第23卷 第10期2011年10月生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 10
Oct., 2011
文章编号：1004-0374(2011)10-0975-05
雌激素受体在垂体中的作用
郭 军，章双杰，汤青萍*
(中国农业科学院家禽研究所，扬州 225003)
摘 要：垂体和性腺是生殖轴重要组成部分，两者之间的协同与制衡是动物维持正常生长发育的保证。性腺产生的雌激素可以反馈调控垂体神经内分泌活动。近年来，随着基因芯片和差异表达谱分析技术的发展，垂体内雌激素受体介导的基因调控网络不断取得进展，垂体生殖生理功能备受关注。通过综述雌激素及其受体在促性腺激素、催乳素、生长激素合成分泌中的调控作用，以及雌激素对垂体生长发育的影响，探讨雌激素受体通过垂体影响生殖过程，希望能为进一步研究雌激素及其受体的生殖生理作用开拓思路。关键词：垂体；功能；雌激素受体；雌激素
中图分类号：Q492；Q579.13 文献标志码：A
Biological function of estrogen receptors in pituitary
GUO Jun, ZHANG Shuang-Jie, TANG Qing-Ping*
(Institute of Poultry Science, Chinese Academy of Agriculture Sciences, Yangzhou 225003, China)
Abstract: Pituitary and gonad are important compositions of reproductive axis. The orchestrations and counteractions between two organs set up a stage for normal growth and development. Neuroendocrine action in pituitary would be regulated by estrogen, which is mainly synthesized in ovary. Recently, advance with microarray and differently expressed gene profile, great strides have been made in gene network mediated by pituitary estrogen. Many studies on pituitary estrogen focus on reproduction physiology. In this paper, we reviewed estrogen's effect on expression and secretion of pituitary hormones, and on growth and regression of pituitary. At last, we discussed the biological function of estrogen and its receptors in pituitary. This work is useful to further study estrogen and its receptor on reproduction physiology.
Key words: pituitary; biological function; estrogen receptor; estrogen
垂体是重要的生殖生理调控器官，垂体分泌的激素参与了泌乳、生长、生殖器官发育、血压和渗透压调控以及物质能量代谢。垂体生理功能的实现需要多种激素及细胞因子的综合作用。靶器官表达的内分泌因子也反馈调控垂体的生长及生理功能。性腺分泌的雌激素以内分泌方式，脑部及垂体自身合成的雌激素以旁分泌或自分泌方式，作用于腺垂体。雌激素通过其受体刺激垂体表达分泌促性腺激素、促甲状腺素、催乳素及生长激素，协助垂体完成调控功能，雌激素受体(estrogen receptor, ER)可以调控垂体细胞增殖与凋亡。垂体大小与生殖周期保持同步。近年来，随着技术的发展，雌激素对垂体的调控过程取得一些新进展，本文就垂体内雌激
素受体的表达及其可能的生理意义作一简要论述。
1 雌激素受体概述
雌激素受体是核受体超家族成员之一，主要参与生殖生理活动，对骨骼、心血管以及免疫系统也有影响。早在1985年，Chambon等分离并克隆得
收稿日期：2011-05-05； 修回日期：2011-05-27
基金项目：国家科技支撑计划项目(2008BADB2B08)；江苏支撑计划(BE2010370)；扬州农业攻关项目(YZ2009034)
*通信作者：E-mail: tqp0979@163.com; Tel: 0514-85202419
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到雌激素受体cDNA序列，由此雌激素受体成为人类最早发现的类固醇激素受体，也是人类发现的首个RNA聚合酶转录因子[1]。此后十年，人们一直以为Chambon克隆出的ERα是雌激素的唯一受体。直到1996 年, 瑞典的Kuiper 从鼠前列腺癌细胞cDNA文库中发现一种雌激素受体新亚型 ERβ。之后， Hawkins等[2]、Filby和Tyler [3]分别在鱼类发现第三种雌激素受体，后经分子进化分析认为是ERβ另一亚型。除经典的核受体外，雌激素还与跨膜受体结合介导非基因组信号通路。G蛋白偶联受体30(G-protein-coupled receptor 30, GPR30或GPER)是一个新发现的重要的雌激素膜受体，可以与雌激素受体激动剂或拮抗剂结合，定位于细胞膜，有研究认为在内质网和高尔基体中也存在该受体。GPR30可以诱导免疫细胞程序化死亡[4]，降低心脏收缩期血压，还可以调节血糖平衡[6]。总之，GPR30可以独立介导雌激素的众多生理功能。随着基因组学以及cDNA测序不断取得进展，人们又发现几个雌激素受体可变剪接体，也逐渐意识到不同的转录本在减缓进化压力和保持遗传多样性上的重要性。
垂体前叶、中叶的细胞都是雌激素作用的靶点。雌激素受体α在垂体大多数细胞高水平表达，另一受体亚型ERβ中等水平表达。大约47%和27%的催乳素细胞分别表达ERα和ERβ，类似地，35%和25%的促肾上腺皮质激素细胞分别表达ERα和ERβ，两种受体亚型在滤泡星状细胞的表达水平维持在30%~35%，促性腺激素细胞中ERα的表达水平高于ERβ(26% VS 17%)，ERα在促黑素细胞中的表达水平明显高于ERβ(43% VS 23%)。应用转基因大鼠模型、免疫组化技术以及特异性激动剂G-1试验，在大鼠垂体前、中、后叶都检测到GPR30的存在，只是分布模式不同[7-8]。在垂体前叶，50%细胞含有GPR30，它们呈散点分布；
在垂体中叶，大部分细胞都含有GPR30，在垂体后叶，GPR30分布在纤维末端。由于垂体后叶没有检测到GPR30的mRNA，推测GPR30由下丘脑室旁核与视上束核合成，然后转运到垂体后叶。
转录后修饰也会影响雌激素受体自身的生理功能。乙酰化可以降低ER对雌激素的敏感剂量，增强雌激素受体与DNA的结合能力以及转录激活功能。在转录共激活因子P300作用下，位于第266、268以及303处的赖氨酸可以乙酰化。目前仅在
ERα中发现乙酰化[9]。磷酸化是更为常见的转录后
共价修饰方式，雌激素受体α和β都可以发生磷酸化。ERα 磷酸化主要发生在N端转录激活区域，磷酸化可增强受体与雌二醇的结合能力，也可能增强转录激活功能[10]。ERβ也可以在激酶介导下实现磷酸化，依次募集辅助因子，完成非配体介导转录激活过程。雌激素受体通过磷酸化实现与其他信号途径的交叉互动[11]。泛素化可以调控ER蛋白稳定水平，泛素化位点在ERα配体结合区的赖氨酸残基。所以，配体结合ER后，激发ER转录激活功能的同时也加速了ER降解过程。目前，已经发现Mdm2、E6AP以及BRCA1/BARD1参与了ER泛素化过程[12]。
2 雌激素受体作用机制
雌激素受体介导的信号分为两条路径，先前发现的经典路径和新近发现的非基因组路径。经典途径由细胞核内的 ERα和ERβ介导。雌激素与脂溶性小分子、游离的雌激素分子也可以自由通透进入靶细胞内，与相应核受体结合发挥生物效应。雌激素与核受体结合后受体发生构象改变而形成二聚体，从而暴露出DNA结合区。之后，进入细胞核的激素-受体复合物与基因组靶基因上雌激素反应元件(estrogen response element， ERE)结合，最终调节靶基因在转录水平上的表达，即基因组调节。雌激素还可以通过非基因转录依赖的方式对靶细胞或组织进行调节，即存在非基因组效应(non-genomic effect)[13]。相对于经典途径，非基因组效应要迅速得多。这种方式是以膜定位的ER为中心组建蛋白复合体，将配体激活的信号转导到相应信号通路。膜雌激素受体途径的激活可以通过非核雌激素受体依赖的方式诱导多种雌激素下游靶基因的表达，也可以诱导核雌激素受体及辅助激活因子向靶基因启动子的募集，增强核ER的转录活性及稳定性。非基因组效应通常以细胞类型特异性的方式发生，表现组织特异的生理学改变。膜定位的雌激素受体与核定位雌激素受体的作用存在交互调节，雌激素受体的磷酸化在其中发挥重要作用。
垂体既表达核受体ERα和ERβ，也表达膜受体GPR30，但各种受体作用于垂体调控功能的机制较为复杂[14]。核受体只在腺垂体表达，ERα是主要表达形式。因为ERα与ERβ在DNA结合域高度同源，而在配体结合域和转录激活区相似性较低，所以两种雌激素受体对雌激素信号的反应能力存在差异[15]。雌激素对腺垂体的调控作用主要通过ERα，
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尤其在促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)与催乳素的合成和分泌过程。膜受体GPR30在促黑素细胞高水平表达，表明GPR30与促黑素细胞激素表达和分泌有关。由于神经垂体不存在雌激素核受体，但可以检测到雌激素膜受体GPR30，由此有人推测雌激素通过GPR30调控垂体催产素加压素的释放。
3 雌激素受体影响催乳素的分泌
雌激素可以刺激催乳素细胞(lactotroph)生长，是调控催乳素(prolactin，PRL)分泌的重要因子。体内外试验证明，雌激素促进催乳素细胞分裂。在雌性动物上这种作用表现更显著，孕期及滤泡期雌性动物分泌较多的雌激素，此时催乳素细胞瞬时增加
[16]
。除了在转录阶段调控催乳素水平外，雌激素
还可以影响催乳素释放过程。雌激素与牛血清白蛋白共价结合后，可以以非cAMP-PKA依赖的方式诱导催乳素快速释放，由于牛血清白蛋白不能穿过细胞膜，所以推测雌激素以非经典的膜受体信号转导途径参与催乳素释放过程[17]
。也有研究认为，PKC、ERα以及ERK参与了这一过程[18]。
雌激素通过经典核受体途径影响催乳素的表达，雌激素受体DBD以及催乳素基因ERE是雌激素调控催乳素表达所必需的元件。催乳素基因调控区只有一个ERE，位于远端增强子区域内，紧邻Pit-1d位点，在转录起始位点上游1.5 kb处。雌激素与Pit-1协同作用，促使催乳素基因瞬时高水平表达，孕酮、雄激素抑制雌激素对催乳素的诱导效应[19-20]。多巴胺能够抑制垂体催乳素的释放，但雌激素可以减轻垂体细胞对多巴胺的敏感程度。雌激素通过减少多巴胺受体数量实现这一效果。雌激素可以部分抵消下丘脑对催乳素的抑制作用。雌二醇可以降低下丘脑-垂体门脉血中多巴胺的浓度，雌性动物排卵前门脉中的多巴胺也减少，这两种情况下都会观察到催乳素升高。垂体细胞也表达雌激素膜受体GRP30，一种可以快速介导雌激素信号的跨膜蛋白。垂体催乳素细胞主要表达ERα，定向破坏ERβ的转基因小鼠乳腺发育正常，表明ERβ并非调控小鼠催乳素分泌的主要因素。事实上，小鼠垂体不表达ERβ，而人和大鼠的垂体表达ERβ，所以有待进一步研究ERβ对催乳素表达的调控作用[21]。
4 雌激素受体影响促性腺激素的分泌
雌激素与GnRH协同作用调控促性腺激素细胞
(somatotrope)分泌FSH和黄体生成素(luteinizing hormone，LH)。早在1954年，Purves和Griesbach[22]发现雌激素处理大鼠垂体，促使一些细胞生成大量颗粒，后来有人将这些细胞命名为促性腺激素细胞。雌激素以双相方式影响LH的分泌，初始阶段雌激素抑制LH释放，紧接着雌激素促进LH释放，达到排卵前LH分泌高峰[23]。以绵羊为模型动物，试验表明起始负反馈调控阶段LHβ亚基以及GnRHR表达量没有减少。雌激素共价结合实验表明，负反馈调控阶段非基因组效应起主导作用。
进一步研究，发现雌激素通过抑制GnRH诱导的钙离子波负反馈调控LH分泌，之后，雌激素激活MAPK信号途径实现正反馈调控LH分泌[24]。
雌激素调控垂体表达促性腺激素，进而影响配子生成过程。基因定向敲除试验表明，雌激素通过
ERα调控垂体中促性腺激素细胞表达和分泌FSH，影响睾丸以及精子生成过程[25]。ER选择性激活剂注射实验也证明ERα反馈抑制促性腺激素的表达。Glidewell-Kenney综合运用雌激素处理、基因敲除/敲入以及性腺切除手段，发现ER非经典途径不足以抑制垂体LHβ亚基的表达，也不能诱导催乳素的表达，但可以减少糖蛋白激素α亚基以及FSHβ亚基的表达[26]。雌激素通过经典途径，下调血液FSH水平。Bilezikjian等[27]认为雌激素通过抑制垂体活化素的表达负调控FSH合成和分泌。雌激素调控FSHβ基因表达的机制比较复杂，而且不同物种拥有不同的调控效果。
5 雌激素受体调控生长激素表达分泌
生长激素(growth hormone, GH) 是由垂体远侧部嗜酸性细胞合成、存储及分泌的一种单链多肽，主要生理功能在于促进生长，影响细胞增殖和再生。研究证明，雌激素与生长激素生物合成、释放过程有关，但具体的调控过程至今未知。涵盖多个物种的实验已经证明血液中的雌激素与生长激素存在相关性，而且这种分泌模式与性别生长差异有关[28]。大鼠的生长激素mRNA水平随着生殖周期变化，与血液中雌二醇含量同步波动。大鼠垂体细胞体外培养试验也证实存在这种相关性，随着培养时间的增长，雌二醇自发上升，生长激素也随之升高。近来发现，垂体细胞体外培养试验中雌二醇可以提高GH细胞或者含有GnRH受体细胞的比例。另外，外源雌激素通过其受体诱导GH的表达。由于GH基因不含有ERE元件，推测雌激素以蛋白质-蛋白
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质互作方式，通过Pit-1作用于GH基因调控区Pit-1结合位点。
2009年Veldhuis等[29]认为雌激素在GH脉冲式分泌过程中起着重要调控作用。GH与其受体结合后，使JAK2和STAT5磷酸化并激活，之后是包括IGF-1在内的下游基因表达。清除GH信号需要抑制SOCSs或者PTPs。雌激素通过促进SOCSs表达实现压制GH功能[30]。垂体Wnt4受雌激素及其受体ERα调控，与GH的生物合成密切相关。大鼠发情前期，血液中雌激素达到高峰，垂体中的Wnt4 mRNA也达到峰值。敲除Wnt4 的转基因小鼠出生长激素合成细胞显著减少[31]。当垂体生长激素细胞出现肿瘤病变时，Wnt4表达量增高[32]。Miyakoshi等[33]发现雌激素依赖于ERα介导的信号途径调控垂体生长激素细胞中Wnt4表达。
6 雌激素受体对垂体细胞凋亡及增殖的影响
雌激素通过其受体介导的信号刺激细胞增殖和抑制细胞凋亡，垂体是研究雌激素这一生理功能的理想模型。催乳素细胞是垂体受雌激素调控的主要细胞，在大鼠表现为品系特异性，类似数量性状分离[34]。雌激素与垂体催乳素细胞数量存在相关性。雌性动物分泌的雌激素要多于雄性的，雌性垂体比雄性的大一些，雌性动物垂体大小也随着生殖周期而变化。
垂体细胞生与死是雌激素反馈调控垂体的关键，在催乳素细胞、生长激素细胞、促性腺激素细胞以及促甲状腺激素细胞都观察到细胞凋亡现象。雌激素增加TNFα及TNFR1表达水平，TNFα可以诱导催乳素细胞和生长激素细胞发生凋亡[35]。也有研究认为Fas/FasL参与了雌激素诱导的细胞凋亡
[36]
。
Zarate等[37]认为雌激素通过膜受体介导的快速反应刺激催乳素细胞、生长激素细胞凋亡。Giles等[38]发现雌激素刺激垂体细胞表达Wnt4，Wnt4并非通过经典的β-catenin途径转导信号，而是通过抑制Ca2+波动保持垂体细胞数量平衡。Seilicovich[39]总结提出雌激素诱导细胞凋亡的机制涉及死亡受体及线粒体信号途径，血液中雌激素波动可能影响到几条信号通路，进而重塑组织形态。
7 问题与展望
近年来，雌激素及其受体在脑垂体中的调控作用越来越受到重视。雌激素通过经典的核受体以及非经典的膜受体调控腺垂体内激素的合成与释放。
核受体ERα、ERβ有多种可变剪接体，受体之间既拮抗又互补。总之，有关垂体雌激素受体的研究表明，ERα和ERβ不仅参与了垂体的发育、分化等生理过程，而且参与了一些病理过程，如垂体肿瘤、生殖疾病等。但是，就 ERs 对垂体的影响来讲，仍有许多问题尚不清楚。如性腺与垂体之间如何通过雌激素及其受体调控生殖生理功能，垂体雌激素受体受哪些基因调控等，都需进一步深入研究。目前，垂体雌激素受体数据主要来自人及实验动物，对家养动物的研究仍待进一步深入。家养畜禽取材方便，有一定的生理学、解剖学基础，鸡的雌激素受体基因与人的相似性较高(80%左右)，一直以来都是内分泌研究的理想模型。生殖生理是畜禽遗传研究的热点，改善繁殖性状也是生产实践需要解决的问题。我们实验室多年来从事家禽生殖生理研究，应用抑制消减杂交技术发现就巢母鹅雌激素受体与催乳素同时高水平表达，由此推测雌激素受体与鹅就巢行为启动及维持有关，期待进一步研究垂体雌激素受体与家禽就巢行为之间的关系[40]。
[参 考 文 献]
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