#246#
第18卷 第3期 2005年3月
医学研究生学报JournalofMedicalPostgraduates
Vo.l18 No.3
Mar.2005
#综 述#
群体药代动力学/群体药效动力学原理及研究方法
芮建中, 张 震综述, 李金恒审校
(1.南京军区南京总医院临床药理科,江苏南京210002;2.安徽省立医院药剂科,安徽合肥230001)
摘要: 自美国食品药品管理局(FDA)允许群体分析法在新药Ò期、Ó期临床试验中用于特殊生理病理受试对象
的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)评价以来,群体药代动力学/群体药效动力学(PPK/PPD)的研究方法、统计分析、常用软件及其在临床药理学中的应用有了较大发展。作者介绍了PPK/PPD的基本原理、实验设计、模型确定和参数验证的进展。
关键词: 群体药代动力学; 群体药效动力学; 非线性混合效应模型
中图分类号: R969.1 文献标识码: A 文章编号: 100828199(2005)0320246204*
1
2
1
Theprinciplesandapproachesofpopulationpharmacokineticsand
populationpharmacodynamics
RUIJian2zhong,ZHANGZhenreviewing,LIJin2hengchecking
(1.DepartmentofClinicalPharmacology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Nanjing210002,Jiangsu,China;2.DepartmentofPharmacy,AnhuiProvincialHospital,Hefei230001,Anhui,China)Abstract: Sincepopulationpharmacokinetics/pharmacodynamics(PPK/PPD)werepermittedforevaluatingPK/PDofnewdrugsinphaseÒandphaseÓclinicaltrialsaboutspecialphysiopathologicalsubjectsbyFDA.Thenewdevelopmentofitsprinciples,statisticanalysis,usefulsoftwareandapplica2tionsinclinicalpharmacologyweremarked.Andthebasicconceptions,experimentaldesign,modelingdefinitionandparameterverificationofPPK/PPDwereintroduced.Keywords: Populationpharmacokinetics; Populationpharmacodynamics; Nonlinearmixedeffect
model0 引 言
群体药代动力学/群体药效动力学(Populationpharmacokinetics/pharmacodynamics,PPK/PPD)是研究PK和PD群体参数估算及模型建立的原理、方法和应用的新兴领域,即PK/PD群体分析法。PPK/PPD参数对临床用药有重要的指导作用,而且可能成为创新药物审评的一个必备资料。从临床治疗环境及医学伦理学出发,不可能在临床患者,特别是儿童、老年及重症患者中按照经典的实验设计进行PK和PD研究。自1998年美国食品药品管理局
收稿日期: 2004207203; 修订日期: 2004209216
作者简介: 芮建中(19642),男,江苏溧阳人,副主任药师,理学博士,博士后,从事临床药理学专业。
1
2
1
(FDA)允许群体分析法在新药Ò期、Ó期临床试验中用于特殊生理病理受试对象的PK/PD评价以来,PPK/PPD的研究方法、统计分析、常用软件及其在临床药理学和临床药学中的应用有了较大发展。本文介绍PPK/PPD的基本原理、实验设计、模型确定和参数验证的进展。1 基本概念
1.1 PPK 它是将经典的PK模型与群体统计学模型结合分析,定量考察患者群体中药物浓度的决定因素(即PPK参数,包括群体典型值、固定效应参
[1]
*
数、个体间变异、个体自身变异),研究给予标准剂量方案时PK的变异性,为制定更加合理、有效的临床给药方案提供全面的量化信息。1.2 PPD 它是将PD模型与群体统计分析模型结合,通过血药浓度和药物效应的监测,研究群体中药物疗效与体内浓度的量化关系(PPD参数),提高个体化治疗水平。1.3 群体典型值 表证药物在典型患者(typicalpatient)中的处置情况,常以参数的平均值(也称群体值)表示。所谓典型值,是指有代表性的、能表证群体特性的(或某一亚群特点的)参数。3 试验设计
3.1 数据收集3.1.1 数据的准确性 确保数据的准确性非常重要,如患者的用药剂量、给药间隔、采血时间、血药浓度、合并用药等,必须有明确的记录和准确的执行过程,否则不予采用。在前瞻性分析(prospectiveanal2ysis)中,为减少人为误差,采用切实有效的试验设计和数据收集方法。3.1.2 数据的完整性 收集每一患者的详细资料,除常规的生理、病理指标外,必须记录所有的临床检1.4 确定性变异 指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝和肾等主要器官功能、疾病状况以及用药史、合并用药、吸烟、饮酒、饮食习惯、环境、遗传特性等对药物处置的影响。这些因素是相对明确和固定的,故又称为固定效应。1.5 随机性变异 包括个体间和个体自身变异(又称残差误差)。个体间变异是指除确定性变异外,不同患者之间的随机误差;残差误差是指因不同实验研究人员、不同试验方法、患者自身随时间及模型设定等造成的误差。这些变异又称随机效应。2 主要群体分析方法
传统二步法(standardtwostage,STS):先求算个体PK/PD参数,再估算群体中参数的均值及个体间变异;受试人数较少,个体密集采样,不便于临床开展。迭代二步法(iterativetwostage,ITS):先建立群体预模型,Bayes反馈法估算患者个体参数;以新的个体参数计算的群体参数为新的起点,如此重复直至新老近似值的差值为零;再将优化的个体参数进行统计分析,求得参数的均值及个体间变异;对参数变异的估算不够准确。非参数法(nonparametricmethods,NPM):对参数的分布特征没有限制,适用于多种概率分布;算法有非参数最大似然法(NPML)、非参数最大期望值法(NPEM)、拟参数法或称半参数法(SNP)。
非线性混合效应模型法(NONMEM)[2]
:经典的PK、PD或PK2PD链式模型与各固定效应模型及个体间、个体自身变异的统计模型结合起来,一步求算出群体参数;固定效应模型估算确定性变异,统计学模型确定随机性变异;适用于各类数据,能定量考察固定效应对参数的影响,较好地解决估算复杂模型参数的权重问题。NONMEM是国际上就模型、算法和统计分析的可行性评价最多和最全面的PPK/PPD方法和软件,也是应用最为广泛、功能开发最成熟,并获FDA认可的方法。
验结果,特别是能表证影响药物体内处置的固定效应,如性别、年龄、体重、身高、体表面积;主要器官如肝、肾、心、胃肠道等的功能;遗传因素如种族、个体遗传变异特性(药物代谢酶基因型,药物效应受体基因型等);生活习惯如饮食、饮酒、吸烟等;合并用药,包括合用药物的种类、剂量、剂型。若已知存在PK或PD相互作用,最好测定该合用药物的浓度,进一步考察合用药物的影响程度;环境因素;特殊患者,如烧伤、晚期肿瘤、多器官功能衰竭等等。数据中最重要部分是研究药物的实验记录,包括药物剂型、剂量、给药途径、给药间隔和用药次数是否已达到稳态及采样时间、血药浓度等。3.2 取样设计3.2.1 样本数 样本数即研究的总病例数,应不少于100例。一般认为不少于50例时可进行初步分析。样本数与考察的固定效应及个体的取样点多少有关,固定效应参数越多样本数越大,个体的取样点少则总样本数应增加。3.2.2 取样点数 一般的原则为每个患者取样2~4点。实际研究中可结合临床环境、患者意愿、具体药物的研究需要,适当增加或减少采血次数。其决定因素为:PK或PD的模型和参数;稳态和非稳态。非稳态时,房室模型和所估算的参数个数对信息量采集要求不同,如二室模型取3点以上,而一室模型则可取2点以上。稳态时,采集不同给药剂量下稳态的平均浓度、峰浓度或谷浓度,仅有一个取样点也可加入计算。3.2.3 取样时间 非稳态时,总体的取样点应相对均匀地分布在药物体内过程的各个阶段,不必固定统一的时间。稳态时,可分为稳态谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三种方式,具体取样时间也应根据药物治疗给药方案设计的特点而定。
3.3 注意事项 分清稳态和非稳态,因为两种状态建立的模型不同,算法不同,所得结果的应用范围也不同。增加样本数可以显著改进参数的估算值,即使只增加一个取样点的个体。增加取样点数也可优
其中Pj为某一个体参数真值,P^为参数群体典型值,Gj是均数为零,方差为XP的随机误差。4.4.2 对数加法模型
P
ln(Pj)=ln(P^)+Gj4.4.3 乘方模型
NP
^^^=+PjPP#Gj
其中N为另一随机效应参数。当N=0时,乘方模型等于加法模型;当N=1时,乘方模型等于比例模型。当0
2
化估算结果,但不如增加样本数效果显著。取样时
间的设计比较重要,对最终估算结果有着显著的影响;时间点要按PK和PD特点尽量合理分布。4 NONMEM法数学模型
4.1 PK模型 常用的PK模型为线性房室模型、米2曼氏非线性模型或生理模型。4.2 PD模型 常用的PD模型为线性模型、对数线性模型和S形Emax模型。4.2.1 PK2PD结合模型 在非稳态情况下,效应部位浓度与血药浓度存在一定滞后。因此,提出PK2PD结合模型(或称PK2PD链式模型),将PPK和PPD的模型与参数通过假设的效应室消除速率常数Keo连接,从而派生出群体药代动力学2药效学(PPK2PD)结合研究[3]
。4.2.2 特殊机制PD模型 如B2函数模型,用来描述一个凸型的Ce2E曲线,可乐定的降压效应表现为这种特点。随着对药物作用机制的研究,用药物2受体相互关系,受体效应器耦联的细胞内信号转导机制建立PK2PD链式模型是主要发展方向。如耐受性模型、拮抗性模型、抑制或刺激内分泌物质及介质
起效的间接效应模型等[3]
。4.3 固定效应模型4.3.1 线性模型
HL=H1+H2#CrClj
其中HL是群体典型值,H1为一级结构参数(又称群体标准值),当不考虑固定效应时,等于群体典型值;CrClj为个体肌酐清除率,H2为二级结构参数(又称固定效应参数),此式表示对清除率影响的定量常数。4.3.2 乘法模型
C^L=H1#CrClH
j24.3.3 饱和模型
C^L=HH2#Css2
1-H3+Css2
其中CSS2是指某一合用药物的稳态浓度,该模型形式上与米2曼氏模型一致,H2和H3为固定效应参数。4.3.4 指示变量模型
C^L=H12H2#HF其中HF(heartfailure)是定义的心力衰竭指示变量,在心力衰竭患者中其值为1,非心力衰竭患者中其值为0,从而考察心力衰竭对清除率的影响。4.4 随机效应模型 假设PK或PD参数服从一元正态或对数正态分布,现用参数通用名P为例说明。4.4.1 加法模型
PP
j=P^+Gj
5 NONMEM法模型确定
5.1 经典PK模型 文献已有报道,对取样点多的数据,可用经典PK软件处理初步确定。NONMEM法以不同模型的目标函数极小值差值统计分析优化选择,但需考虑个体间变异和个体内变异以及协方差的优化趋势。5.2 固定效应模型5.2.1 残差散点图观察法 残差散点图可用来鉴别固定效应的影响,能直观地表达固定效应的影响趋势。5.2.2 POSTHOC与有序递加法 用基础的PK或PD模型(不加固定效应参数)和POSTHOC子模块获取各个体的PK或PD参数,将考察的固定效应对各参数作散点图。根据散点图所显示的相关趋势,初步获取有关函数式及参数初值。将每一个固定效应单独加于基础的PK或PD模型中,找出统计学上有显著性影响的因素,初步确定(一般要进行加法、乘法、乘幂等模型的分析)若干个固定效应参数。最后将所有单独存在具有显著意义的固定效应依据影响度大小的次序逐个加入模型之中,通过假设检验建立一个最终回归模型。这一模型确定过程为有序递加法,是公认的、合理有效的方法。当增加一个固定效应参数时,个体间和个体自身的变异应当减少或至少不应增大。若这种协变性不存在,就将这个参数从全量回归模型中删除[4]
。5.2.3 假设检验 依据ELS与最大似然法(ML)一致,即目标函数极小值OBJmin等于最大似然值22logLmax进行假设检验。5.3 随机效应模型 选择目标函数极小值最小的模型。5.4 时间参数模型 个体的PK或PD参数会随时间而变,Karlson等提出将时间参数(inter2occasionvariability,IOV)作为固定效应,加入IOV参数可使
模型更加合理优化[5]
。5.5 PD模型 随着新的药理作用机制发现和阐明,复杂的PD模型不断增加,在进行PPD特别是
PPK2PD结合研究时先明确PD模型。
Ette等对应用上述方法得到的PPK和PPD模型的稳定性进行研究,认为模型的简单化与预测精度的提高是相平衡的,而且模型的参数预测能力也是相当重要的。6 群体模型的验证
模型验证的目的是评价一个群体模型能否良好表证未用于建模的一组数据(验证组),即验证该模型在群体数据中的稳定性和预测的精密性。当建立PK/PD群体模型的目的是建议给药方案时,必须进7 结 语
经典PK/PD的研究对象一般为健康受试者,且取样点密集。由于所观察对象的生理病理特性、营养状况、合并用药、遗传因素的不同,造成临床患者对同一药物在体内的代谢、消除及药理活性存在显著的个体差异。为更好地表证临床PK/PD参数的离散程度和分布,确定参数的群体值和变异度,同时考察不同固定效应对PK/PD的影响,就必须进行群体分析法研究。PPK/PPD研究可用临床稀疏数据,每个患者取样点少,在药物合理使用、新药开发与评行验证。6.1 验证类型和方法 外部验证和内部验证。外部验证的验证组数据是来自其他研究的一组全新数据,而内部验证中使用从总数据中抽取的验证组数据,或用重取样技术验证建立的模型。6.1.1 数据分割法(data2splitting) 数据随机分成两部分,指数组(或称建模组)一般为总数据的三分之二,另一组为验证组。因模型估算的准确性取决于样本的大小,故验证后应把两组数据综合在一起作为一个整体,最后估算出PPK/PPD参数。交叉验证法(cross2validation)即使用重复的数据分割法。6.1.2 自助法(bootstrapping) 以重复取样技术多次拟合,考察PPK/PPD模型的稳定性。6.2 验证评判标准6.2.1 标准化预测误差 这是群体研究中提出的第一个评判标准。计算标准化平均预测误差(standardizedmeanpredictionerror,SMPE)及方差,即预测值与观察值之差。以平均平方预测误差(meansquaredpredictionerror,MSPE)为预测精度,平均预测误差(meanpredictionerror,MPE)为预测偏差。6.2.2 模型参数验证法 用验证组数据定性和定量地评价个体PK/PD参数的模型预测结果。6.2.3 预测误差百分比(PE%)和绝对预测误差百分比(|PE|%) 计算出每个采点样的PE%和|PE|%值,判断模型的精密度。PE%=(Cpij-IPREDij)/IPREDij,rPEr%=rCpij-IPREDijr/IPREDij。其中CPij是第i人的第j个血样观察值,IPREDij则是相应的模型估算值。6.3 结果分析 对各种参数的个体间变异和个体自身变异要加以分析,尤其要注意协方差的应用,它表证所应用模型方法得到参数的可信度,一般求出90%或95%的可置信区间(CI),由此判断参数估算方法的精密度。在结果分析时,要把参数的精密度与方法本身的精密度区分开来,对结果的分析有一
个总体上的把握[6]
。
价和个体化给药方面具有较大的科学价值和实用意义,我们将另文详细介绍PPK/PPD的应用及其最新进展。群体参数为个体初始给药提供丰富的信息,同时为Bayesian法调整给药方案打下坚实的基础,在临床药学和优化个体用药中显得尤为重要。
虽然群体分析法的模型较复杂,需要有扎实的PK/PD、统计学和计算机知识的专门人员处理数据,但具有建模的灵活性和数据的可扩充性。随着PPK/PPD方法的不断发展,计算机技术的普及提高,NONMEM等群体参数估算软件的推广应用,群体分析法将有更多、更新的应用领域,为临床药理学和药物治疗学研究向纵深发展提供新的方法和手段[7,8]。
参考文献:
[1] FDAguidelines.Guidanceforindustry:populationpharmacoki2
netics[M].Washnigton:FDA,1999.12214.
[2] 李金恒.临床治疗药物监测的方法和应用[M].北京:人民卫
生出版社,2003.2062242.
[3] 李金恒.临床治疗药物监测的方法和应用[M].北京:人民卫
生出版社,2003.2432276.
[4] 芮建中,曹学峰,李金恒等.我国肾移植患者环孢菌素A常规
监测的群体药代动力学[J].中国临床药理学杂志,2002,18(6):4312437.
[5] LuJF,PfisterM,FerrariPetal.Pharmacokinetic2pharmacodyna2
micmodellingofmagnesiumplasmaconcentrationandbloodpres2sureinpreeclampticwoman[J].ClinPharmacokinet,2002,41(13):110521113.
[6] deHoogM,SchoemakerRC,vandenAnkerJNetal.NONMEM
andNPEM2populationmodeling:acomparisonusingtobramycindatainneonates[J].TherDrugMonit,2002,24(3):3592365.[7] KirchheinerJ,BrockmollerJ,MeinekeIetal.ImpactofCYP2C9
aminoacidpolymorphismsonglyburidekineticsandontheinsulinandglucoseresponseinhealthyvolunteers[J].ClinPharmacolTher,2002,71(4):2862296.[8] CalliesS,deAlwisDP,HarrisAetal.Apopulationpharmacoki2
neticmodelforpaclitaxelinthepresenceofanovelP2gpmodula2tor,Zosuquidartrihydrochloride(LY335975)[J].BrJClinPharmaco,l2003,56(1):46256.
(责任编辑:鲁 立; 英文编辑:唐文杰)