.05%）用于皮肤局部治疗光化性角化病。至今，
从Ⅰ期临床到关键的Ⅲ期临床，已完成18个临床试验。在Ⅲ期临床试验中，脸和头皮上有光化性角化病的60%~68%患者，症状减少75%以上，安慰剂组仅减少7%。用药后症状完全消除，脸和头皮者有37%~47%患者，躯干和肢端者有28%~
42%患者，而安慰剂组皆为5%。大多于给药后第4或8天起效，第15或29天明显改善。最常见不
良反应为皮肤的局部反应，包括红斑、鳞片状脱屑、结痂和肿胀。另外局部用药区域可能有疼痛，瘙痒和感染症状，以及眼眶水肿和头痛。
FDA 批准囊性纤维化治疗药FDA 批准
ivacaftor 用于治疗罕见的6岁以上、跨膜调节基
因中发生G551D 突变的囊性纤维化患者。两次
FDA 批准阿西替尼治疗晚期肾癌FDA 宣48周、入选213名6~11岁或12岁以上患者、安
慰剂对照的临床试验评价了该药对有G551D 突变患者的疗效和安全性。在这两次临床试验中，患者用药后的肺功能均有明显改善。此药只对有
布批准阿西替尼（axitinib ）用于治疗其他药物无效的晚期肾癌。在一次随机、开放、多中心临床试验中进行疗效和安全性评价，入选723名全身给药治疗后疾病仍进展的肾癌患者。结果显示用阿西替尼治疗后，中位病情无进展存活期为6.7个月，而标准治疗药索拉非尼（sorafenib ）组为4.7个月。最常见不良反应是腹泻、高血压、疲乏、食欲降低、恶心、声哑、手足综合征、体质量减轻、呕吐、无力和便秘。高血压患者在用药前必须先控制血压，一些患者发现出血问题，甚至致命。未经治疗的脑肿瘤患者或胃肠出血患者不应服用。
G551D 基因突变者有效，故用药前应先做突变测
试，确定患者是否存在G551D 突变。最常见不良反应有上呼吸道感染、头痛、胃痛、皮疹、腹泻和头晕。
FDA 批准伊马替尼扩大适应证用于治疗罕见
胃肠道癌
FDA 批准伊马替尼（imatinib ）扩大适
应证，用于成年人CD117阳性的胃肠间质细胞癌手术切除后治疗。标签更新内容包括从一次大型随机临床试验中比较用伊马替尼36个月相对于
FDA 批准艾塞那肽缓释注射液Amylin 制
药有限公司宣布FDA 批准其艾塞那肽（exenatide ）缓释注射液，每周1次用于治疗2型糖尿病。临床试验表明，治疗24周后，用该药的患者糖化血红蛋白A1C 较基线降低1.6%，而用非缓释剂艾塞那肽者为0.9%。试验结束时，两组患者体质量均明显降低，分别减少5.1和3.0磅。最常见的不良反应为恶心，该药组14%，非缓释剂组为35%。其他常见不良反应有腹泻、上呼吸道感染和注射部位发生结节等，但未出现重大低血糖事件。
动物实验表明，此缓释剂可使大鼠产生甲状
12个月标准治疗的疗效资料。36个月用药治疗
组患者完全没有癌症复发，总存活期延长。到60个月时，用药12个月者有82%存活，而用药36个月者，有92%存活。最常见不良反应有水肿、恶心、呕吐、肌痉挛、骨或肌痛、腹泻、皮疹、疲乏和腹痛。
FDA 批准西他列汀和二甲双胍复方治疗2型
糖尿病
FDA 批准西他列汀（sitagliptin ）和二甲
双胍复方（Janumet XR ）片剂用于治疗2型糖尿病，片中的二甲双胍为缓释剂。批准基于一次临床等效性试验结果，即Janamet XR 与同服相应剂
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国际药学研究杂志2012年4月第39卷第2期J Int Pharm Res ，Vol.39，No.2，April ，2012
量的西他列汀和缓释二甲双胍等效，而缓释二甲双胍与即释二甲双胍同样有效。此前的随机、双盲、安慰剂对照的1091名采用控制饮食和运动不能恰当控制血糖的2型糖尿病患者的临床24周治疗试验表明，西他列汀100mg 和二甲双胍即释剂1000mg 复方组糖化血红蛋白A1C 减少
癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的更新资料。资料说明，这些前列腺癌患者共13名，分为3个剂量水平组，分别为160mg/m23名，210mg/m23名和267mg/m2
7名，均耐受良好。只在267mg/m2剂量组出现无
症状的4级中性粒细胞减少，但停药后均已完全康复。此外，还有轻度疲乏和秃发症状。210mg/m2剂量组有1名患者，因病情改善，疗程增加到8个。可进行测量评价的5名患者中4名病情稳定。13名患者中6名至少接受5个疗程，6名特异性抗体PSA 降低，在12周时未出现病情进展证据。此药耐受性良好，故210mg/m2剂量组又增加3名患者，治疗完成后将转入Ⅱ期临床试验。
严重卒中治疗新药显示希望
严重脑卒中
患者若不治疗，将出现明显脑水肿，导致死亡或严重致残。新药RP -1127治疗严重脑卒中的Ⅱ期临床GAMES -Pilot 试验结果表明，用药组重大脑水肿发生率为12.5%，低于历史资料的88%，且无一例明显出血者，历史资料中出血率为30%。所有接受治疗患者中在3d 内未出现严重致残或死亡者占87.5%，而历史资料中此类病例占1/3。进一步的磁共振成像证明, 治疗患者未出现脑中线偏移和脑室压迫和脑沟收缩等现象，显示卒中为良性恢复。
1.6%，而单二甲双胍组为1.0%。24周时，西他列
汀100mg 加二甲双胍即释剂2000mg 组，66%患者达到美国糖尿病协会的控制目标，A1C 水平低于7%，而单二甲双胍即释剂2000mg 组的达标率则为38%。复方最常见不良反应是腹泻、上呼吸道感染和头痛。禁用于肾损伤、对二甲双胍过敏和急慢性代谢性酸中毒患者。
鲁比前列酮在治疗阿片类药引起的肠功能障碍的Ⅲ期临床中达到主终点
Sucampo 和武田
制药美国有限公司宣布，鲁比前列酮（lubiprostone ）在治疗慢性非癌症疼痛Ⅲ期临床试验中，对使用除美沙酮外的阿片类药引起的肠功能障碍（OBD ）患者达到主终点。此次Ⅲ期临床是随机、安慰剂对照、双盲的鲁比前列酮治疗OBD 的药效和安全性试验。总入选439名美国和欧洲的患者，分别接受安慰剂或鲁比前列酮24μg 凝胶胶囊，每日2次，共12周。主终点是总自发肠运动反应率。鲁比前列酮组反应率为26.9%（n =219），而安慰剂组为18.6%（n =220），P =0.035。由于不良反应中止治疗者，鲁比前列酮组为5.9%，安慰剂组为2.3%。最常见不良反应是腹泻、恶心和腹痛，且腹泻大多数为轻中度。
治疗子宫肌瘤药醋酸乌利司他临床试验获阳性结果
新英格兰医学杂志公布了醋酸乌利
司他（ulipristal acetate ）用于子宫肌瘤术前治疗的
AGS-003联合舒尼替尼（sunitinib ）治疗转移
性肾癌总存活时间延长
Argos Therapeutics 公司
宣布其免疫治疗药AGS-003联合舒尼替尼治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验结果证实可延长存活时间。此次Ⅱ期临床试验共入选21名新诊断的转移性肾癌患者，在肾切除或转移癌切除后，富集肿瘤mRNA ，再通过白细胞分离术收集自体单抗细胞，然后产生特异的树突状细胞。治疗由6周舒尼替尼疗程（4周给药，2周停药）加AGS-
2次Ⅲ期临床试验结果。结果显示该药减少了子
宫过度出血和总肌瘤体积。与亮丙瑞林比，该药的安全性和耐受性均较好。该药控制出血十分迅速，减少肌瘤体积的效应至少持续到停药后6个月。欧洲人用药品委员会已推荐该药的上市授权，用于中重度子宫肌瘤患者术前3个月的治疗。
003组成，每3周皮内注射5剂，以后每12周1
次，直到疾病进展为止。评价基线时和使用5剂
AGS-003后的免疫反应，用多参数流量细胞计测
定抗肿瘤的CD28+记忆T 细胞反应。结果表明，这种联合治疗可产生多重部分治疗反应，已证明
73%患者有CD28+记忆T 细胞增长。总之，中位无
AEZS -108对去势和紫杉烷耐药前列腺癌治
病情加重期为11.2个月，卡普兰-梅耶中位总生存期为29.3个月。
阿司匹林/双嘧达莫复方与奥美拉唑之间不存在药物相互作用
勃林格殷格翰公司提交了
疗的Ⅰ期临床试验资料更新Aeterna Zentaris 公
司报道了用AEZS -108（zoptarelin ）和多柔比星（doxorubicin ）治疗对去势和紫杉烷耐药的前列腺
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一份阿司匹林/缓释双嘧达莫片（aspirin /extended -节炎（CIA ）的形成芳烃受体（Ahr ）是一种配体
release dipyridamole ）复方，一种抗血小板制剂，和
奥美拉唑（omeprazole ）相互作用的研究结果。此次多剂量、开放、随机和交叉临床试验在60名健康志愿者中进行。复方成分中的缓释双嘧达莫药代动力学和阿司匹林药效学研究在两种给药顺序下进行：先复方、后奥美拉唑或先奥美拉唑、后复方。复方中双嘧达莫的主终点是稳态最大血药浓度（C max ）和曲线下面积（AUC ），阿司匹林的主终点为血小板凝集抑制程度。在两种给药顺序中，双嘧达莫C max 和AUC 的90%可信限均在80%~125%范围之内，表明无明显相互作用。给药后4h 或12h 也未见明显的血小板凝集效应。需注意的是：对此复方过敏者、有瑞氏综合征危险者、有胃溃疡史或每日3次饮酒易出血者、妊娠期或严重肝肾问题者禁用此复方。最常见不良反应是头痛、胃部不适和腹泻。
激活转录因子，在免疫调节中起重要作用。2011年Proc Natl Acad Sci USA ，报道的日本大阪大学免疫调节实验室的最新研究表明，T 细胞中Ahr 减少可抑制CIA 的形成，而巨噬细胞中Ahr 减少则无此效果。此过程可能通过抑制Th17细胞和炎性细胞因子的产生完成，同时Th1细胞和Th17细胞之间的比值平衡对CIA 形成起重要作用。这一发现将有助于开发治疗类风湿性关节炎的新药物。
研究者将芳烃受体蛋白基因敲除（Ahr KO ）小鼠和野生型（WT ）小鼠分别进行胶原免疫后，通过临床评分评价关节炎的发病程度，并通过实时定量PCR 测定小鼠腹股沟淋巴结细胞中Ahr 的数量。结果CIA WT 小鼠出现严重的软骨和骨损伤、炎性细胞浸润和血管翳形成等类风湿性关节炎症状，并且腹股沟淋巴结细胞Ahr 表达水平显著性偏高；而胶原免疫Ahr KO 小鼠的临床症状明显减轻，发病率也显著降低。而且，胶原免疫
CMX001在造血干细胞移植中预防巨细胞病
毒获阳性结果
Chimerix 公司宣布其CMX001在
Ⅱ期临床Study201试验中预防造血干细胞移植
引起的巨细胞病毒感染获阳性结果。CMS001是一种广谱脂质抗病毒药结合物。此Ⅱ期临床双盲、安慰剂对照试验入选230名移植造血干细胞患者。CMX001组在移植后13周显示有明显预防巨细胞病毒作用。巨细胞病毒感染是接受干细胞移植者主要的发病和致死原因。此次试验证明，不同剂量水平的CMX001均有广谱抗病毒作用，且口服安全性良好。
阿司匹林加氯吡格雷预防卒中可能增加出血和死亡风险
研究表明，阿司匹林加氯吡格雷
（clopidogrel ）并不能预防脑皮质下卒中复发，反而有加重患者出血和死亡的风险。由于这些初步结果，研究者已于2011年8月完全中止了此项预防皮质下卒中的临床试验。此项试验原本为大规模临床试验，研究发生于脑中、深部小血管阻塞引起的卒中治疗，是血管性痴呆的最常见原因。美国心脏学会/美国脑卒中学会用药指南中推荐抗凝血治疗，包括阿司匹林和氯吡格雷，但并不推荐此两药联用。
（黄世杰
摘）
Ahr KO 小鼠血清中抗鸡Ⅱ型胶原抗体IgG （CIA
形成时大量存在的一类抗体）和基质金属蛋白酶（MMP ）-3的含量均显著降低。表明Ahr 对CIA 的形成起作用，抑制Ahr 可减轻CIA 的临床症状并降低发病率。
Ahr 在初始T 细胞响应TGF -β和白细胞介
素（IL ）-6因子时表达，并参与Th17细胞的分化，
IL -6和IL -1β对Th17细胞的产生起重要作用，胶
原免疫Ahr KO 小鼠中IL -1β和IL -6的含量降低。研究者分别分离了胶原免疫WT 小鼠和Ahr
KO 小鼠的腹股沟淋巴细胞，并利用荧光活化细
胞分选检测了Treg 、Th1和Th17细胞数量。结果表明，Ahr KO 小鼠的Th17细胞数量降低了约
50%，而Th1细胞数量增加了1.8倍。说明Ahr 的
减少抑制CIA 的形成，这可能是通过抑制炎性细胞因子及Th17细胞的产生来完成的。
为了确定T 细胞中的Ahr 是否对CIA 起作用，研究人员通过Lck -Cre 小鼠和Ahr f/f小鼠杂交，特异性地敲除T 细胞中的Ahr 。结果胶原免疫
Lck -Cre Ahr f/f小鼠的临床评分和疾病发生率都显
著降低，软骨损坏程度减轻，MMP -3、IL -6和IL -1β的血清含量降低。与空白组CIA Ahr f/f小鼠比较，胶原免疫Lck -Cre Ahr f/f小鼠的Th17细胞降低了
T 细胞中芳烃受体缺陷可抑制胶原诱导性关
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国际药学研究杂志2012年4月第39卷第2期J Int Pharm Res ，Vol.39，No.2，April ，2012
约50%，Th1细胞增加了2倍，而Treg 细胞所占比例不变。表明T 细胞中Ahr 的减少导致Th17和Th1细胞数量变化；Th17和Th1细胞的数量变化可能影响CIA 的产生。
为了确定巨噬细胞中的Ahr 是否对CIA 起作用，研究人员通过LysM -Cre 小鼠和Ahr f/f小鼠杂交，特异性地敲除巨噬细胞中的Ahr 。结果胶原免疫Lck -Cre Ahr f/f小鼠的临床评分和疾病发生率都没有显著性差异，也表现了类风湿性关节炎的典型特征，MMP -3的血清含量增加，炎性细胞因子IL -6和IL -1β的血清含量降低，Th17、Th1和
BDNF 蛋白翻译快速而短暂的增加，而这正是速
效和长效抗抑郁应答所需的。
已被证实，在缺乏神经元活性时阻断
NMDAR 可通过去磷酸化和激活核糖体转移关键
调节因子真核延伸因子2（EEF2）来促进蛋白质合成。本研究发现，在氯胺酮所作用的神经元中，
EEF2磷酸化作用降低，从而使BDNF 翻译增加。
用EEF2激酶（EEF2K ）抑制剂作用于野生型小鼠，也可引起EFF2磷酸化作用减少和海马区
BDNF 蛋白水平增加。更重要的是，在强迫游泳实
验中，这类抑制剂在给药30min 后即可发挥抗抑郁作用，起效时间与氯胺酮相同，而在BDNF 基因敲除小鼠中没有观察到类似反应。提示EEF2K 活性抑制后BDNF 的表达是药物产生抗抑郁作用所必需的。这项研究表明，EEF2K 可能是开发速效抗抑郁药物的新靶标。
（高
玮摘
刘
萍校）
Treg 细胞所占比例无差异。提示巨噬细胞中的Ahr 的减少能抑制炎性细胞因子的产生，然而对CIA 的发生则无影响。
（陈
琳摘
谢人明校）
速效抗抑郁药物作用靶标的发现：真核延伸因子2激酶
氯胺酮是手术中常用的注射性麻
醉药，同时还可产生快速持久的抗抑郁作用。但由于可引起精神异常并可能对认知能力产生影响，阻碍了其长期应用。由于目前现有的抗抑郁药通常需要数周才能产生药效，所以了解氯胺酮抗抑郁快速作用机制有助于重度抑郁症患者的治疗。最近Monteggia 等通过小鼠实验发现，氯胺酮介导的对N -甲基-D -天冬氨酸受体（NMDAR ）的阻断可导致脑源性神经营养因子（BDNF ）快速合成，这是氯胺酮产生快速抗抑郁作用的机制所在。
首先研究人员通过小鼠抑郁模型进行抗抑郁实验，如强迫游泳实验。单次低剂量给予氯胺酮3mg/kg，考察了该药在野生型小鼠体内抗抑郁行为学作用时间。结果表明，给药30min 后即可观察到抗抑郁效应，并且可持续1周，与之前观察结果一致，而常规抗抑郁药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀或三环类抗抑郁药丙咪嗪）急性期治疗并不能产生类似抗抑郁作用。
氯胺酮可在离子通道内苯环己哌啶位点阻断NMDAR ，但对其抗抑郁效应产生的下游信号转导知之甚少。在这项研究中，研究人员考察
通过动员调节性T 细胞治疗1型糖尿病1
型糖尿病（TD1）是一种胰腺β细胞受损的自身免疫性疾病，目前针对这一疾病的免疫治疗均旨在预防高危患者疾病发作，但临床试验结果并不理想。J Exp Med 最近报道发现了一种治疗TD1新方法，即利用可诱导调节性T 细胞介导的优势免疫耐受性的胰岛素mimetope 肽，可在TD1小鼠模型上完全抑制疾病发作。
调控非肥胖（NOD ）模型小鼠TD1发展的基因（包括特异性MHC Ⅱ型基因）与人类相同，小鼠通常在12～28周龄时出现症状，在疾病发作前通常会出现胰岛素自身抗体（IAA ）水平升高。一般认为，在胸腺中当与自身抗原特异性弱结合的
T 细胞对负选择逃逸时就引起TD1和其他自身
免疫性疾病的发生，然后引发对外周的自身免疫攻击。研究者假设，拮抗活性强的肽不仅能诱导负选择，也能诱导在外周组织中控制自身免疫性的抗原特异性FOXP3+Treg 细胞调控的免疫优势耐受性。
研究表明，先天性T 细胞处于亚免疫性条件时暴露于强拮抗性抗原，可逆转为Treg 细胞，为验证这一方法是否可用于预防TD1的发展，研究者改变天然胰岛素抗原决定簇部位的一个单氨基酸，设计合成了一个具有强拮抗活性的胰岛素
BDNF 是否对氯胺酮的抗抑郁作用起调节作用。
结果发现，在BDNF 基因敲除小鼠或BDNF 受体
TRKB 条件敲除小鼠体内，氯胺酮均没有抗抑郁
作用。此外，研究还发现，氯胺酮可引起海马区
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mimetope 肽，然后将其通过亚免疫性疫苗接种传
递给4～12周龄NOD 小鼠，尽管在接种前有IAA 存在（IAA 水平很高的情况除外），但该方法依旧能完全阻止TD1的发作，作用时间长达70周。而对照组接种相应的胰岛素抗原决定簇仅能中等程度延迟疾病发作。在T 细胞转化实验中已经证实了先天性转基因T 细胞向FOXP3+Treg 细胞的转化，实验中用mimetope 肽诱导的转化率达
或TP53的状态，在经过HRAS 或ERBB2介导转化后的正常细胞也对荜茇酰胺敏感。
体内实验证实了该化合物广泛的生物学效应。通过黑素瘤植入野生型小鼠模型发现，荜茇酰胺的抗肿瘤作用强于顺铂。同样，荜茇酰胺在控制多癌中间T 抗原驱动小鼠模型自发型乳腺瘤产生方面的作用优于紫杉醇。
非荷瘤小鼠实验进一步表明荜茇酰胺对正常细胞相对不敏感，正常小鼠每日喂饲荜茇酰胺连续6d ，仍具有正常的血液和器官组织学特征，但其长期安全性还没有得到充分证明。
为确定荜茇酰胺分子作用靶点，研究者对荜茇酰胺结合蛋白进行了蛋白质组学分析，发现参与细胞氧化应激应答的谷胱甘肽-S -转移酶P1（GSTP1）和羰基还原酶1（CBR1）是与之结合最为丰富的蛋白，提示该化合物的作用机制可能与活性氧簇（ROS ）相关。研究还表明，在细胞转化过程中，GSTP1和CBR1表达水平随ROS 水平的增加而增加，这意味着在肿瘤形成的过程中细胞要经调整以适应较大程度的氧化应激。因此，肿瘤细胞可能对这种应激反应有更强的依赖性，并可能会比正常细胞对针对这一应激反应的药理学干扰更为敏感。事实上，ROS 敏感荧光探针实验揭示，使用荜茇酰胺治疗会增加肿瘤细胞株的ROS 水平，但在未转化的细胞株中ROS 水平并不增加，而紫杉醇在这两种类型的细胞株中均可使ROS 水平增加。这种肿瘤特异性对ROS 水平的影响可能也正是荜茇酰胺在体内乳腺肿瘤模型中控制肿瘤生长作用优于紫杉醇的原因所在。
（蔡
乐摘
刘
萍校）
40%～50％。来自新发糖尿病小鼠活化的胰岛素特
异性单克隆和多克隆T 细胞，被转移到经胰岛素
mimetope 肽处理的NOD 小鼠后，活性被抑制，表
明诱导产生的Treg 细胞是T 细胞活化的主要抑制因子。进一步的实验结果显示，联合应用西罗莫司（sirolimus ，雷帕霉素）类似物依维莫司（everolimus ）可增强mimetope 肽的抑制作用，而且
Treg 细胞还可抑制胰岛素特异性细胞中γ干扰
素的增殖和白细胞介素（IL ）-17的分泌，但不影响IL -10的分泌。这一研究成果为TD1的治疗带来新希望。
(张
芸摘
刘
萍校)
荜茇酰胺：基于氧化应激肿瘤特异性抗肿瘤药物的发现
以肿瘤特性为基础选择性杀死肿
瘤细胞，而不对正常细胞产生影响仍然是抗肿瘤治疗方面的一大挑战。Nature 最新发表文章表明，天然产物荜茇酰胺（piperlongumine ）可能具有肿瘤特异性细胞毒性。
荜茇酰胺
BTK 抑制剂可治疗B 细胞恶性肿瘤临床
Raj 等通过含有p53-敏感的荧光素酶报告基
因的U2OS 人骨肉瘤细胞，对数千个生物活性化合物进行了高通量筛选，发现了p53介导转录激活活性最强的化合物荜茇酰胺，而p53介导转录提示促凋亡细胞应答反应出现。已知荜茇酰胺具有一定的细胞毒性，但该课题组研究发现，该化合物可选择性地诱导13种人肿瘤细胞株凋亡，而仅对6种非转化人细胞株具有此诱导活动。更值得注意的是，这种效应并不依赖于细胞增殖率
试验数据表明，Bruton 酪氨酸激酶（BTK ）抑制剂
PCI -32765可有效治疗数种类型B 细胞淋巴瘤。BTK 参与B 细胞受体信号通路中的信号转导，因
此是靶向B 细胞的很好位点。
对复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的Ⅱ期临床试验中期分析显示，PCI -32765的客观反应率为67％（16/24名患者），曾接受过蛋白酶抑制剂硼替佐米患者的客观反应率为75％，而单纯硼替佐米为58％。此外，
对复发或难治性慢性淋巴
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国际药学研究杂志2012年4月第39卷第2期J Int Pharm Res ，Vol.39，No.2，April ，2012
细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤患者的临床
BCR -ABL1，伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼可阻
断RAF -MEK -ERK 的致癌信号。不过在表达Bcr -
Ⅰb/Ⅱ期随访试验表明，PCI -32765的客观反应率
为70％。在患激活的B 细胞样弥漫性大B 细胞淋巴瘤（侵袭性最强）的患者中，该药可使肿瘤缩小，9名复发或难治性患者中有2例完全缓解和
ABL1T315I （临床上观察到BCR -ABL1突变，对所
有抑制剂耐药）的相同细胞中，治疗可引起
BRAF -CRAF 异二聚体和RAF -MEK -ERK 信号的
过度活跃。提示RAS 蛋白的活化（通过突变或
1例部分缓解。此药可以口服且副作用少，试验中
所出现的副作用和安慰组相当。
尤其是，PCI -32765可与靶细胞不可逆结合，此种性质造就了其良好的药效学特点，即在治疗过程中可持续抑制BTK ，且特异性好，能与该药发生反应的激酶仅有10种，人类基因组中则有
BCR -ABL1活性）使细胞通过BCR -ABL1抑制剂
对RAF 蛋白的脱靶效应引起RAF -MEK -ERK 信号通路的过度活跃。
为验证RAF -MEK -ERK 信号通路的过度活跃是否能通过治疗消除，研究人员将尼洛替尼与
500多种激酶。
这些早期临床结果提示，B 细胞受体信号可能是慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤的治疗靶标。可能其他类型恶性淋巴肿瘤的发生也依赖于B 细胞受体信号，因此PCI -32765在此类恶性肿瘤治疗中的潜力是巨大的。
MEK 抑制剂联用于表达BCR -ABL1T315I 的Ba/F3细胞和人类慢性粒细胞白血病细胞株，发
现只有在联合用药时方可抑制细胞生长，并诱导细胞凋亡。而且，在体外实验中，尼洛替尼可与
MEK 抑制剂协同作用于原代源自患者的BCR -ABL1T315I 白血病细胞株，在体内实验中协同作
用于移植BCR -ABL1T315I 细胞的Ba/F3小鼠。这种协同作用也存在通过酪氨酸激酶LYN 的过度表达介导的于对BCR -ABL1抑制剂耐药的人白血病细胞中。
通过治疗耐药CML 小鼠验证药物联用的有效性，将会是很有趣的工作，也将为慢性粒细胞白血病患者带来希望。
（张世俊
摘）
BCR -ABL1抑制剂与MEK 抑制剂联用协同
杀死耐药性慢性髓性白血病细胞
抑制引起慢
性髓性白血病（CML ）的致癌激酶BCR -ABL1是临床上靶向治疗的成功典范，但在临床治疗中却频繁出现耐药性突变。一项新的研究表明，抑制耐药性BCR -ABL1突变可能会适得其反地将致癌信号激活，提出了克服耐药的协同战略。
研究人员对几种蛋白抑制剂对表达致癌基因NRASQ61L 的人黑素瘤细胞的影响进行了研究，结果发现，BCR -ABL1抑制剂伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼反而高度激活RAF -MEK -ERK 激酶通路的致癌信号。这也发生于KRAS 突变激活的细胞中。
R
辉瑞公司宣布自愿召回Lo/Ovral○-28和炔诺孕
酮/炔雌醇片2012年1月31日辉瑞公司宣布，
R
主动召回美国市场的14批次Lo/Ovral○-28（甲基炔诺酮和炔雌醇）片剂和14批次炔诺孕酮及乙炔雌二醇片（通用型）。辉瑞公司调查发现，一些泡罩包装内的惰性或活性成分的药片可能计数不精确，序列可能有误。原因已被发现并立即纠正。
由于包装错误，每日口服避孕药可能不规范，无法保障严格避孕，有意外怀孕的风险。此包装缺陷并不立刻造成生命危险。不过消费者若服用此包装的药物应立即采取非激素的避孕方式。购买此批号产品的患者应告知医生并将药品返还。
包装内含有21粒活性成分和7粒惰性成分。本产品的正确剂量对避免意外怀孕的相关风险很重要。
（赵文丽
摘）
RAS 突变细胞的RAF -MEK -ERK 信号被过
度活化的一种可能机制是通过部分抑制BRAF 和CRAF ：这些激酶成为同二聚体和异二聚体时被激活，当一个RAF 单体被抑制时，它可以结合并激活一个未与药物结合的RAF 单体。研究人员认为以上3种BCR -ABL1抑制剂可诱导BRAF 和CRAF 发生同二聚化和异二聚化，且信号的激活依赖于RAF 蛋白和激活的Ras 蛋白之间的生理相互作用。
BCR -ABL1抑制剂对RAF 蛋白质的潜在脱
靶效应是否存在于更多表达BCR -ABL1的细胞中呢？Ba/F3鼠pro -B 细胞和人白血病细胞均表达