第二章 细胞的基本功能
细胞(cell)是构成人体最基本的功能单位。根据不同的结构和功能进行分类，人体的细胞有二百余种。每种细胞都分布于特定的部位，执行特定的功能，但对某些细胞群体乃至所有细胞而言，许多基本的功能活动是共同的。本章主要介绍细胞的这些具有共性的基本功能，包括细胞的物质跨膜转运功能、信号转导功能、生物电现象和肌细胞的收缩功能。
第一节 细胞膜的结构和物质转运功能
一、细胞膜的结构概述
机体的每个细胞都被细胞膜(cell membrane)所包被。细胞膜也称质膜(plasmalemma)。质膜和细胞内包被各种细胞器的膜具有相同的化学组成和结构，主要由脂质(lipid)和蛋白质(protein)组成，此外，还有少量糖类物质。以红细胞膜为例，膜内蛋白质、脂质和糖类在重量上分别占52％、40％和8％。但这种比例在不同种类的细胞可相差很大。一般而言，功能活跃的细胞，其膜蛋白含量较高，如在小肠绒毛上皮细胞，其膜蛋白与脂质的重量比可高达
4.6﹕1；而功能简单的细胞，膜蛋白质含量相对较低，如在形成神经纤维髓鞘的施万细胞，上述比例仅为0.25﹕1。目前虽无可用于直接观察各种化学成分在膜中排列形式的技术，但Singer和Nicholson于1972年提出的膜结构的液态镶嵌模型(fluid mosaic mode1)一直得到多方面研究结果的支持，已被大家公认。这一模型学说认为，膜的基架是液态的脂质双分子层，其间镶嵌着许多具有不同结构和功能的蛋白质。
(一)脂质双分子层
膜脂质主要由磷脂(phospholipid)、胆固醇(cholesterol)和少量糖脂(glycolipid)构成。在大多数细胞的膜脂质中，磷脂占总量的70％以上，胆固醇不超过30％，糖脂不超过10％。磷脂中含量最多的是磷脂酰胆碱，其次是磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺，含量最少的是磷脂酰肌醇。磷脂、胆固醇和糖脂都是双嗜性分子(amphiphilic molecule)。磷脂分子中的磷酸和碱基、胆固醇分子中的羟基以及糖脂分子中的糖链等亲水性基团分别形成各自分子中的亲水端，分子的另一端则是疏水的脂肪酸烃链。这些分子以脂质双层(lipidbilayer)的形式存在于质膜中，亲水端朝向细胞外液或胞质，疏水的脂肪酸烃链则彼此相对，形成膜内部的疏水区。膜脂质双层中的脂质构成是不对称的，含氨基酸的磷脂(磷脂酰丝氨酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇)主要分布在膜的近胞质的内层，而磷脂酰胆碱的大部分和全部糖脂都分布在膜的外层。
膜脂质的熔点较低，在体温条件下呈液态，因而膜具有流动性；但脂质双层的流动性只允许脂质分子作侧向运动，形成一种二维流体。膜脂质的流动性可使嵌入脂质双分子层中的膜蛋白也发生移动、聚集和相互作用，细胞的许多基本活动，如膜上功能蛋白的相互作用、入胞、出胞、细胞的运动、分裂、细胞间连接的形成等都有赖于质膜保持适当的流动性。影响膜流动性的因素包括：①胆固醇的含量。胆固醇分子中的类固醇核与膜磷脂分子的脂肪酸烃链平行排列，在膜中起“流度阻尼器”的功能，可降低膜的流动性。②脂肪酸烃链的长度和饱和度。如果脂肪酸烃链较短，饱和度较低，则膜的流动性较大；反之，如果烃链较长，饱和度较高，则膜的流动性就较小。⑧膜蛋白的含量。研究证实，环绕嵌入蛋白质周围的脂质的运动是受限的，这部分运动受限的脂质占脂质总量的20%~90%，随蛋白质嵌入的数量而改变。因此，镶嵌的蛋白质越多，膜的流动性越低。
(二)细胞膜的蛋白
细胞膜的功能主要是通过膜蛋白来实现的。根据膜蛋白在膜上的存在形式，可分为表面蛋白(peripheral protein)和整合蛋白(integral protein)两类。表面蛋白约占膜蛋白的20％~30％，它们通过肽链中带电氨基酸残基与脂质的极性基团以静电引力相结合，或以离子键
与膜中的整合蛋白相结合，附着于膜表面，主要是在膜的内表面。例如，红细胞膜内表面的骨架蛋白就属于表面蛋白。整合蛋白约占膜蛋白的70％~80％，它们以其肽链一次或反复多次穿越膜的脂质双层为特征。肽链也具有双嗜性，即可区分为亲水性和疏水性区段。穿越脂质双层的肽段以疏水性残基为主，肽键之间易形成氢键，因而以仅螺旋结构存在；暴露于膜外表面或内表面的肽段是亲水性的，形成连接这些α跨膜螺旋的细胞外环或细胞内环。由于脂质双层中疏水区的厚度约3nm，因而穿越质膜疏水区的跨膜片段约需18~21个氨基酸残基，以形成足够跨越疏水区厚度的α螺旋。事实上，目前正是根据肽链中所包含的足够长度的疏水性片断的数目，来推测可能存在的跨膜α螺旋的数目。例如，G蛋白耦联受体蛋白的肽链包含7个疏水性片断，因而推测它是一个7次跨膜的受体蛋白。与物质跨膜转运功能有关的功能蛋白，如载体(carrier，或称转运体，transporter)、通道(channel)和离子泵(ion pump)等，都属于整合蛋白。
(三)细胞膜的糖类
质膜中糖类的含量约为2％~10％，主要是一些寡糖和多糖链，它们以共价键的形式与膜蛋白或膜脂质结合，生成糖蛋白(glycoprotein)或糖脂(glycolipid)。结合于糖蛋白或糖脂上的糖链仅存在于细胞膜的外侧，通常具有受体或抗原的功能。例如，霍乱毒素的受体就是一种称为GM1的糖脂；而红细胞膜上ABO血型系统的抗原，就是由结合于糖蛋白和糖脂上的寡糖链所决定的(见第三章)。
二、物质的跨膜转运
质膜是细胞与周围环境之间的屏障，各种离子和水溶性分子都很难穿越脂质双层的疏水区，因而胞质中溶质的成分和浓度与细胞外液显著不同。质膜不仅在维持细胞正常的代谢活动中起重要的屏障作用，而且在实现膜两侧物质有选择的交流，即物质跨膜转运中也起重要的参与作用。质膜对不同理化性质的溶质具有不同的转运机制：脂溶性的和少数分子很小的水溶性物质可直接穿越细胞膜；大部分水溶性溶质分子和所有离子的跨膜转运需要由膜蛋白介导来完成；大分子物质或物质团块则以复杂的入胞或出胞的方式整装进出细胞。
(一)单纯扩散
单纯扩散(simple diffusion)是一种简单的穿越质膜的物理扩散，没有生物学转运机制参与。能以单纯扩散跨膜流动的物质都是脂溶性的和少数分子很小的水溶性物质，如O2、CO2、N2、水、乙醇、尿素、甘油等。扩散的方向和速度取决于该物质在膜两侧的浓度差和膜对该物质的通透性，后者取决于物质的脂溶性和分子大小。例如，O2、CO2、N2等脂溶性小分子的扩散速度很快；水(分子量18D)、乙醇(分子量46D)、尿素(分子量61D)和甘油(分子量92D)等很小的极性分子，扩散速度略慢。较大的极性分子，如葡萄糖(分子量180D)，则很难以单纯扩散方式直接通过质膜。此外，质膜对各种离子，尽管其直径很小，但都高度不通透。实验表明，纯脂质双层对Na+、K+等离子的通透能力比对水的通透能力小约109倍。
(二)膜蛋白介导的跨膜转运
大部分水溶性溶质分子和所有离子的跨膜转运都是由膜蛋白介导的。介导转运的膜蛋白可分为两大类，即载体蛋白(简称载体)和通道蛋白(简称通道)。有些载体具有ATP酶活性，称为离子泵。由膜蛋白介导的跨膜转运可分为被动转运(passive transport)和主动转运(active transport)两大类。被动转运本身不需要消耗能量，是物质顺浓度梯度和(或)电位梯度进行的跨膜转运；主动转运是消耗能量的、逆浓度梯度和(或)电位梯度的跨膜转运，可分为原发性主动转运和继发性主动转运两种形式。
1．通道介导的跨膜转运 由于经通道介导的溶质几乎都是离子，因而通道也称离子通道(ion channel)。离子通道是一类贯穿脂质双层、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。所有的离子通道均无分解ATP的能力，因此通道介导的跨膜转运都是被动的，称为经通道易化扩散(facilitated diffusion via ion channel)。当孔道开放时，离子可顺浓度梯度和(或)电位梯度经孔
道跨膜流动，无需与脂质双层相接触，从而使对脂质双层通透性很低的带电离子，能以极快的速度跨越质膜。据测定，经通道扩散的转运速率可达每秒106~108个离子，远大于载体的每秒1O2~105个离子或分子的转运速率，这是通道与载体之间最重要的区别。但离子通道绝不仅仅是一种单纯的亲水性孔道，离子选择性(ion selectivity)和门控(gating)特性是它有别于简单孔道的两个基本特征，也是它调控离子跨膜转运的基本机制。
通道的离子选择性是指每种通道都对一种或几种离子有较高的通透能力，而对其他离子的通透性很小或不通透。例如，钾通道对K+和Na+的通透性之比约为100﹕1；乙酰胆碱受体阳离子通道对小的阳离子，如Na+、K+都高度通透，而Cl-则不能通透。根据通道对离子的选择性，可将通道分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道和非选择性阳离子通道等。 离子通道的第二个特性是它的门控特性。在通道蛋白分子内有一些可移动的结构或化学基团，在通道内起“闸门”作用。许多因素可刺激闸门运动，导致通道的开放或关闭，这一过程称为门控。在静息状态下，大多数通道都处于关闭状态，只有受到刺激时才发生分子构象变化，引起闸门开放。根据对不同刺激的敏感性，离子通道通常分为受膜电位调控的电压门控通道(voltage-gated ion channel)，受膜外或膜内化学物质调控的化学门控通道(chemically-gated ion channel)，以及受机械刺激调控的机械门控通道(mechanically-gated ion channel)等。电压门控通道分子内具有带电的电位感受区，通常在膜去极化(膜内电位负值减小)时发生移动，引起分子构象变化和闸门开放(图2-1A)。电压门控通道的开闭还涉及细胞的电活动，相关的门控机制将在第三节中予以阐述。化学门控通道也称配体门控通道(ligand-gated ion channel)，通道本身具有受体功能，即是一个兼具通道和受体功能的蛋白分子。例如，乙酰胆碱受体阳离子通道在膜外侧有两个乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)结合位点，结合ACh分子后将引起通道构象变化和闸门开放(图2-1B)。激动离子通道的配体也可能来自胞内。如ATP敏感钾通道是一种受胞内ATP抑制的钾通道，与ATP结合后通道关闭；缺血或缺氧时，胞内ATP减少，部分与通道结合的ATP被解离而使通道开放。机械门控通道通常由质膜感受牵张刺激而引起其中的通道开放或关闭。如下丘脑内有些对渗透压敏感的神经细胞，其质膜上的机械门控通道可在胞外低渗时由于细胞肿胀、质膜张力增加而关闭(图2-1c)。此外，也有少数几种通道始终是持续开放的，这类通道称为非门控通道，如神经纤维膜上的钾漏通道，细胞间的缝隙连接通道等。通道的开启和关闭除调控物质的跨膜转运外，还与信号的跨膜转导和细胞电活动有关(见下文)。
2．载体介导的跨膜转运载体也称转运体，是介导小分子物质跨膜转运的另一类膜蛋白。与通道的离子选择性相似，每种载体也只能特异性地转运一种或几种溶质，但它完成这种选择性的机制与通道不同，它是通过载体分子上的结合位点与被转运物在分子结构上的特异性结合而实现的。被转运物与载体结合后可引发载体蛋白的构象变化，分子构象的改变使被转运物从膜的一侧转移到另一侧，并随之与载体解离，即经历一个结合一构象变化一解离的过程(图2-2A)。这使得溶质经载体转运的速度远低于离子通道(见前述)，并出现饱和现象(saturation)。如图2-2B所示，当底物(指被转运物)浓度达到一定数值时，转运速度不再随底物浓度的增加而继续增大，此时转运速度达最大值，与底物浓度的关系曲线形成平台。载体促进物质跨膜转运的过程类似于酶一底物反应的过程，跨膜扩散速度与底物浓度的关系曲线也很像酶促反应的初速度与底物浓度的关系曲线，因此在酶一底物反应中使用的两个特征常数，最大反应速度Vmax和米氏常数(Michealis constant)Km，通常也被用来描述载体介导的跨膜转运。在这里，Vmax是指最大扩散速度，反映某种载体蛋白构象转换的最大速率；Km是指达最大扩散速率一半时所需的底物浓度(见图2-2B)，反映载体蛋白对被转运物分子的亲和力和转运效率。Km值越小，表示亲和力和转运效率越高，反之亦然。如果有两种结构相似的物质能被同一载体转运，则将发生竞争抑制(competitive inhibition)，Km值较大或浓度较低的物质，其转运将受到抑制。此外，与经通道转运不同的是，经载体的转运有被动转运
(经载体易化扩散)和主动转运两种方式，后者可再分为原发性主动转运和继发性主动转运两种形式。
(1)经载体易化扩散：经载体易化扩散(facilitated diffusion via carrier)是指水溶性小分子物质经载体介导顺浓度梯度和(或)电位梯度进行的被动跨膜转运(见图2-2A)。有的载体只能将一种物质从膜的一侧转运至另一侧，这称为单(物质)转运(uniport)，其载体称为单(物质)转运体(uniporter)，如质膜上转运葡萄糖的载体。有的载体则可同时转运两种或两种以上物质。如果被转运的分子或离子都向同一方向运动，即称为同向转运(symport)，其载体称为同向转运体(symporter)，如钠一葡萄糖同向转运体等；如果被转运物彼此向相反的方向运动，则称为反向转运(antiport)或交换(exchange)，其载体称为反向转运体(antiporter)或交换体(exchanger)，如钠氢交换体、钠钙交换体等。经载体易化扩散是物质跨膜转运的重要途径。体内许多重要的物质，如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等都是经载体而跨膜转运的；各种继发性主动转运(见下文)过程也都需要载体的参与。
葡萄糖跨膜进入细胞的过程是典型的经载体易化扩散。中介这一过程的栽体是右旋葡萄糖载体，称为葡萄糖转运体(glucose transporter，GLUT)。根据分子克隆的研究，该蛋白至少有5种亚型，即GLUT 1~5。它们各自分布于不同的组织，并具有不同的功能特性。GLUT1是分布于多种组织细胞上的一种基本的葡萄糖载体；GLUT 2主要分布于肝细胞；GLUT 5分布于小肠黏膜上皮。肌肉和脂肪等组织细胞有GLUT1和GLUT4两种葡萄糖载体，其中GLUT 4在膜上的数量受胰岛素调节。在没有胰岛素的情况下，GLUT 4以囊泡的形式储存于胞质中，胰岛素与其受体结合后，经一系列信号转导过程，在几分钟内即可启动出胞。使GLUT 4插入细胞膜中，提高细胞转运葡萄糖的能力。糖尿病病人常伴有GLUT 4数量或功能的下降，是发生胰岛素抵抗的原因之一。
(2)原发性主动转运：原发性主动转运(primary active transport)是指离子泵利用分解ATP产生的能量将离子逆浓度梯度和(或)电位梯度进行跨膜转运的过程。在哺乳动物细胞上普遍存在的离子泵有钠-钾泵(sodium potassium pump)和钙泵(calcium pump)。钠一钾泵主要分布在质膜上，而钙泵除存在于质膜上外，更集中地分布于内质网或肌质网膜上。
钠一钾泵简称钠泵，也称Na+,K+-ATP酶(Na+,K+-ATPase)。钠泵每分解1分子ATP可将3个Na+移出胞外，同时将2个K+移入胞内，每个转运周期约需10ms。由于钠泵的活动，可使细胞内的K+浓度约为细胞外液中的30倍，而细胞外液中的Na+浓度约为胞质内的10倍。当细胞内的Na+浓度升高或细胞外的K+浓度升高时，都可使钠泵激活，以维持细胞内外的Na+、K+浓度梯度。
细胞膜上的钠泵不断将ATP储存的化学能转变为维持Na+、K+跨膜梯度的位能，其消耗的能量在哺乳动物细胞占代谢产能的20％~30％，在某些活动的神经细胞甚至高达70％。可见，钠泵的活动对维持细胞的正常功能具有重要作用。钠泵的主要功能包括以下几个方面：①钠泵活动造成的细胞内高K+为胞质内许多代谢反应所必需。例如，核糖体合成蛋白质就需要高K+环境。②维持胞内渗透压和纽胞容积。在静息状态下，膜对Na+、K+、Cl-都有一定的通透性，虽然对K+的通透性相对较高，但由于膜内有机负离子(带负电的蛋白质、核苷酸等)几乎不能跨膜移出，因而限制了K+的外漏，而Na+和Cl-却不断漏入胞内。钠泵起着一条漏船上的排水泵的作用，把漏入胞内的Na+不断转运出去，以保持细胞正常的渗透压和容积。③建立Na+的跨膜浓度梯度，为继发性主动转运的物质提供势能储备。例如，在Na+-H+交换、Na+-Ca2+交换，以及葡萄糖和氨基酸在小肠和肾小管被吸收的过程中，H+、Ca2+、葡萄糖和氨基酸的逆浓度梯度转运，都是利用Na+经主动转运造成的跨膜浓度梯度作为驱动力的。④由钠泵活动形成的跨膜离子浓度梯度也是细胞发生电活动的前提条件(见第三节)；⑤钠泵活动是生电性的，可直接影响膜电位，使膜内电位的负值增大。
哇巴因是一种钠泵的特异性抑制剂。临床上常使用小剂量的哇巴因类药物抑制心肌细胞
膜上的钠泵，通过降低质膜两侧Na+的浓度差以减小Na+-Ca2+交换的驱动力，使胞质内Ca2+浓度增加，从而产生强心效应。
体内广泛分布的另一种离子泵是钙泵(calcium pump)，也称Ca2+-ATP酶，它位于质膜、内质网或肌质网膜上。质膜钙泵每分解1分子ATP，可将1个Ca2+由胞质内转运至胞外；肌质网或内质网钙泵则每分解1分子ATP可将2个Ca2+从胞质内转运至肌质网或内质网内。两种钙泵的共同作用可使胞质内游离Ca2+浓度保持在0.1~0.2μmol/L的低水平，仅为细胞外液中Ca2+浓度(1~2mmol/L)的万分之一。在胞内如此低浓度的游离Ca2+背景下，细胞对胞质内Ca2+浓度的增加将变得非常敏感，以致经钙通道流入胞质内的Ca2+成为触发或激活许多生理过程的关键因素，如肌细胞的收缩、腺细胞分泌囊胞中内容物的释放、突触囊胞中递质的释放，以及某些酶蛋白和通道蛋白的激活等。
除钠泵和钙泵外，体内还有两种较为重要的离子泵，它们都是质子泵。一种是主要分布于胃腺壁细胞膜和肾小管闰细胞膜上的H+,K+-ATP酶，其主要功能是分泌H+；另一种是分布于各种细胞器膜上的H+-ATP酶，可将H+由胞质内转运至溶酶体、内质网、突触囊泡等细胞器内，以维持胞质的中性和细胞器内的酸性，使不同部位的酶都处于最适pH环境中，同时也建立起跨细胞器膜的H+浓度梯度，为溶质的跨细胞器膜转运提供动力(见下文)。
(3)继发性主动转运：继发性主动转运(secondary active transport)是指驱动力并不直接来自ATP的分解，而是来自原发性主动转运所形成的离子浓度梯度而进行的物质逆浓度梯度和(或)电位梯度的跨膜转运方式。事实上，继发性主动转运就是经载体易化扩散与原发性主动转运相耦联的主动转运系统。葡萄糖在小肠黏膜上皮的主动吸收就是一个典型的继发性主动转运。它是由Na+-葡萄糖同向转运体和钠泵的耦联活动而完成的(图2-3)。用药物抑制钠泵活动一段时间后，葡萄糖转运随即减弱或消失，表明葡萄糖转运对钠泵活动的依赖性。氨基酸在小肠也是以同样的方式被吸收的。
继发性主动转运在体内广泛存在，如跨质膜的Na+-H+交换、Na+- Ca2+交换、Na+-K+-Cl-同向转运、葡萄糖和氨基酸在小肠黏膜上皮被吸收和在肾小管上皮被重吸收、甲状腺上皮细胞的聚碘、神经递质在突触间隙被轴突末梢重摄取、突触囊泡从胞质中摄取神经递质等都属于继发性主动转运。在绝大多数情况下，溶质跨质膜转运的动力来自钠泵活动建立的Na+的跨膜浓度梯度，而溶质跨细胞器膜转运的动力则来自质子泵(H+-ATP酶)活动建立的H+的跨膜浓度梯度。例如，去甲肾上腺素被神经末梢重摄取的过程需经过两次跨膜，首先是借助于Na+的跨膜梯度，将递质与Na+、Cl-一起经位于神经末梢质膜上的去甲肾上腺素转运体同向转运至胞质内，然后再利用H+的跨膜梯度，经位于突触囊泡膜上的单胺类递质转运体与H+反向交换，每进入囊泡1个去甲肾上腺素分子，同时排出2个H+。
(三)出胞和入胞
大分子物质或物质团块不能穿越细胞膜，它们可通过形成质膜包被的囊泡，以出胞或入胞的方式完成跨膜转运(图2-4)。
出胞(exocytosis)是指胞质内的大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过程。例如，外分泌腺细胞将合成的酶原颗粒和黏液排放到腺导管腔内，内分泌腺细胞将合成的激素分泌到血液或组织液中，以及神经纤维末梢将突触囊泡内神经递质释放到突触间隙内等都属于出胞。分泌物通常是在粗面内质网的核糖体上合成，再转移到高尔基体被修饰成由膜结构包裹的分泌囊泡，这些囊泡逐渐移向细胞膜的内侧，并与细胞膜发生融合、破裂，最后将分泌物排出细胞，而囊泡膜随即成为细胞膜的组分。由于在出胞过程中囊泡膜融人细胞膜，因而会使细胞膜表面积有所增加。出胞的完成有两种形式，一种是囊泡所含的大分子物质以上述方式不间断地排出细胞，它是细胞本身固有的功能活动，如小肠黏膜杯状细胞持续分泌黏液的过程；另一种是合成的物质首先储存于细胞膜内侧或某些特殊的部位，须在细胞受到某些化学信号或电信号的诱导时才排出细胞，因而是一种受调节的出胞过程。如神经末梢递质的释
放就是动作电位到达神经末梢时才引起的出胞过程，这一过程最终由进入胞内的Ca2+触发。 入胞(endocytosis)是指大分子物质或物质团块(如细菌、细胞碎片等)借助于细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的过程。以吞噬泡或吞饮泡的形式入胞的过程分别称为吞噬(phagocytosis)和吞饮(pinocytosis)。吞噬仅发生于一些特殊的细胞，如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，形成的吞噬泡直径较大(1~2μm)；吞饮则可发生于体内几乎所有的细胞，形成的吞饮泡直径较小(0.1~0.2μm)。吞饮又可分为液相入胞(fluidphase endocytosis)和受体介导入胞(receptor mediated endocytosis)两种形式。液相入胞是指细胞外液及其所含的溶质以吞饮泡的形式连续不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动。进入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。与出胞时相反，入胞时由于一部分细胞膜形成吞饮泡，因而会使细胞膜表面积有所减小。受体介导入胞则是通过被转运物与膜受体的特异性结合，选择性地促进被转运物进入细胞的一种入胞方式。如图2-4所示，被转运物的分子首先与膜上的受体结合，并移行到膜上一些称为有被小窝的部位。有被小窝区域的质膜内表面含有许多网格蛋白，后者是一种三脚蛋白，有助于局部质膜形成吞饮泡。当受体复合物在有被小窝处聚集到一定程度时便触发入胞，形成有被囊泡并进入胞质。有被囊泡表面的网格蛋白随即与囊泡分离，并重新回到质膜的有被小窝部位。有被囊泡失去网格蛋白后成为吞饮泡，吞饮泡随即与胞内体融合。胞内体内部的pH值很低，这种酸性环境有助于受体与其相结合的配体(被转运物)分离。受体与配体分离后胞内体又分为两部分，包含配体的囊泡转运到高尔基体或溶酶体被进一步利用；包含受体的囊泡则向细胞膜移动，与细胞膜的内侧接触、融合而成为细胞膜的组分，实现受体的再利用，而细胞膜表面积也能保持相对恒定。受体介导入胞是一种非常有效的转运方式。溶质选择性地进入细胞时，并不同时进入较多的细胞外液，而且即使溶质的浓度很低，也不影响有效的入胞过程。许多大分子物质都是以这种方式进入细胞的，如运铁蛋白、低密度脂蛋白、维生索B12转运蛋白、多种生长因子、一些多肽类激素(如胰岛素)等。人体血浆中的低密度脂蛋白(1ow density lipoprotein，LDL)就是在细胞膜上的LDL受体介导下入胞而被利用的。某些人由于缺乏LDL受体，使LDL不能被正常利用，血浆中LDL浓度升高，LDL颗粒中含有大量胆固醇，因而可导致高胆固醇血症。
第二节 细胞的信号转导
作为多细胞动物机体中的每一个细胞，都在一定的部位执行专门的功能；而机体为适应内、外环境变化所完成的任何一种生命活动，都需要其中许多细胞相互协调、相互配合地工作，这就使各种细胞间形成复杂的信号交流机制。这些信号主要是以各种类型的化学物质作为信息的载荷体，如激素、神经递质和细胞因子等，也包括一些物理性的信号，如电、光和机械牵张等。这些生物信号主要由体内的细胞产生和分泌，也可来自外环境。当它们作用于另一些细胞(靶细胞)的受体后，便可对靶细胞的代谢、功能、分化、生长、形态结构、生存状态等方面产生影响。这些能与受体发生特异性结合的活性物质也称配体(ligand)。根据配体的不同作用方式，可大体将它们分为两类：一类以疏水性的类固醇激素为代表，它们以单纯扩散的方式透过细胞膜，与胞内受体结合并发挥作用(见第十一章)；另一类是属于亲水性分子的信号物质，其数量较大，它们首先作用于质膜上的受体，再经跨膜的和细胞内的信号转导(signal transduction)而产生生物学效应。物理信号也通过跨膜信号转导的方式发挥作用。根据膜受体的结构和功能特性，跨膜信号转导的路径大致可分为三类，即离子通道型受体介导的信号转导、G蛋白耦联受体介导的信号转导和酶联型受体介导的信号转导。
一、离子通道型受体介导的信号转导
离子通道型受体(ion channel receptor)分子是一种同时具有受体和离子通道功能的蛋白质分子，属于化学门控通道。它们接受的化学信号绝大多数是神经递质，故也称递质门控通道(transmitter gated ion channel)，又由于激活后可引起离子的跨膜流动，所以又称促离子型
受体(ionotropic receptor)。这类受体与神经递质结合后，引起突触后膜离子通道的快速开放和离子的跨膜流动，导致突触后神经元或效应器细胞膜电位的改变，从而实现神经信号的快速跨膜转导。例如，骨骼肌终板膜上的ACh受体阳离子通道被神经末梢释放的ACh激活后，引起Na+和K+的跨膜流动，使膜两侧离子浓度和电位发生变化，并进一步引发肌细胞的兴奋和收缩；神经元膜上的A型γ-氨基丁酸受体是氯通道，在被递质激活后可使通道开放，引起Cl-内流，使膜内负电位增大，对突触后神经元产生抑制效应。离子通道型受体介导信号转导的特点是路径简单，速度快，从递质结合至产生电效应的时间仅约0.5ms，这与神经电信号的快速传导是相适应的。
电压门控通道和机械门控通道常不称为受体，但事实上，它们是接受电信号和机械信号的“受体”，并通过通道的开放、关闭和离子跨膜流动将信号转导到细胞内部。例如，心肌细胞T管膜上的L型钙通道(L-type Ca2+ channel)就是一种电压门控通道，动作电位发生时，T管膜的去极化可激活这种钙通道，它的开放不仅引起Ca2+本身的内流，而且内流的Ca2+又作为细胞内信号，进一步激活肌质网的钙释放通道，引起胞质内Ca2+浓度升高和肌细胞收缩(见第四节)，从而实现动作电位(电信号)的信号转导；神经末梢的电压门控钙通道可被沿神经纤维传来的动作电位激活，内流的Ca2+作为细胞内信号可进一步触发突触囊泡中递质的释放；对血管壁的牵张刺激(如血压升高)可激活血管平滑肌细胞的机械门控离子通道，使通道开放，引起Ca2+内流，内流的Ca2+作为细胞内信号，可进一步引发血管收缩，从而实现管壁牵张刺激的信号转导。以上例子说明电压门控通道和机械门控通道不仅是物质(离子)的跨膜转运通路，更重要的是它们在实现体内各种电信号和机械信号的跨膜转导中所起的介导作用。
二、G蛋白耦联受体介导的信号转导
G蛋白耦联受体(G protein-linked receptor)本身不具备通道结构，也无酶活性，它是通过与脂质双层中以及膜内侧存在的包括G蛋白等一系列信号蛋白质分子之间级联式的复杂的相互作用来完成信号跨膜转导的(图2-5)，因此也称促代谢型受体(metabotropic receptor)。这里所涉及的信号蛋白包括G蛋白耦联受体本身、G蛋白、G蛋白效应器、第二信使和蛋白激酶等。
(一)主要的信号蛋白
1．G蛋白耦联受体 G蛋白耦联受体分布于所有的真核细胞，种类繁多，人类基因组中编码这类受体的基因多达2000个左右，它们构成细胞膜上最大的受体分子超家族。G蛋白耦联受体的配体种类也很多，包括去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、5-羟色胺等生物胺，缓激肽、促甲状腺激素、黄体生成素、甲状旁腺激素等多肽和蛋白类激素，乙酰胆碱、光子、嗅质和味质等。所有G蛋白耦联受体分子都由一条包含7次跨膜α螺旋的肽链构成，N端在胞外，C端在胞质侧，也称7次跨膜受体。受体蛋白的胞外侧有配体结合部位，胞质侧有G蛋白结合部位。受体在与配体结合后，其分子发生构象变化，引起对G蛋白的结合和激活。
2．G蛋白 鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein)简称G蛋白(G protein)，是耦联膜受体与下游效应器(酶或离子通道)的膜蛋白，存在于质膜的胞质面。G蛋白通常是指由α、β和γ三个亚单位构成的三聚体G蛋白。根据其α亚单位基因序列的同源性可将G蛋白分4类，即Gs、Gi、Gq和G12：家族，每类又分为若干亚型，总计20多种。所有G蛋白的共同特征是具有结合GTP或GDP的能力和具有GTP酶活性。
G蛋白的分子构象有结合GDP的失活态和结合GTP的激活态两种，在信号转导中两种构象相互交替，起着分子开关(molecular switch)的作用(图2-6)。经受体活化进入激活态的G蛋白可进一步激活下游的效应器(酶或离子通道)，使信号通路瞬间导通；在回到失活态后，信号转导即终止。
3．G蛋白效应器 G蛋白效应器(G protein effector)包括酶和离子通道两类。主要的效应器酶有腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase，AC)、磷脂酶C(phospholipase C，PLC)、磷酸酶A2(phospholipase A2，PLA2)和磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)等，它们催化生成(或分解)第二信使物质，将信号转导至细胞内。此外，某些离子通道也可接受G蛋白直接或间接(通过第二信使)的调控(见下文)。
4．第二信使 第二信使(second messenger)是指激素、递质、细胞因子等信号分子(第一信使)作用于细胞膜后产生的细胞内信号分子。通常是由效应器酶作用于胞内底物产生的小分子物质，可通过进一步激活蛋白激酶或离子通道等方式产生以靶蛋白构象变化为塞础的级联反应和细胞功能改变。较重要的第二信使有环-磷酸腺苷(cyclic adenosinemonophosphate，cAMP)、三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)、二酰甘油(diacylglycerol，DG)、环-磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)和Ca2+等。
(二)主要的G蛋白耦联受体信号转导途径
1．受体-G蛋白-AC途径 参与这一信号转导途径的G蛋白属于Gs和Gi家族，如果活化受体耦联的G蛋白属于Gs家族，则激活态的Gs可进一步激活腺苷酸环化酶(AC)。AC是一类12次穿膜的大分子蛋白质，其催化活性部位位于胞质侧，可催化胞内的ATP生成cAMP。如果活化受体激活的G蛋白属于Gi家族中的某一亚型，这类G蛋白被活化后则可抑制AC的活性，从而降低胞质内cAMP的水平。
作为细胞内的一个信号分子，cAMP主要通过激活蛋白激酶A(PKA)来实现其信号转导作用。PKA属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，可通过对底物蛋白的磷酸化而发挥其生物学效应。由于PKA磷酸化的底物蛋白不同，因此在不同的靶细胞中具有不同的效应。例如，在肝细胞内，PKA可激活磷酸化酶激酶，后者促使肝糖原分解；在心肌细胞，PKA可使钙通道磷酸化，增加细胞膜上有效钙通道的数量，因而可增强心肌收缩；在胃黏膜壁细胞，PKA的激活可促胃酸分泌；而在海马锥体细胞，PKA则可抑制Ca2+激活的钾通道，使细胞去极化，延长其放电时间。
2．受体-G蛋白-PLC途径 许多配体与受体结合后，可经Gi家族或Gq家族中的某些亚型激活磷脂酶c(PLC)，PLc可将膜脂质中含量甚少的二磷酸磷脂酰肌醇(phos-phatidylinositol bisphosphate，PIP2)迅速水解为两种第二信使物质，即三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG)。IP，是水溶性的小分子物质，它在生成后离开细胞膜，与内质网或肌质网膜上的IP3受体(IP，receptor，IP3R)结合。IP3R是一种化学门控的钙释放通道(Ca2+ release channel)，激活后可导致内质网或肌质网中的Ca2+释放和胞质中Ca2+浓度升高。脂溶性的二酰甘油生成后仍留在细胞膜内，它与Ca2+和膜磷脂中的磷脂酰丝氨酸共同将胞质中的蛋白激酶C(PKC)结合于膜的内表面，并使之激活。胞质内增加的Ca2+和激活的PKC可进一步作用于下游的信号蛋白或功能蛋白。
Ca2+既是电流的载荷体，又可起信号分子的作用。Ca2+作为第二信使，通过与多种底物蛋白结合而发挥其调节作用。细胞内这种与Ca2+结合的蛋白统称为钙结合蛋白(Ca2+-binding protein，CaBP)，它们的种类很多，其中分布最广、功能最多的是钙调蛋白(calmodulin，CaM)。Ca2+与CaM的复合物(Ca2+•CaM)有多种生理功能。如在平滑肌，Ca2+•CaM可结合于肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase，MLCK)并使之活化，导致肌球蛋白轻链磷酸化和平滑肌收缩；在血管内皮细胞，Ca2+•CaM可结合并激活一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，由后者催化生成的NO扩散至平滑肌，可引起血管舒张。Ca2+•CaM还可通过激活依赖于CaM的蛋白激酶，促使底物蛋白磷酸化来发挥调节作用。除CaM外，Ca2+还可通过其他CaBP发挥作用。如在骨骼肌，Ca2+与肌钙蛋白结合可引发肌肉收缩；在心肌，Ca2+可与肌质网上的ryanodine受体结合，诱发肌质网释放Ca2+(见第四节)；Ca2+还可结合并激活PKC，使底物蛋白磷酸化而发挥调节作用。
PKC也是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活的PKC可使底物蛋白磷酸化而产生多种生物效应。例如， PKC可使Na+-H+交换体磷酸化，增强Na+-H+交换，提高细胞内的pH值；PKC对豚鼠心室肌细胞质膜的钠泵、钙泵和Na+-Ca2+交换体的磷酸化作用可增强它们的活性，促进胞内Ca2+的外排。
除通过PLC产生IP3、DG和升高细胞内Ca2+浓度而起信号转导作用外，G蛋白还可通过激活磷脂酶A2、磷酸二酯酶，以及调节离子通道等途径实现和影响跨膜信号转导。 G蛋白耦联受体介导的信号转导过程，需要多级信号分子的中继，因而也需要较长的反应时间，从几百毫秒到几分钟，较离子通道受体介导的信号转导慢得多。但是，较慢的转道过程也可扩展信号分子作用的空间范围，包括胞质的各个部分和细胞核，调制基因的转录过程。多级信号转导还能明显增强信号的放大作用。一个被配体活化的受体分子，可激活数百个G蛋白，一个被G蛋白激活的效应器酶又可催化生成许多第二信使分子，而每个第二信使分子又可激活许多蛋白激酶或离子通道，如此便可产生至少几千倍的放大效应。． G蛋白功能的丧失或亢进和许多疾病的发生有关。假性甲状旁腺功能低下就是由于病人甲状旁腺激素靶细胞中的Gsα亚单位不能对激素和受体的刺激发生反应，导致甲状旁腺功能低下的一系列症状；但病人血浆中的激素水平并不降低，因而称之为假性甲状旁腺功能低下。目前发现，约40％垂体生长激素细胞肿瘤的瘤细胞膜有Gsα亚基的突变，突变的Gsα亚单位自身的GTP酶活性降低，导致激活态Gs失活减慢，使AC持续被激活，最终使胞内cAMP的基础水平显著升高(可达正常的20余倍)。过分增高的cAMP可引起垂体生长激素细胞增生和肿瘤形成。霍乱引起的水样腹泻也是由G蛋白功能异常所造成的。位于肠黏膜上的霍乱弧菌可分泌霍乱毒素，毒素的A亚单位进入细胞后可将辅酶1分子的ADP-核糖转移至Gsα亚单位，使后者失去GTP酶活性而长久保持激活状态，从而导致腺苷酸环化酶被持续活化，cAMP大量生成。肠腺细胞膜上有一种依赖于cAMP的氯通道，后者在高浓度cAMP的作用下持续开放，造成胞内Cl-大量外流，Na+和水也随之大量流入肠腔，从而形成水样腹泻。
三、酶联型受体介导的信号转导
酶联型受体也是一种跨膜蛋白，但每个受体分子只有1次穿膜。它结合配体的结构域(受体部分)位于质膜的外表面，而面向胞质的结构域则具有酶活性，或者能与膜内侧其他酶分子直接结合，调控后者的功能而完成信号转导。酶联型受体有几个类型，其中较重要的有酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶结合型受体和鸟苷酸环化酶受体。
(一)酪氨酸激酶受体和酪氨酸激酶结合型受体
酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor，TKR)也称受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)，是指受体分子的膜内侧部分本身具有酪氨酸激酶活性的受体。能与这类受体结合而完成信号转导的细胞外信号分子主要是各种生长因子，如表皮生长因子、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子和胰岛素等。当受体的细胞外部分与配体结合后便可引起受体分子胞质侧部分酪氨酸激酶的活化，继而触发各种信号蛋白沿不同路径的信号转导。酪氨酸激酶结合型受体(tyrosine kinase associated receptor)与前一类受体不同，受体分子本身没有蛋白激酶活性，但一旦与配体结合即可在胞质侧结合并激活某种胞质内的酪氨酸激酶。当胞质内的酪氨酸激酶被激活后又可磷酸化下游的信号蛋白，从而实现信号转导或产生生物学效应。这类受体可接受的细胞外信号主要是由巨噬细胞和淋巴细胞产生的各种细胞因子和一些肽类激素，如干扰素、白细胞介素、生长激素、催乳素和促红细胞生成素等。这两类受体的信号转导过程需要多种细胞内信号蛋白逐级反应，有些过程最终通过基因表达的改变而产生生物学效应，因此从接受刺激到引起生物学效应，通常需要几分钟乃至几小时以上。主要的生物学效应大多涉及细胞的代谢、生长、增殖、分化和存活等相对缓慢的过程。
(二)鸟苷酸环化酶受体
鸟苷酸环化酶受体(guanylyl cyclase receptor)的分子只有一个跨膜α螺旋，分子的N端有配体结合位点，位于膜外侧；C端有鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase，GC)结构域，位于膜内侧。受体一旦与配体结合，将激活GC活性。与AC激活不同的是此过程不需要G蛋白参与。GC被激活后可催化胞质内的GTP生成cGMP，后者可结合并激活依赖cGMP的蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)。和PKA、PKC一样，PKG也是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过对底物蛋白的磷酸化而实现信号转导。心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和脑钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)是鸟苷酸环化酶受体的重要配体，可刺激肾脏排泄钠和水，并使血管平滑肌松弛。
一氧化氮(nitric oxide，NO)的受体也是一种GC，但这种GC存在于胞质内，称为可溶性GC，NO作用于可溶性GC后，可使胞质内cGMP的浓度和PKG活性升高，引起血管平滑肌舒张等反应。
细胞跨膜的和胞内的信号转导是目前生命科学研究的热点之一。本节只是纲要性地叙述跨膜信号转导的主要通路。事实上，每条通路上都存在着许多精细的调节，各通路之间也存在着复杂的相互联系和相互作用，形成一个错综复杂的信号网络。