抗体药物的研究现状和发展趋势
一、 研究现状
1．抗体研究发展历程
抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。
单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。
近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分
降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。
自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬菌体抗体库基础上，近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进行，不经过大肠杆菌转化的步骤，因此可以构建高容量、高质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对抗体性质进行改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势。各种形式基因工程抗体的成功制备和应用将抗体药物的研制带入一个快速发展的新时期。到目前为止，美国FDA已经批准了16个抗体治疗药物，其中12个均为基因工程抗体。
2．抗体研发方向
抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。根据美国药物研究和生产者协会（PhRMA）的调查报告，目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：1．器官移植排斥反应的逆转；2．肿瘤免疫诊断；3．肿瘤免疫显像；4．肿瘤导向治疗；5．哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；6．抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；7．多功能抗体（双特异
抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。最初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断和体内免疫显像，随着抗体工程技术的不断进步，近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体药物开发上。第一个被美国批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体——Rituxan最初被用于非何杰金氏淋巴瘤，总有效率达60%，现在正在探索用于治疗抗体病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。
目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。“生物导弹”，即将各种毒素、放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原的抗体偶联后，能够特异杀伤肿瘤细胞的一类药物。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。放射性同位素与抗体的偶联物在体内能将前者运至药靶部位，并通过其放射性活性杀伤靶细胞，还可通过X射线照相机拍摄核素放射线图像，用于体内治疗和定位诊断。抗体与化疗药物分子的偶联方法一般采用化学法。这些偶联物对结肠癌、肝癌和胃癌等多种肿瘤均有一定的抗癌效应。抗体与生物毒素交联制备的偶联物称为免疫毒素。免疫毒素基于抗体部分对相应抗原的特异识别作用及毒素部分具有的细胞毒作用，对肿瘤细胞具有杀伤效应，是很有潜力的免疫治疗方法。
抗肿瘤血管生成抗体治疗肿瘤的研究最近也取得了很大的进展。在动物模型中用抗血管生成因子（FGF、VEGF）抗体封闭血管内皮生长因子取得了抑制肿瘤生长的作用，此法仍有待于临床验证；而抗erbB-2癌基因产物抗体——Herceptin作为生物技术药品已经在美国上市，配合化疗用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，获得较好疗效。治疗肿瘤的双特异抗体、三特异抗体及抗体细胞因子融合蛋白的研制开发正在各国紧张进行，相信在不久的将来，第一个同类新药将会面市。
在进行器官移植时，可以采用某些抗体类药物来逆转器官移植引起的排斥反应。如最早批准（1986年）进入美国市场的治疗性抗体类药物——抗CD3单抗即被用于肾、心脏、肝脏移植排斥的逆转。抗体酶是具有酶活性的抗体分子，具
有酶的生物催化活性和抗体的高度特异性，是抗体工程技术与现代酶工程技术相结合的产物。由于酶的作用范围非常广泛，所以抗体酶药物具有非常好的发展前景。总之，随着抗体工程技术的不断进步，越来越多的新型抗体分子将被推出。
3．国际抗体药物的研究和产业化现状
21世纪，生物技术将与信息技术一起为全球经济发展提供强大的动力，成为全社会最重要并可能改变未来工业和经济格局的技术。抗体工程技术随着现代生物技术的发展而不断完善，并且是生物技术产业化的主力军，尤其在生物技术制药领域占有重要地位。单克隆抗体由于可精确的攻击靶分子，且具有较少的毒副作用而成为人们期望中的理想药物。经过一段曲折的发展历程之后，于二十世纪九十年代进入了一个新的快速成长期。Pharmaproject的一份统计资料显示，截止2001年为止，全球共有11个抗体药物被批准上市；截至2004年已达22个，其中以人源化和嵌合抗体为主。进入临床研究的共有123件，其中23件已进入Ⅲ期临床或新药申报阶段。而这些药物所用的抗体均以人源化抗体为主，约占39%，其次是完全人源的抗体和鼠源性抗体。具体数据见表2
1997年和1998年FDA批准了6个抗体药物上市，使抗体药物市场自1998年起快速成长。目前，全球有超过225家公司正在研发临床治疗用单克隆抗体，预估有335个产品正在研发中，其中64%进入临床前研究，临床应用以癌症最多，占50%，自体免疫疾病占18%，感染占13%，心血管疾病占6%，器官移植引起的排斥占5%，其它疾病占8%，2002至2004年又有5个新的抗体药物被批准上市，使抗体产品总数达到16个。2000年销售额达21亿美元。2001年总的销售额已达29亿美元。2002年接近40亿美元，平均年增长率为30%。参见图2和表3。预估2005年将有45个产品上市，达到产品上市的高峰期，到2008年将有近70个产品上市，预估市场销售将达140亿美元。随者临床治疗用单抗大量上市，未来临床治疗用单抗制造的需求也相当可观。
但是，单克隆抗体药物的陆续上市也引发了全球生产能力的不足。目前，全球哺乳动物细胞培养能力估计在40～50万升之间，主要控制在Genentech，Boehringer Ingelheim和Lonza Biologics三家公司手中，生产能力已趋饱
和。由于许多生物技术公司长期处于临床研究延迟的实验室研究阶段，面对突然间取得的成功估计不足，造成了生产能力的不足。Datamonit指出，2002年有近160个单克隆抗体产品正在进行临床研究，吸引了制药行业和生物行业的广泛投资，截至2004年已有22个产品上市，超过35个产品进入了Ⅱ期临床研究阶段。2006年，当越来越多产品进入到临床研究后期及上市阶段时，治疗性蛋白的生产能力需要在现有基础上增加5倍，由于生产厂房的建设需要4～5年时间，5亿美元以上的资本投入，到2005年时的生产能力最多也只能增加3.5倍，达到130～140万升，尚无法满足。显而易见，对大多数生物技术公司和生物制药公司来说要自己拥有生产能力是非常困难的，这些公司缺少用于投资生产设施的资金。解决这个难题最有效的办法是与其他合同加工企业或制药公司建立长期的战略合作伙伴关系，这种方式对小型的生物技术公司很有效。通常，他们会在上市拓展阶段寻找合作伙伴，通过合作解决生产加工难题。
当然，在开发抗体药物产品方面美国凭借其先进的生物工程技术和雄厚的财力与人力资源早已“一骑绝尘”，领先于世界各国。据统计目前世界市场上销售的MAbs产品中大约有90%为美国公司开发上市，而其它国家仅占10%左右，至于第三世界国家所开发生产的MAbs产品在市场上可能不到1%份额。
单克隆抗体迄今为止主要用于诊断试剂以及治疗药。近几年来，国外在用单抗制作“生物导弹”的技术方面又有重大进展(主要是单抗与抗肿瘤剂的整合技术)。如据国外最新报道，美国已有数家公司在“生物导弹”单克隆抗体/放射性同位素整合技术方面取得了成功，这些公司包括美国ImmunoGen，西雅图市的Genetics和Immunomedics Co.等。据乐观的估计，在今后几年内随着单抗“生物导弹”技术的成熟及相关产品的上市，来自抗癌药市场的巨大需求量将使抗体产品市场总值上升为200亿美元或更高。这一切均预示着新的“抗体药物时代”即将到来。 另据最新报道，国外已开始利用转基因农作物(如番茄、土豆、香蕉、烟草)生产一系列的抗体产品。如抗麻疹抗体、乙型肝炎抗体、霍乱抗体和流感抗体等等。尤其值得一提的是，这类植物抗体不用提取，可随植物一起进入人体。它们可经受烹调时的高温不被破坏。今后吃一份土豆泥，喝一碗番茄汤即可起到(免疫)防病作用，这将不再是神话或幻想(据了解土豆抗体与番茄抗体正在临床试验阶段)。展望二十一世纪，植物来源的抗体将成为医药市场上一大类
全新医药产品，其价格低廉，可为广大低收入病人所接受。
4．我国抗体药物的研究和产业化现状
早在20世纪八十年代初，我国科学家就利用杂交瘤技术成功开展了单克隆抗体的研制工作，截止目前已经获得了一大批针对各种抗原的鼠源性单克隆抗体。这些抗原主要有：(1)细胞表面抗原，如血型抗原、白细胞分化抗原、组织相容性抗原、膜受体等。(2)肿瘤相关抗原，如胃癌、肝癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、乳腺癌等。(3)病原微生物：如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾杆菌脂多糖，沙门氏菌等细菌抗原；恶性疟原虫、血吸虫等寄生虫抗原；大肠杆菌内毒素、破伤风类毒素等微生物毒原抗原。(4)其它抗原，如细胞因子、酶、血浆原蛋白、免疫球蛋白、补体、激素等。针对上述抗原的鼠单抗大部分被用于实验研究，如抗原分类、鉴定和功能研究、抗原基因克隆、蛋白分离纯化等，有一部分抗体用于检验、疾病诊断、预后判断等，少部分鼠单抗也被用于人类疾病治疗研究。
1987年，“863”计划生物技术领域将抗体导向药物作为一个专题，开展了针对肝癌、肺癌、胃癌、白血病的导向药物研究。经过十几年的努力，在实验室和动物模型上评价了以鼠抗体为载体的同位素—抗体、药物—抗体和毒素—抗体等导向药物的治疗作用，并逐步从实验室走向临床。如抗T细胞免疫毒素经SFDA批准后用于异基因骨髓移植时清除供体骨髓中成熟T细胞，以预防移植物抗宿主病(GVHD)；99mTc标记人小细胞肺癌单抗2F7的F(ab’)2片段放射免疫诊断试剂盒已经过国家SFDA批准进入临床研究。从20世纪八十年代中期开始，我国的科学家紧跟世界抗体工程研究的最新研究动向，开始了基因工程抗体的研制。首先，开展人-鼠嵌合抗体的研究，成功地获得了抗CD3人-鼠嵌合抗体。以后，又利用CDR区移植的方法获得抗CD3改形抗体（或称重构抗体）。随着基因操作技术的发展和普及，许多实验室成功地获得针对各种抗原，如VEGF、CEA、TNFa等的人-鼠嵌合抗体和各种单链抗体。九十年代后又开始了双特异性抗体和其它小分子抗体的研制，如SZ-51Hu-scuPA双特异性抗体，它兼有抗人活化血小板特性和纤溶酶原激活剂特性的双重功能，成为导向溶栓剂，与单独的uPA进行比较，
溶栓效率提高4倍。其它的双功能抗体有抗Her2/neuFab-IL-2，抗Her2/neu-抗CD16等。完成了Diabody和Minibody等小分抗体的研究，如CD20/CD3 Diabody。
随着基因工程抗体技术的发展，在我国有些实验室开始了噬菌体抗体库的构建。用抗体库技术直接制备人源抗体，例如利用被病原微生物感染的病人外周血细胞制备噬菌体抗体库，用特定抗原进行筛选，获得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒的人源抗体。抗体库技术也被用于抗体性能改良。例如：用链替换（Chain Shuffling）方法，以亲本抗体的一条链（轻链）与另一条链（重链）的文库组合，构建抗体库，筛选高亲和力的克隆，再固定重链，用同样方法选择具有高亲和力的轻链。一些特异性好，有应用前景的鼠抗体，利用抗原表位定向选择（epitope guided ion, EGS）方法，以鼠单抗可变区为模板，经噬菌体展示技术，通过抗原导向，筛选能够模拟鼠单抗可变区，结合相同抗原决定簇的人抗体，经这一方法获得人源抗体。国内也有实验室采用计算机辅助设计下，将鼠抗体表面氨基酸残基“人源化”，主要将鼠Fv段表面暴露的骨架区残基中与人Fv不同者改为人源性，使Fv的表面人源化，但仍保留其与抗原结合的特性。 目前，我国已批准的诊断性单抗有31个，已有7个治疗性单抗产品获准在我国上市应用。其中5个为国外进口产品。分别是：鼠源性抗人T淋巴细胞CD3单抗——莫罗莫那-CD3 (Muromonab-CD3)，是最早从国外引进的单抗，用于抑制排斥反应。罗氏（Roche）公司的利妥昔单抗注射液（Rituximab），用于治疗非何杰金淋巴瘤，和曲妥珠单抗Herceptin3 (Trastuzumab)，用于治疗乳腺癌。诺华制药的巴利昔单抗注射液，用于临床各种器官移植的抗排斥治疗，尤其在对肾移植后急性排斥反应的治疗。3个批准上市的治疗性抗体药物为我国自行开发的单抗。分别是：武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体），也是最早批准上市的国内自行研制的抗体，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应；东莞宏远逸士生物技术药业有限公司的抗人IL-8单克隆抗体乳膏，用于牛皮癣的治疗；上海美恩生物技术有限公司开发的碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液（131I-chTNT），用于多种实体瘤，该药物为国家Ⅰ类新药，它的批准上市标志着我国抗体药物的研究已经进入全新发展阶段。现在有7个治疗性产品处在临床研究阶段，包括：
济南天康生物制品有限公司的注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体，用于抗移植排斥；武汉生物制品所与第四军医大学合作研制的注射用抗肾病综合症出血热病毒单克隆抗体（I型），用于出血热的治疗；第四军医大学细胞工程研究中心研制的国家Ⅰ类新药碘［131I］肝癌片段抗体注射液，用于原发性肝癌的靶向治疗，已完成临床研究，临床有效率（CR+PR+MR）为27.40%，临床获益率(CR+PR+MR+SD)达86.30%，21个月的生存率为44.54%，适用于各期肝癌的治疗，有望2004年上市。该抗体药物的中试生产下游工艺经不断优化，通过使用SREAMLINE扩张柱床吸附技术再配合疏水层析，取得了比传统工艺更为理想的结果；北京百泰生物药业公司的人源化单克隆抗体药物H-R3也已经进入Ⅱ期临床，有望于明年投产，该产品具有大批量发酵和规模生产的特点。H-R3是继用于治疗结肠癌淋巴转移患者的PANOREX和用于治疗转移性乳腺癌的HERCTPTIN之后，又一个面世的单克隆抗体实体瘤治疗药物，比美国的同类药物Erbitux人源化程度更高；中科院细胞所的抗人肝癌单抗、北京生物制品所与第四军医大学合作研制的抗乙型脑炎单抗和最近新批准的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白也进入了临床研究阶段。另外，多个抗体药物正处于临床前研究阶段，其中包括：抗CEA嵌合抗体（北京赛科药业），用于治疗结肠癌；抗破伤风抗体（军事医学科学院），用于预防破伤风；抗FabC1027（医科院医生所），用于治疗肝癌。
二十多年来，我国抗体研究领域初步形成了北京、上海和西安三个研发中心，北京以军事医学科学院、中科院遗传所、医科院肿瘤所、预防医学科学院病毒所和北京义庄国家“863”抗体工程基地等为主体，主要在抗体上游及中游技术方面（如抗体的基因克隆、人源化改造、高效表达以及噬菌体抗体库技术）建立了多个平台，取得了较大的进展。上海主要是以上海生命科学院、第二军医大学肿瘤研究所和张江高新区的众多抗体公司为主，在抗体的引进、仿制、下游制备和产业化开发方面形成了较大的合力。如上海单抗制药技术有限公司，该公司的HumyTechTM技术平台是以酵母为基础用以高效筛选人源单抗。该公司在开发以抗非典病毒抗体为基础的诊断、预防和治疗产品方面已取得重大突破，现已申报一项美国专利和一项中国专利。上海美恩生物技术有限公司及前身从1995年开始致力于人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗（TNT）的研制，在工程细胞构建、细胞大
规模培养、蛋白质纯化等方面进行了大量的研究，并于1997年获得卫生部药政管理局的批准（97 XL-77号）进入临床试验，于2003年6月获得新药证书。目前正在研发的主要产品有：131I人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗注射液（131I -chTNT）治疗脑胶质瘤（临床）、131I恶性淋巴瘤特异性单克隆抗体注射液（131I -chLym-1）和重组人肿瘤坏死单抗白介素2融合蛋白rhTNT-IL-2（将于近期申报临床）。西安主要以第四军医大学为依托，联合协兴集团共建国家细胞工程中试基地，在肿瘤、抗炎和抗病毒抗体药物方面进入了较快速的研发阶段，现已有3项抗体药物进入临床研究，其中碘［131I］美妥昔单抗注射液，现已完成临床，申报新药证书；并已完成哺乳动物细胞500L无血清流加大规模培养生产工艺，形成抗体的大规模制备技术平台，包括动物细胞表达产品大规模高效培养技术和目标产品的交联、制备、纯化、质控和产业化；西安交通大学、西北大学、西北农林科技大学、陕西力邦制药集团等也正在进行此类项目的研发；
5．存在问题
尽管我国在抗体药物的研制和产业化方面取得了有目共睹的成绩，但整体水平与西方先进国家相比还有很大的差距。主要表现在：(1)现有的产品开发项目多数原始创新性不够，治疗用抗体只有少数进入临床试验。（2）尽管我们已经拥有一批接近或已经达到世界先进水平的研究项目，但基本处于实验室研究阶段，距产业化还有相当的距离；（3）与国外相比，在我国的3700多家制药公司和300家生物技术公司中，虽然也有公司在研究生产单克隆抗体药物，但是规模远远不够。(4)工程抗体表达量较低。治疗用抗体除个别抗体（如Fab）用大肠杆菌表达外，大部分（如全抗体或二价diabody或minibody）需要在CHO等哺乳动物细胞中表达。国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60-100mg/L；
(5)动物细胞规模化培养技术与国外相比存在很大差距。由于技术和经费等原因，我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中。
上述抗体开发中存在的问题阻碍了我国抗体药物开发和产业化，因此国家科
技重大专项和863“十五”计划中列入了“动物细胞表达产品的大规模高效培养技术平台”等专题，希望经过3-5年我国自主的抗体药物产业能跟上国际同类先进水平。另外，还应进一步改善科研、开发体制，在加强国家投入的同时，拓宽投资渠道，加快基础研究和产业化开发进程。
二、关键技术及瓶颈问题
抗体类药物在生物工程制药业中的地位逐渐突出，开发速度加快。其中有巨大市场潜力的新型抗体类药物(指年销售额在3—5亿美元的大品种)至少有
10—20种。单克隆抗体即将进入第二轮开发高潮。由于抗体的生产技术已趋成熟。除传统的“嵌合体法”和“人源化法”两大技术外，美国公司已开发出利用转基因动物与转基因植物生产人用单克隆抗体的新技术，从而大大拓展了抗体的新来源并为产品的降价奠定基础。研发单克隆抗体药物都需要哪些条件呢？有关专家认为以下四个条件是必要的：
一是多领域生物技术专家的合作，即一个良好的创业团队；
二是多学科和交叉的技术，特别是高效的人源化技术和亲合力技术； 三是要有先进复杂的生产基地和设施；
四是需要较大规模的投资。
事实上，对于我国的生物制药公司来说，研发单克隆抗体药物较之开发传统的化学药物具有一定的有利条件。有关专家分析认为，目前绝大多数的单克隆抗体药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期。更为重要的是，单克隆抗体药物的研发具有自己的特点，即多家开发公司可以针对同一靶标研发单克隆抗体药物，虽然药物的效果作用相同，但抗体的表位却可以有很多不同的选择，因此可以生产出许多疗效相同但又不侵犯他人专利的单克隆抗体药物。
瓶颈：
1）动物细胞大规模培养技术处于实验室制备技术层面，即大量的鼠源单抗还是通过小鼠腹水这种难以控制质量的方法生产。
2）基因重组治疗性抗体上游构建技术的严重落后。