第一节抗结核病药
结核病是由分枝杆菌引起的慢性传染病(肺结核及肺外结核)。
分类
根据作用、不良反应及临床应用主要分为
1.第一线抗结核药（一线药）:
异烟肼,利福平,乙胺丁醇,链霉素,吡嗪酰胺
2.第二线抗结核药（二线药）:
对氨水杨酸,乙硫异烟胺,卷曲霉素,环丝氨酸等。△新一代抗结核药:利福霉素类、氟喹诺酮类、大环内酯类和新的氨基苷类药
异烟肼－－药理作用
【抗菌作用】对结核杆菌有高度选择性,作用强(繁殖期杀菌,静止期抑菌);对胞内外结核菌均有强效;穿透力强,能渗入结核干酪灶内杀菌
【作用机制】可能是：
①抑制分枝菌酸的生物合成；
②抑制DNA合成；
③干扰代谢。
【耐药性】单用易产生耐药性(机制:通透性↓或靶位改变;但与其他抗结核药无交叉),宜联用
异烟肼－－临床应用
1.治疗各型结核病的首选药；
2.早期轻症肺结核或预防应用可单用,其余各型结核联合应用；
3.急性粟粒性结核和结核性脑膜炎静脉滴注。
异烟肼－－不良反应
发生率与剂量有关,治疗量时AR少而轻
⒈神经系统毒性①周围神经炎多见于营养不良及慢乙酰化者, 服VitB6可防治。②CNS毒性反应中枢过度兴奋,可能与VitB6缺乏导致GABA生成减少有关。→嗜酒、精神病及癫痫者慎用。⒉肝脏毒性暂时性转氨酶增高等，35岁以上及快代谢型和嗜酒者易发生;应定期检查肝功，肝病患者慎用。
3.其它胃肠反应，偶见过敏反应注：INH为肝药酶抑制剂
利福平(rifampin,RFP,甲哌利福霉素)
【体内过程】
①口服吸收个体差异很大,食物和对氨基水杨酸可减少吸收,应空腹服用;
②穿透力强,广泛分布于体内各组织体液(包括CSF),可渗入吞噬细胞内;
③肝脏代谢（为主），产物去乙酰基利福平弱效,从胆汁排泄,形成肠肝循环;具有肝药酶诱导作用;
④60%经粪尿排泄，患者尿、粪、泪、痰均可染成桔红色
利福平－－药理作用
【抗菌作用】广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌①结核杆菌作用强(与INH相当,繁殖期>静止期,胞内外全效杀菌, 增强他药抗结核活性)；②麻风杆菌；
③G＋球菌(耐药金葡菌),G－菌(脑膜炎球菌和流感杆菌)；④某些病毒和沙眼衣原体抑制作用。
【作用机制】特异性地与细菌依赖于DNA的RNA多聚酶的β-亚单位结合,阻碍mRNA合成
※对人和动物细胞的RNA多聚酶影响小
【耐药性】单用易产生
利福平－－临床应用
【临床应用】
1.主要用于治疗各种结核病(应与其他抗结核病药合用);
2.也可用于麻风病和耐药金葡菌及其他敏感菌感染;
3.外用眼部感染
利福平－－不良反应
【不良反应】
1.胃肠反应常见;
2.肝脏损害黄疸,有肝病或与异烟肼合用易发生;
3.流感综合征(大剂量间歇疗法偶见);
4.过敏反应(多见大剂量间歇疗法),皮疹,药热;
5.对动物有致畸作用,妊娠早期妇女禁用。注：利福平可诱导肝药酶,加速皮质激素和雌激素等药的代谢,降低它们的作用。
乙胺丁醇(ethambutol)
【体内过程】
①口服吸收好(不受食物影响);②分布广泛;
③多以原型经肾排,肾功不全易致蓄积中毒。
乙胺丁醇－－药理作用
【抗菌作用】
①选择性对结核杆菌有较强抗菌作用
②胞内外全效杀菌;
③对链霉素或异烟肼耐药者亦有效。
【作用机制】
可能是与二价金属离子(如Mg2+)结合,干扰亚精胺及金属离子的功能,从而抑制菌体RNA的合成。
【耐药性】单用可产生耐药,但较慢
乙胺丁醇－－不良反应
【不良反应】较少见
①视神经炎:弱视，视野缩小，红绿色盲或分辨能力减退等，与剂量、疗程有关,及早发现停药可恢复;
②胃肠反应;
③肝功能损害;
④神经系统反应;
⑤偶见过敏和高尿酸血症。
吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)
【体内过程】
口服易吸收,广泛分布各组织中,细胞内与CSF中浓度高(与血药浓度相近),主要经肾小球滤过。
【抗菌作用】①对结核杆菌有抑制或杀灭作用,酸性环境中作用增强；②在细胞内有效杀菌
【作用机制】进入含结核杆菌的巨噬细胞并渗入菌体, 转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用
【耐药性】单用易耐药
吡嗪酰胺
【临床应用】
①现作为一线低剂量、短疗程的三联或四联强化治疗方案的组合用药;
②常用于其他药耐药或不能耐受的复治病人。
【不良反应】
①肝毒性(高剂量长疗程多见),应定期检查肝功能,肝病患者禁用；
②抑制尿酸排泄，诱发痛风；
③其他：消化道反应;过敏反应。
链霉素(streptomycin)
第一个有效抗结核药
【体内过程】口服无效，需注射给药；穿透力弱，对胞内菌无效
【抗菌作用】①弱于INH和利福平，仅有抑菌作用；②胞外抗菌
【临床应用】主要与其他药联用于浸润性肺结核、粟粒性结核和结核性脑膜炎等
【其他】耳毒性和耐药性,联用
二、第二线抗结核病药
※对氨基水杨酸(paraaminosalicylicacid,PAS)
【体内过程】口服易吸收, 分布广泛,但不易透入细胞内及CSF中
【抗菌作用】谱窄,仅对细胞外的结核杆菌有抑制作用，弱于INH和链霉素,但耐药慢;与二药合用可增强疗效并减缓耐药
【作用机制】化学结构与PABA相似,竞争抑制二氢蝶酸合成酶,干扰结核菌的叶酸代谢
【不良反应】较多,胃肠反应、肝损害和过敏反应
※乙硫异烟胺(ethionamide)抑菌,疗效差,但对链霉素、INH耐药菌株仍有效; 用于经一线药治疗无效者，需联用;不良反应较多
※卷曲霉素(capreomycin)多肽类, 抑菌, 抑制蛋白质合成;单用易耐药；用于复治耐药的结核病患者;不良反应似链霉素相(但较轻)※环丝氨酸(cycloserine) 阻碍细菌细胞壁的合成,对多种G+菌和G-菌有微弱抑制作用;对结核杆菌较强，且不易耐药;不良反应较多;用于复治耐药的结核病患者
三、新一代抗结核病药※利福定(rifandin)和利福喷汀(rifanutin)¾利福定强3倍以上,t1/2 5hr¾利福喷汀强2～10倍,t1/2 30hr,1～2次/W
主要用于结核病的联合化疗，与利福平交叉耐药，疗效评价仍未确定。
新一代抗结核病药
氟喹诺酮类药物
氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等
¾均有良好的抗结核杆菌作用；杀菌作用强；¾与其它类药无交叉耐药；
¾口服生物利用度高;组织分布广,尤其在巨噬细胞及呼吸道内浓度高；
¾不良反应少等。
¾试与其他药物联合应用于治疗多重耐药结核杆菌感染。
四、抗结核药的应用原则⒈早期用药
⒉联合用药2-4种联用,提高疗效、降低毒性、延缓耐药⒊适量剂量过小,难见效且易耐药; 过大,AR多而严重;⒋坚持全程规律用药
※短程疗法(6个月):单纯性结核初治—6HR；严重者—2HRZ/4HR 、2SHRZ/4HRE
※长程疗法或间歇疗法:强化治疗阶段(6-9m, SH+PAS); 巩固治疗阶段(至少1年,可改用间歇疗法)。