第3l卷第1期2009年1月
冰雷运动
China
V01.3lNo.1
WinterSpots
Jan.2009
线粒体融合蛋白Mfn2与胰导素抵抗
宫克城,丁树哲
(华东师范大学体育与健康学院,上海200241)
摘
要:线粒体融合蛋白一2具有促进线粒体融合、抑制细胞增殖、保护细胞免于凋亡等多种功能。越
来越多的证据表明,该基因产物与胰岛素抵抗状态有关。目前对于线粒体融合蛋白一2的研究,已成为2型糖尿病领域研究的热点,为2型糖尿病的预防和治疗提供了新的生理和药理作用靶点。综述了胰岛素抵抗发生与运动防治中的作用,旨在为2型糖尿病的治疗提供理论依据。关键词:粒体融合蛋白一2;线粒体融合;胰岛素抵抗;运动
中图分类号:G80—05
文献标识码:A
文章编号:1002—3488(2009)01—0052—04
Mitochondria
FusionProtein
Mf.n2
andInsulinCounteraction
GONGKe—cheng.DINGShu~zhe
(SportsHealthySchoolofEastChinaNormalUniversity,Shanghai200241,China)
Abstract:Severalfunctionsofthemitochondfiafusionprotein
Mfn2havebeenfound,such
as
promoting
mitochondriafusion,inhibitingcellproliferationandprotectingcellagainstapoptosis.Moreandmoreevi—dencesuggestthatitisinvolvedininsulincounteraction.Now,thestudyofmitofusin2hasbecomepotinthefieldoftype2diabetesresearch,whichprovides
a
a
hots—
new
physiologicalandpharmacologicalfunc—
onto
tionspotforthetreatmentandpreventionoftype2diabetes.RolesofMitofusin2ventionand
cure
thepathogenesis,pre—providetheoreticalevi—
ofinsulincounteractionweresummarized
inthereview,SO
as
denceforthetreatmentoftype2diabetes.
Keywords:Mfn2;mitochondriafusion;insulinCounteraction;movement
粒体融合蛋白一2(Mitofusin2,Mfn2)由我同学者从正常血压和高m压大鼠的血管平滑肌细胞中首次发现…,随后国外学者亦克隆出了这一基闪。研究显示,该基囚具有促进线粒体融合的功能,与线粒体形态、结构和功能有着密切关系12J。近年来针对该基因与胰导素抵抗的研究,已成为热点问题。
胰岛素抵抗(Insulinresistance)是指周围组织(如肌肉、脂肪)对胰岛素敏感性降低,对胰岛索促进葡萄糖摄取的作用发生抵抗。胰岛素抵抗是糖尿病、心血管疾病的共同危险凶素。线粒体数量、功能异常与2型糖尿病之间关系密切。mtDNA缺失引起线粒体数量和功能异常及衰老伴随的线粒体氧化磷酸化能力下降,都是导致2型糖尿病的重要原凶¨1。lowell和
Shulman【4
轻微的线粒体损伤也可以导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生。胰岛素抵抗是多种代谢性疾病的前期表现,而线粒体损伤和功能异常又是胰岛素抵抗的原冈所在。Mitofusin介导线粒体融合,在维护线粒体结构的完整性、参与线粒体代谢、修复线粒体损伤、调控细胞凋亡中都发挥重要作用。
1
Mfn2与线粒体
线粒体的融合与分裂依赖于一系列介导线粒体内
外膜晕建的蛋白质的作用,并需要依赖GTP的水解来激活。由于线粒体具有双层膜结构,所以它的融合过程与其他单层膜结构的细胞器及质膜不同,它的融合分成相对较为独立,同时义有协同作用的外膜融合与内膜融合2个过程,其融合的分子机制一直到近年来才逐步有所了解,线粒体融合是由其内外膜上的几种保守的蛋白调节的。线粒体外膜的融合主要由Fzo家族蛋白介导,家族蛋白是一类分子量较大的GTPase,后来又在酵母中发现其同源蛋白Fzolp,在哺乳动物中存在两种Fzo|_J源物,分别为Mfnl和Mfi/2(mitofusinL/
3通过磁共振波谱分析技术(MRS)发现,即使
收稿日期:2009—01—30;修回日期:2009—02—10基金项目:国家自然科学基金项目(30871212)。
第一作者简介:宫克城(1981一),男,黑龙江哈尔滨人,硕士研究生,研究方向为运动与适应。
万方数据
第1期宫克城,等:线粒体融合蛋白Mfn2与胰导素抵抗
53
mitofusin2)[5-6]。Fzo家族蛋白均有类似的结构,包含能外,还有细胞增殖抑制功能…、细胞凋亡保护功一个位于氨基端(N端)附近的GTPase结构域,若干能[14|。已有证据uH61表明,Mfn2还参与线粒体代谢Coiled—coil结构域和一个位于梭基端(C端)附近的跨调节。阻抑Mfn2可使葡萄糖氧化、线粒体膜电位以及膜区¨o。该蛋白的GTPase区相当保守,其中的关键氨细胞呼吸下降。肌肉细胞中Mfn2的表达变化可以引基酸发生突变就会使蛋白彻底丧失功能。Fzo家族蛋起电子呼吸链亚基的表达出现平行的变化。肌母细胞白的跨膜|xI富含疏水氨基酸,并包含有线粒体定位序转染Mfn2后,细胞葡萄糖氧化率增加,线粒体膜电位列,通过蛋白酶保护实验证实该区域2次跨膜,从而使增加,丙酮酸氧化增加,三羧酸循环和氧化磷酸化增Fzo赁白的N端与c端均位于胞浆中¨J,形成U型结加。而在肌管中,当使Mfn2表达下降后则出现相反的构定位于线粒体外膜上。Fzo蛋白含有多个coiled—变化,如葡萄糖和丙酮酸氧化率下降,线粒体膜电位下coil结构域,在C端以及跨膜区前各有一个coiled—coil降。Pich【17j等也得出相同的结论,当Mfn2表达受到结构域。已有的研究显示,coiled—coil所形成的ot螺抑制后,丙酮酸、葡萄糖及脂肪酸的氧化受到抑制,线旋区可能介导Fzo蛋白之间的相互作用,或单个Fzo粒体膜电位下降;而Mfn2表达增强后,葡萄糖氧化及蛋白内部,或Fzo与其他蛋白之间的相互作用,而且C线粒体膜电位增加。作者同时发现,Mfn2表达受到抑端的ot螺旋对于Fzo家族蛋白在线粒体上的定位至关制后,抑制了核基冈编码的氧化磷酸化复合物I、Ⅱ、重要。Koshiba∽1等发现Mfnl/2的C端ot螺旋在线粒Ⅲ和V的表达;而Mfn2过度表达后,诱导了氧化磷酸体聚集过程中起着重要的作用,它们能形成同源/异源化复合物I、Ⅳ和V的表达。肥胖所诱导的骨骼肌二聚体,从而使2个线粒体相可靠近,进而融合。
Mfn2表达下降,也与氧化磷酸化复合物I、Ⅱ、Ⅲ和V然而,融合是否依赖GTP水解作用,对这也有不的表达下降相关。
同意见。Margaret创建了一种Mfn2高度活化的突变体(Mfn2RasGl2v),相对野乍型来说,该突变体具有2
Mfn2与胰岛素抵抗
较高的核普酸转换率和较低的即水解活性。线粒体融Mfn2的过度表达则引起呼吸链复合物、线粒体氧
合在该突变体内显著激活,说明Mfn2水解GTP对线化和细胞糖原利用增加¨8|。在离体和在体模型中,研粒体融合并非必要,Mfn2可能作为信号GTPase调节究还发现葡萄糖氧化能力随Mfn2表达水平变化而变线粒体融合。Staurosporine诱导细胞凋产时,活化的化fl9|。肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、运动以及减体重似Bas被募集到Mfn2,阻止线粒体融合;然而,在Mfn2乎都能调节骨骼肌Mfu2的表达水平,运动和减体重上突变体细胞巾,Bax活化和细胞色素的释放被抑制,细调Mfn2表达。肥胖、糖尿病、TNFa/IL一6暴露则下调胞凋亡被抑制。Mfn2的高度活化状态保护线粒体免Mfn2表达【20]。说明Mfn2是参与线粒体代谢并最终
遭自由基攻击。该研究¨刮表明,Mfn2是一种信号GT—诱发胰岛素抵抗的一个重要分子【2¨。Bach【221等发
Pase,调节-线粒体融合,Mfn2活化保护线粒体,稳定现,肥胖症个体无论男女其骨骼肌Mfn2表达下降,而线粒体膜的通透性。Mfn2还可能具有细胞内信号活且肌肉中Mfn2表达与BMI呈负相关,而与胰岛素敏性。大鼠Mfn2是一种重要的抗增殖蛋白,干扰Ras感性呈正相关。经过胆汁胰液改道术而体重下降的个信号通路,阻断质膜生长因子受体的信号传递¨1‘。体,其骨骼肌Mfn2表达增加了3倍。这砦资料表明,研究提示。Mfn2和线粒体形态与细胞信号级联通路是肥胖症与骨骼肌中Mfn2表达的阻抑有关,而且此过程高度整合的。Florence【123等研究证实,内外膜存在各可被体重F降所逆转。他们还发现,2型男性糖尿病自独立的融合机制,分别行使融合功能。膜泡与靶膜患者无论肥胖与否其Mfn2表达下降,Mfn2低表达的的融合在很多调节性的胞吐时都需要SNARE复合体同时伴有线粒体基因COX一Ⅲ及柠檬酸合成酶的表和融合脂质,如磷脂酸。一种磷脂酶D超家族的古老达下降,表明线粒体机能存在异常。
成员(mitoPLD)在线粒体融合巾必不可少,mitoPLD位最近有研究发现,PGC一10t与Mfn2具有密切的于线粒体外膜,通过水解心磷脂为磷脂酸,促进Mfn关系。PGC—lot是一种核转录共激活网子,该因子可
依赖的跨线粒体膜连接形成。尽管线粒体融合与胞吐PGC一1
a是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)家族
融合由不同的蛋白质介导,但潜在过程¨引惊人地相中PPAR,、/的辅激活子。PGC一1仅被激活后,可以诱导似,都南常见的磷脂酸引导膜融合。
并协调与线粒体生物发生有关的基因表达。PGC一10tMfn2是南757个氨基酸组成的大分子蛋白,由细被认为是运动降低2型糖尿病风险的关键分子Ⅲ’。胞核基阂编码,定位于线粒体的外膜上。迄今已经发PGC一10t与Mfn2、OPAl、DrPI、Fisl的基因表达、分选、现该基因具有多种功能,除上述促进线粒体融合的功
运动以及活性调节必须在时空上协同作用才能完成线
万
方数据
冰雪运动第31卷
粒体的安全融裂,实现线粒体生物发生。近年来,关于
PGC一1
ot与Mfn2的协同作用得到了许多直接和间接
证据的支持。Mfn2与PGC—lot具有相似的表达特点,都是在能量需求较高的组织,如心脏和骨骼肌中表达,而且具有相似的调节线粒体代谢的作用。Mfn2对于PGC一10t维持线粒体正常膜电位至关蕈要。PGC一10t能激活Mfn2启动子的转录活性,同时需要基因上游一413/一398结合元件与ERROt(雌激素相关受体)的结合。Mfn2功能丧失,降低了PGC一10t对线粒体膜电位的稳定效应。冷环境暴露能增加骨骼肌Mfn2基冈表达,并与PGC一10tamRNA表达上调同步。可以推测,存在一条包含PGC一10tERRot和Mfn2的信号调节通路,该调节通路很可能参与了胰岛素抵抗和2型糖尿病的病理生理过程ⅢJ。Pawlikowska等11引研究发现,缺乏Mfn2可抑制体外线粒体融合和延迟肌肉发生,胰岛素信号通路可通过P13K途径诱导Mfn2含量增加,并促进胰岛素诱导的肌肉和线粒体发生‘引。‘这些研究提示,PGC一10t—Mfn2信号通路可能是运动诱导线粒体增殖和缓解胰岛素抵抗的一种新机制。PGC一1et与Mfn2之间的协同关系更多是在胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病、减体重的研究中间接建立的。PGC—Iet及其靶蛋白Mfn2均参与线粒体生物发生,维持线粒体网络结构ⅢJ。Mfn2能增强线粒体氧化葡萄糖和脂肪的能力旧7|,PGC一10t能上调胰岛素敏感的GLUT4的表达128J。因此,PGC一1et和Mfn2的协同作用能提高骨骼肌对胰岛素的敏感性。PGC一1Ⅸ和Mfn2在肥胖和糖尿病患者体内的表达水平都有改变m],都以胰岛素抵抗为蕈要特征。而且,PGC—let与Mfn2表达都能通过体育锻炼后上调,这一上调能改善胰岛素抵抗【29l。通过禁食减体重能上调骨骼肌PGC—lotmRNA表达。这一上调随之能上调Mfn2表达,也能改善胰岛素抵抗啪J。Zucker【3u肥胖鼠及肥胖患者和2型糖尿病患者中Mfn2蛋白和mRNA表达均降低。以上提示线粒体动力学异常与胰岛素抵抗易患人群关系密切,具有显著的病理意义。
3
Mfn2与运动
众所周知,耐力锻练可作为2型糖尿病的一种治
疗干预措施,因为运动能增加线粒体的容量和大小、骨骼肌的氧化能力及胰岛素敏感性。Mfn2的基因表达在骨骼肌和棕色脂肪组织中能被能量消耗增加的有关因素(如冷刺激、p3J肾上腺素能激动剂)所诱导旧]。运动时能量消耗增加能否诱导Mfn2表达呢?研究人员在运动前、运动后2、24h检测了Mfn2mRNA表达水平。此外,还检测了PGC—lot和ERRa等转录调节因
万
方数据子的表达水平。结果表明,Mfn2和COXIVmRNA表达水平在运动后24h显著‘上调,然而,PGC—l仅和ERRamRNA表达水平在运动后2h显著上调。PGC一10【/ERR仪与Mfn2的表达时差表明,Mfn2基阂表达可能受PGC—lot/ERRot驱动。PGC一1仅不仅介导氧化磷酸化相关基因表达上调,还能介导线粒体的结构对有氧运动的适应性变化∞2l。健康人经过一定时期体育锻炼后,Mfn2基因的转录水平与肌肉的氧化磷酸化活性和PGC~1etmRNA密切正相关。骨骼肌细胞Mfn2表达在急性运动后由PGC一1仅和ERRor转录因子激活旧3|。这些结果支持PGC—let在线粒体生物发生和骨骼肌氧化能力的改善过程中,与Mfn2表达协同作用。通过体育锻炼抑制胰岛素抵抗是预防和治疗多种代谢性疾病的重要手段之一。骨骼肌线粒体在体育锻炼中的适应性变化,与胰岛素抵抗、2型糖尿病的防治关系密切。长期有氧运动训练可以促使骨骼肌细胞内线粒体的生物发生,这种适应性的反应可以提高肌肉的氧化能力,增加肌肉摄取和利用血糖的能力,从而缓解或预防胰岛素抵抗。运动可以上调Mfn2,Mfn2与胰岛素抵抗状态的相关性已经有了初步的证据,并为众多专家学者所认同,为2型糖尿病的预防和治疗提供了新的生理和药理作用靶点,但其上下游的信号分子如何发挥作用及其信号通路仍需要进一步研究。参考文献:
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责任编辑:田郁玫
线粒体融合蛋白Mfn2与胰导素抵抗
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):
宫克城, 丁树哲, GONG Ke-cheng, DING Shu-zhe华东师范大学,体育与健康学院,上海,200241冰雪运动
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引用本文格式:宫克城. 丁树哲. GONG Ke-cheng. DING Shu-zhe 线粒体融合蛋白Mfn2与胰导素抵抗[期刊论文]-冰雪运动 2009(1)