麻 醉 药 理 学
概 念
·药物代谢动力学：简称药代动力学，是定量研究机体对药物处置（吸收、分布、代谢及排泄）动态变化
规律的学科。
·被动转运：药物从细胞高浓度一侧向低浓度顺浓度差转运，称~不耗能、无饱和限速、不受竞争性制约。 ·pKa：药物的解离常数的负对数，其值等于药物解离50%时溶液的pH。
·吸收：是指芗从给药部位进入血循环的过程。
·首过消除：某些药物口服后，经肠壁或（和）肝内药物代谢酶的作用，进入体循环的药量减少，这一现
象为~
·生物利用度（F）：包括吸收速率和吸收程度。
·表观分布容积（Vd）：指给药后体内总药量（X0）与零时间血药浓度（C0）的比值。其大小取决于理化
性质。药物在各组织中的分配系数、与血浆蛋白或组织蛋白结合率等。
·蛋白结合率：指治疗剂量下血浆蛋白与药物结合的百分率。药物与血浆蛋白结合达饱和后， 增加剂量
→游离型药物浓度↑，作用↑，但毒性也↑。
·肝肠循环：药物经胆汁排泄时，一些药物被小肠重吸收进入血循环，称~。此循环延缓药物排泄。 ·清除率（Cl）：衡量机体对药物消除的能力。
·器官摄取率：表示血流灌注恒定情况下，该器官对某药物消除的效率。
·器官清除率：指某器官在单位时间内能将多少体积血浆中的药物全部消除，单位为ml.min-1，即对药物
消除的能力。等于该器官摄取率（E）与血流速度（Q）之积。
·全身清除率（Cls）：全身各器官清除率之各，即Cls=Cl肝+Cl肾+Cl其他；等于全身消除速率与血药浓度的
比值
·肝清除率（ClH）：表示肝消除的能力，等于肝摄取率与肝血流速度之积。
·肝内在清除率：表示酶系统参与下药物的代谢率。*摄取率>0.7即高摄取率的药物肝清除率主要受肝血
流的影响，而受肝药酶活性影响不明显（血流限速型）；低摄取率的药物
限速型）。
·消除半衰期：机体消除药物一半所需的时间，又称终末半衰期。
·血浆半衰期（t1/2）：血浆药物浓度下降一半所需的时间,静脉推注后，药物在体内经5个t 1/2基本消除。 ·t1/2α—分布相半衰期、t 1/2β—消除相半衰期、Css—稳态浓度、Vc—中央室表观分布容积、Pss—靶浓度 ·静输即时半衰期：静脉输注中，任一时间停止输注，血浆药物浓度下降一半所需的时间。 ·潜伏期：用药开始至发生疗效的一段时间，称~
·持续期：维持基本疗效的时间称~
·残留期：血药浓度下降到最小有效水平以下，但尚未被机体完全消除的这段时间，称~ ·药物作用：指药物与机体组织间的初始作用。
·药物效应：指药物引起机体功能或形态上改变。
·治疗作用：凡能达到防治效果的药物作用称~
·不良反应：不符合用药目的，给病人带来痛苦的反应称~，包括副反应、毒性反应、后遗效应、变态反
应及特异质反应。
·副反应：指在治疗剂量下出现与治疗无关的作用，F：药物的药理作用广泛所致。
·后遗效应：停药后，血药浓度虽已下降到阈浓度以下，但仍残留的生物效应。E：苯巴比妥宿醉作用。 ·毒性反应：是药物药理作用的集中或延伸。由于剂量过大引起的即时发生的毒性反应称急性~；长期用
药，药物在体内蓄积逐渐发展起来的毒性反应称慢性~
·变态反应：个体对药物的反应在质的方面不同于正常人的反应，且有免疫机制参与者称药物变态反应。 ·类过敏反应：亦称过敏样反应、不需预先接触抗原，也无抗体参与，可能与药物促进组胺释放有关。
·特异质反应：指少数遗传缺陷的人，表现为特定生化（蛋白、酶）功能的缺损，造成对药物反应的异常。 ·量效关系：在一定剂量范围内，随药物剂量的增减，药物的效应也相应增减，这种剂量和效应的关系称 ·强度：指产生一定药理效应所需的剂量。
·最大效能：简称效能，是药物引起最大效应的能力。
·斜率：反映最大效应与最小效应之间的距离。斜率大，距离小，毒性大。
·生物学差异：指群体中，个体与个体之间，甚至同一个体在不同时间内对于同一药物的反应是不同的。 ·量反应和质反应：以数值表示药理效应时，称量反应；以有/无、阴/阳等表示者称质反应。
·关数有效量（ED50）：指引起一半实验动物阳性反应的剂量。
·半数死亡量（LD50）：指引起一半实验动物死亡的剂量。
·治疗指数（TI）：是LD50与ED50的比值，即TI=LD50/ED50。某药的TI与该药的安全性成正比。 ·受体：大多数的药物与生物细胞的某些特殊功能性大分子相互作用，改变了细胞相应成分的功能，进而
触发了药物所特有的一系列生理、生化效应。这些大分子就是药物作用的受体。
·配体：指能与受体特异结合的具有生物活性的物质。与配体相互作用的受体的数量可受疾病或与配体相
互作用而向上调节E：哮喘者长期应用β受体激动药→β受体减少；或向下调节E：同上相反。 ·激动药：与受体有较强亲和力也有较强的内在活性。
·拮抗药：与受体亲和力强，但缺乏内在活性。
·部分激动药：对受体亲和力不弱，但内在活性不强。
·竞争性拮抗药：与激动药作用于同一受体，两者竞争性地与受体结合，结合是可逆的。在竞争性拮抗药
的存在下，激动药最大效应不变，强度减小，亲和力减小。
·PA2：使某激动药（A）的剂量提高X倍，效应仍达到原水平所需拮抗药分子浓度的负对数为PAX。如
X=2，则称PA2。PA2值越大，所需拮抗药克分子浓度越小，拮抗药强度越大。
·非竞争性拮抗药：与激动药作用于不同受体，或作用于同一受体，但拮抗药与受体的结合呈难逆性质，
在拮抗药存在下，激动药的最大效应降低，但亲和力不变。
·PD2’：激动药的最大效应压低一半所需要的拮抗药分子浓度的负对数。含义与PA2相似。
·吸入麻醉药的浓度效应：吸入麻醉药在吸入混合气体中的浓度越高，肺泡内麻醉药浓度上升越快，称~。 ·第二气体效应：同时吸入高浓度气体和低浓度气体时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度提高的速度较
单独使用相等的低浓度气体时为快。
·分配系数：指麻醉药（蒸气或气体）在两相中达到动态平衡时的浓度比值。
·血/气分配系数：指在正常体温条件下吸入麻醉药在血和气中两相达到动态平衡时的浓度比值。当吸入
浓度恒定时，易溶性麻醉药（E：乙醚、甲氧氟烷）经肺循环迅速从肺泡被移走，大量
溶解在血液中，肺泡内分压上升慢，动脉血分压脑组织分压上升也慢，诱导期长，清醒
也慢。相反，难溶性的氧化亚氮、地氟醚则相反。
·组织/血分配系数：指正常体温下，组织与血液二相中麻醉药达到动态平衡时麻醉药浓度的比值。
·肺泡最低有效浓度（MAC）：指在一个大气压下使50%的病人或动物对伤害刺激（如外科切皮）不再产
生体动反应（逃避反射）时呼气末潮气（相当于肺泡气）内该麻醉药的浓
度。单位为容积%。MAC相当于吸入麻醉药的半数有效量，相当于强度。
·神经松弛药恶性综合征（NMS）：吩噻嗪类治疗的病人中发生的一种类似恶性高热的综合征，首先出现
植物神经功能不稳定症状，如BP变化，HR↑和心律失常；随后
24~72h，出现高热、意识模糊、全身骨骼肌张力增高，甚至影响呼吸
运动，转氨酶和肌酸磷酸激酶常增高，病死率20~30%。与恶性高热区
别是非去极化肌松药在本综合征中可使骨骼肌松弛。
·全身麻醉药：是能可逆性地引起不同程度的感觉和意识丧失，从而便于实施外科手术的药物。 ·呼吸麻醉指数：呼吸停止浓度与麻醉所需浓度的比值。
·氟烷相关肝炎：氟烷麻醉后2~5日出现发热、厌食、恶心呕吐、嗜酸性粒细胞增多，天冬氨酸转氨酶
AST、血清碱性磷酸酶增高，凝血酶原时间延长，逐渐发展为黄疸、肝衰竭、与变态反
应有关。高碳酸血症、肝脏局部缺血、手术损伤、肝毒性药物可诱发或加重之。
·恶性高热：麻醉期间罕见的严重并发症，氟烷和琥珀胆碱合用引起者最多。有家族遗传性，因骨骼肌肌
22质网对Ca+重吸收发生障碍，肌细胞内Ca+浓度增高，导致肌肉持续收缩，大量消耗ATP，
代谢亢进，体温↑。严重者引起心力衰竭和死亡。
·中枢性抗胆碱能综合征：阿托品毒性反应严重者出现中枢兴奋如躁动、不安、呼吸加深加快、谵妄、幻
觉、定向障碍、震颤、木僵、惊厥等，最后可致昏迷和呼衰。静注毒扁豆碱
1~2mg可迅速纠正。
·药物依赖性：是反复用药引起的机体对该药心理和（或）生理的依赖状态，表现出渴望继续用药的行为
和其它反应，以追求精神满足和避免不适。（包括身体依赖性和精神依赖性）。
·药物滥用：指反复地、大量地使用一些具有依赖性潜力的物质且与医疗目的无关。
·毒品：指非医疗、科研、教学而滥用的有依赖性的物质，如阿片、海洛因、吗啡、大麻、可卡因及其它
能使人形成毒癖的麻醉药品和精神药品。
·药物的相互作用：指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物，由于它们之间或它们与机体之
间的作用，改变了药物的原有效应。
·协同作用：某药与它药合并使用后药效（包括毒性）增强称~；如药物原有作用减弱，称拮抗作用；药
效未发生改变则称为无关。
·药代学相互作用：指合并用药影响了合用药物的吸收、分布、生物转化和排泄，改变了药物在体内的浓
度和动态规律，从而引起药物作用的变化。
·药效学相互作用：指合并用药后，某药物以直接或间接作用方式（主要是改变药物的作用部位或影响药
物对受体作用的各因素，或改变作用的各种环境等）改变另一种药物的效应，而对血
药浓度不一定产生影响。
·自身诱导：反复或长期使用某药致使药酶的活性增强，加速该药物本身的生物转化，则称~。
第一章 总 论
第一节 静脉给药的药代学和药效学
一、药代学
★影响药物在体内分布的因素?
1、药物与血浆蛋白结合：多数为可逆，呈动态平衡；只有游离型的药物可过生物膜被转运及代谢；药物与血浆蛋白结合后暂时失去活性，是暂存形式→利于吸收，不利于转运；血浆蛋白↓→作用及毒性↑；
2、组织器官贮积作用：脂溶性高的药物易被脂肪贮存而影响药理作用，且可再分布延长作用时间；肺、胃PH值比血液小→贮弱碱性药物如芬太尼；
3、各屏障的影响：脂溶性高的非解离型物质才易通过血/脑屏障；延髓催吐化学感受区及下丘脑处血/脑屏障薄弱→易受影响；注意某些药物可过胎盘屏障→中毒及畸型可能。
4、体液PH影响：弱酸性药物在酸性条件下解离型小，非解离型多→利于转运；在碱性条件下解离型多不利于转运→弱酸性药物趋集于PH较高一侧，弱碱性则相反。细胞内PH7.0
★肺对麻醉药的摄取的影响因素：1、溶解度；2、心排血量；3、肺泡与静脉血麻醉药分压差。
第二章 镇静催眠药与安定药
第一节 巴比妥类
一、药理作用
1、CNS：*主要抑制CNS突触传递，尤其是多突触传递大脑皮质和脑干网状上行激活系统（包括：突触前效应：减少神经递质E：Ach的释放；突触后效应：减慢γ-氨基丁酸即GABA从其受体解离的速度→延长GABA激活氯离子通道开放的时间）。*对抗兴奋性氨基酸的作用。随剂量↑依次表现为镇静、催眠、
抗惊厥、麻醉、直到延髓麻痹。*长效巴比妥类→醒后宿醉感。*无镇痛，严重疼痛者反可躁动不安。*一定剂量下都可抗惊厥，苯巴比妥镇静剂量即可。
2、RS：降低呼吸中枢对CO2的敏感性→剂量相关性呼吸抑制。
3、CS：血压轻降、心率稍减，大剂量→抑制血管运动中枢&小动脉扩张→BP↓。
4、etc：抑制胃液分泌，不延缓排空；增强肝药酶活性，即正诱导→提高激素、洋地黄等代谢速度→缩短其作用时间；BMR↓。
二、体内过程
*肠道吸收，速率快慢取决于脂溶性。高脂溶性者迅速进入大脑皮质→再分布到其他组织E：骨骼肌、脂肪，起效快，作用持续时间短，低者相反。*血浆PH↓→进入CNS部分↑→严重酸中毒者对巴比妥类敏感。肝转化后肾消除，服用碳酸氢钠→尿碱化→增加其在肾小管中解离程度→再吸收↓，排出加速。*效应长短主要与再分布有关，反复应用→蓄积。
三、临床应用
过去：麻醉前，镇静、增强麻醉作用、防止局麻药毒性反应；自BDZ后，仅苯巴比妥用于抗惊厥。
四、不良反应
*反复应用→耐受性→增加剂量才可有相同效应，F：肝药酶被诱导→降解加速；组织适应。*长期连服→依赖性，突停→戒断综合征：兴奋、焦虑、惊厥。*少数人过敏→粒细胞↓、剥脱性皮炎。*肝硬化病人中半衰期长，慎用。*酶诱导→增加卟啉生成→加重紫质症（卟啉症）急性发作→禁用于急性间歇性紫质症。
五、中毒及处理
*轻者：昏睡；重者：深昏迷，各种反射消失，呼吸显著抑制，BP↓，虚脱，if不及时抢救→呼吸、循环抑制，或死于昏迷继发的肺并发症。
*处理原则：支持，加快药物排除，防止肺、肾并发症。
*维护呼吸，保持气道通畅；若通气不足→气管插管后行机械通气；口服时间未超4h→洗胃；碱化尿液→加速肾排泄。
★ 苯巴比妥
⊿普遍抑制CNS，特殊抑制运动区皮质→抗惊厥、抗癫痫。升高病灶周围正常神经元兴奋阈值，降低病灶内神经无兴奋性，抑制癫痫灶放电。
⊿口服生物利用度95%，1~2h达抗癫痫浓度。*酶诱导作用强，代谢快1倍。*快速耐受。
⊿帕金森病人肌僵直加重→不宜。
第二节 BDZ类
一、BDZ受体 BDZ-R位于神经元突触膜上，与GABA-R相邻，耦合于共同的氯离子通道；BDZ-R存在GABA调控蛋白→阻止GABA与受体结合；BDZ与受体结合→阻止调控蛋白作用→增强GABA与受体结合→神经元膜上氯通道开放→氯离子进入细胞内→细胞超极化→突触后及突触前抑制→CNS抑制作用：边缘系抗焦虑、皮质抗惊厥、脊髓肌松。
二、药理作用
1、CNS：抗焦虑、镇静、顺行性遗忘、肌松、抗惊厥。*剂量较大或静注→催眠，意识丧失；无镇痛作用，但增强麻醉镇痛药或全身麻醉药的作用。*抑制脊髓内多突触通路→肌张力↓。*用药后迅速产生抗惊厥，作用弱于巴比妥，长时间应用作用消失快。
2、CS：中枢性抑制→血管扩张→BP轻降，原处焦虑及血压主者下降幅度大。*HR轻增，降低前后负荷，CO无影响，耗氧量↓→于心功能不足者有利，但调节心率的压力反射受抑制→代偿削弱。*低血容量、一般情况差或心衰者可呈剂量相关性低血压→慎用。
3、RS：轻度抑制：潮气量轻降，呼吸频率代偿性增快；*静注过快时→一过性呼吸暂停，可使阻塞性肺病者产生不良后果。
4、etc.：无肝肾影响，F消除紧张和肌松→代谢率↓。
三、体内过程
脂溶性、血浆蛋白结合率高→易透过胎盘；肝转化肾排出。影响药代学因素：年龄、肥胖、疾病、伍用西咪替丁（咪唑除外）等→半衰期延长。
四、临床应用
⊿最常用镇静催眠药→消除焦虑、治疗失眠、酒精或巴比妥戒断、癫痫和破伤风引起的抽搐；肌松作用助于风湿痛和肌肉痉挛状态的治疗。
⊿临床麻醉中：*麻醉前→消除焦虑、产生遗忘、↓代谢、预防局麻药中毒；*部位麻醉辅助用药→镇静、遗忘、预防局麻药毒性反应；*全麻诱导，适于心血管功能差者；*复合全麻组成部分，增强全麻药作用，减少全麻药用量，防止氯胺酮等不良反应。
五、不良反应
*半衰期长，第一步代谢物去甲羟地西泮等有药理活性，长期服用易蓄积，停药后仍嗜睡、肌无力、动作不协调。*毒性低，静注过快→BP↓、呼吸抑制，偶引起皮疹、WBC↓等变态反应。*较少依赖，偶有停药后焦虑、失眠、震颤，无需处理，逐步停药可避之。
★地西泮
⊿白色结晶粉末，刺激性较强→肌注或静注可引起疼痛，小静脉→静脉炎，宜选粗大或稀释。
⊿小于镇静剂量→抗焦虑；较大静注→嗜睡、 甚至意识消失。*明显遗忘、肌松和抗惊厥。*增强全麻药作用。*较大剂量→抑制呼吸：潮气量↓、PACO2轻度↑、甚至呼吸暂停；*CS影响轻，BP轻↓，扩张冠脉，增加冠脉血流。偶可一过性心动过缓和低血压。
⊿口服吸收完全迅速，肌注需深，代谢物有活性→易蓄积；易过胎盘，待产妇不宜。
⊿麻醉前→预防局麻药毒性反应，*减少琥珀胆碱致的术后肌痛，*消除电转复、内镜诊查者紧张且可肌松、遗忘。*静注→全麻诱导，CS影响轻，但起效慢，限于不适用硫喷妥钠的危重者。
⊿剂量偏大→躁动、谵妄、兴奋。F：中枢神经多巴胺系统作用增强或胆碱能系统受抑制，毒扁豆碱可克之。
★咪达唑仑
⊿亲脂，微溶于水，易过血/脑，肌注易吸收，局部刺激轻。
⊿抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松、顺行性遗忘。强度约为地西泮1.5~2倍。*剂量相关性呼吸抑制。*CS影响轻。无组胺释放作用，不抑制肾上腺皮质功能。
⊿口服吸收快，肝首过消除大，肌注吸收快而全，30min达峰值。*易于氧化→代谢快，加上再分布→作用短，不受西咪替丁影响。
⊿麻醉前，镇静。*全麻诱导适于不宜用硫喷妥钠的危重者，静脉复合或静吸复合维持，并用高效镇痛药→心血管手术、颅脑手术。*部位麻醉时作为辅助，适用于消化道内镜、心血管造影、电转复等。*ICU镇静、控制躁动。
★劳拉西泮
*强抗焦虑、镇静、催眠、顺行性遗忘。*脂溶性较低→透过血/脑慢，虽半衰期短，但与受体亲和力强→作用时间长。*抗焦虑、遗忘作用强，且不抑制呼吸效果优于地西泮，但作用时间长，不适于需速醒者。 ★硝西泮
*催眠作用突出→催眠药，麻醉中很少用。
★氟硝西泮
*黄色结晶，不易溶于水，易溶于乙醇。*作用似地西泮，强度更大，催眠快，长时间遗忘。*降颅压。*CS
⊿临床用途似地西泮，可用于消除焦虑，治疗失眠，控制痉挛，可用于全麻诱导和部位麻醉辅助，遗忘作用更久。*复合麻醉与芬太尼或氯胺酮合用→增强效果，减轻高血压。*降颅压→适于颅脑手术。
★氯硝西泮
*主要用于控制癫痫小发作和痉挛状态，尤其是小儿痉挛。*逐渐停药→免诱发癫痫。
★拮抗药——氟马西尼
⊿可溶于水的白色粉末。
⊿未用BDZ时无效应；反之则可拮抗其所有效应。静注立即起效，1min产生最大效应，持续90~120min。 *对BDZ-R具高度亲和力，但几无内在活性→消除BDZ作用。
⊿半衰期仅50min，较常用BDZ短→单次注射后持续时间短。
⊿临床可鉴别BDZ中毒，肯定者可解救；*拮抗BDZ麻醉后残余作用；*ICU中用BDZ者需恢复意识、停用机械通气者。
第三节 吩噻嗪类
一、药理作用
主要是安定和抗精神病作用，另具有镇吐及影响植物神经和内分泌作用；无镇痛作用，可增强麻醉性镇痛药的作用。
阻滞边缘系DA-R→抗精神病和安定作用；阻滞结节漏斗部DA-R→影响内分泌；阻滞延髓催吐化学感受区DA-R→镇吐；阻滞黑质纹状体DA-R→该处兴奋性介质Ach在功能上处优势→锥体外系症状；阻滞α-肾上腺素受体→降压；阻滞M-胆碱受体和H1组胺受体→抗胆碱、抗组胺。
二、体内过程
口服首过消除大，生物利用度低。亲脂性，血浆蛋白结合率高。代谢物肾排出。
三、临床应用
*主要用于治疗精神分裂症，以消除病人幻觉、妄想、躁狂等。另可防治各种原因所致呕吐。
四、不良反应
*嗜睡、无力、口干、便秘、视力模糊、鼻塞、直立性低血压。*长期大量→锥体外系症状：肢体震颤、肌张力增高、运动减少、静坐不能，停药后可消失，严重时可用抗胆碱药治疗。*神经松弛药恶性综合征（NMS）：首先植物神经功能不稳E血压变化、HR↑、心律失常；随后24~72h，高热、意识模糊、全身骨骼肌张力增高，甚至影响呼吸运动，转氨酶和肌酸磷酸激酶常增高，病死率20~30%。非去极化肌松药可使本病骨骼肌松弛→与恶性高热鉴别。
★氯丙嗪
⊿制剂为酸性盐酸盐，不应与碱性药物相混。刺激性→肌注引起疼痛、静注需稀释，以免血栓性静脉炎；接触日光变棕红色→避光。
⊿作用于边缘系统、网状结构和下丘脑→安静、活动减少、淡漠无欲、嗜睡。*可增强催眠药、镇痛药和其他CNS抑制药效应。*抑制体温调节中枢，消除寒冷反应，利于降温。*抑制第四脑室底催吐化学感受区→镇吐。
*抗肾上腺作用→外周血管阻力↓，血管扩张→BP↓→HR↑，但血流量却增加。可致直立性低BP→用药后忌剧改体位。ECG：P-R间期、Q-T间期延长、ST下移，抗肾上腺素→心肌应激性↓→助于防止Ad诱发的心律失常。
*不抑制呼吸，抗胆碱→呼吸道分泌物、唾液、胃液分泌↓，抑制消化道平滑肌张力，缓解痉挛。 *无神经肌肉阻滞作用，但可增强肌松药效应。
*阻滞下丘脑和垂体多巴胺受体→催乳素分泌↑，抑制ADH分泌→利尿。
⊿口服可被肠壁和肝代谢→生物利用度低。*个体差异大。
⊿可有锥体外系不良反应，极少数2~4周发生梗阻性黄疸，F：肝内胆管阻塞、胆汁郁滞，停药可自复，也致肝昏迷、死亡，尸检→肝小叶中心坏死。
⊿曾作为麻醉前用药广泛应用，因其不良反应→少用；静注10~20mg→迅速制止术中顽固性呃逆。
★奋乃静 抗精神病及镇吐强→治疗精神病，制止呕吐和呃逆。
★异丙嗪
⊿无抗精神病作用，镇静作用更强， 易于入睡；抗组胺作用→被归为H1受体阻滞剂
⊿主要用于治疗过敏性；麻醉前，镇静、抗呕吐；度非合剂。
第四节 丁酰苯类
*阻滞边缘系、下丘脑和黑质-纹状体等部位多巴胺受体→安定、镇吐，也可有锥体外系反应。
★氟哌啶醇
⊿长效抗精神病药，镇静作用较弱，镇吐较强；可增强巴比妥类和镇痛药效应；不影响呼吸；抗肾上腺素作用弱于氯丙嗪→BP影响轻。
⊿肝内生物转化肾排出。
⊿治疗精神分裂症。
★氟哌利多
⊿作用强，起效快，持续时间短于氟哌啶醇。静注后5~8min起效，最佳效应3~6h。*安定、镇吐、增强其他中枢抑制药效应，不产生遗忘，无抗惊厥；*脑血管收缩→IBF↓、ICP↓，但耗氧量不减，不利。 *轻度α-肾上腺受体阻滞→于低血容量者降压显著，须注意！反引起嗜铬细胞瘤者BP↑↑。延长心肌不应期→明显抗心律失常。
*对呼吸无明显影响，可增强对低氧血症的通气反应→麻醉前用于慢阻肺者，不影响呼吸。
*静注苯海拉明可消除其引发的锥体外系反应。
⊿肝内转化，随粪尿排出。
⊿临床麻醉中应用最广泛的神经安定药，可组成Ⅱ型NLA→Innovar。
第五节 其他镇静催眠药
★水合氯醛
⊿小剂量镇静，较大剂量→睡眠，大剂量→昏迷，最终因延髓呼吸和血管运动中枢抑制→DIE。致死量约10g。*治疗量对呼吸、BP、HR无明显影响，大剂量→抑制心缩力兼抑制中枢→BP↓、呼吸抑制。* 有⊿酶诱导作用；亲脂性→易过血/脑。
⊿长期→依赖，空停→谵妄、震颤等戒断症状。
⊿主要用作催眠药。刺激胃粘膜→禁用于消化道溃疡；经肝肾转化排泄→肝肾功能严重障碍者禁用。可直肠给药→控制破伤风、癫痫等惊厥。
第三章 阿片类镇痛药及其拮抗药
第一节 概 述 阿片受体
型别
μ
κ
δ
σ 效 应 内源性阿片肽 激动药代表 脊髓以上镇痛、R抑制、HR↓、欣快、依赖 β-内啡肽 吗啡、哌替啶 脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻度R抑制 强啡肽 喷他佐辛、丁丙诺 调控受体活性 亮啡肽 ？ 烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、兴奋、R.HR.BP↑ ？ 喷他佐辛
分 类
分 类
阿片受体激动药
阿片受体激动-拮抗药 药物代表 吗啡、哌替啶、苯哌利啶、芬太尼
以激动为主 喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡
以拮抗为主 烯丙吗啡
阿片受体拮抗药 纳洛酮、纳曲酮
⊿临床应用
*主要用于镇痛、尤适于严重创伤、急性心梗等急性疼痛及术后镇痛。
*术前急性疼痛者，麻醉前，镇静，减少麻醉药量，利于加深麻醉；组成静吸、静脉复合麻醉。 *小剂量注入硬膜外或蛛网膜下→显著镇痛。*可并发延迟性呼吸抑制→常难预防，另可尿潴留、皮肤瘙痒。
⊿耐受性和依赖性
*短期内反复应用阿片受体激动药→受体超载→负反馈引起内源性阿片样肽的释放减少或停止→阿片受体为补偿内源性阿片肽的减少→需更多阿片受体激动药维持原来镇痛效应→耐受性；
*同时，内源性阿片肽↓→对药物产生依赖性：突然停药→内源性阿片样肽来不及释放补充→戒断症状→烦躁不安、失眠了、肌肉震颤、呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等。
*阿片受体激动-拮抗药一般不产生耐受和依赖。
第二节 阿片受体激动药——主要作用于μ受体
★吗 啡
⊿1、CNS：镇痛，作用于脊髓延髓和丘脑等痛觉传导区阿片受体→提高痛阈→对伤害性刺激不感到疼痛；对持续性钝痛效果优于间断性锐痛，疼痛出现前应用优于出现后。*同时作用于边缘系影响情绪的区域的受体→消除疼痛引起的焦虑、紧张，甚至产生欣快感。安静时易于入睡。*缩瞳作用，F：动眼神经核中植物神经成分受激动→瞳孔呈针尖样为吗啡急性中毒的特征体征。*作用于延髓孤束核阿片受体→抑制咳嗽；作用于极后化学感受区→恶心、呕吐，用药后不卧床者更易发生。*抑制脊髓多突触传导途径，兴奋单突触途径→脊髓反射、肌张力增强。*维持通气时，IBF、ICP↓；呼吸抑制时、PACO2升高时→IBF、ICP↑。
2、RS：剂量相关性显著抑制呼吸→频率↓，静注后潮气量一般↓→分钟通气量↓。大剂量可致呼吸停止→此为吗啡急性中毒主要致死原因。F：吗啡使延髓呼吸中枢对CO2的反应性↓；抑制脑桥呼吸调整中枢；降低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的反应性。*释放组胺和直接作用于平滑肌→支气管挛缩→激发哮喘发作。
3、CS：有时兴奋延髓迷走神经核，抑制窦房结→HR↓，于低血容量或改为直立位时尤著。
4、DS：兴奋迷走神经，直接作用于平滑肌→增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，减弱消化道的推进性蠕动→便秘；增加胆道平滑肌张力→奥狄括约肌收缩→胆道内压力↑。
5、US：增加输尿管平滑肌张力，并使膀胱括约肌处收缩状态→尿潴留。
6、etc.:引起级胺释放→皮肤血管扩张；兴奋交感神经中枢，促使肾上腺素释放→肝糖原分解↑→血糖↑；体温调节中枢受抑制，加之外周血管扩张体，体热丧失增加→T↓。
⊿肌注吸收良好，静注20min产生最大效应。仅极小部分透过血/脑，但与阿片受体亲和力强→强效镇痛；小儿血/脑更易透过；可透过胎盘。*肝转化，尿排出；半衰期2~3h，老年人清除率低一半，减量用。
⊿*急性疼痛病人→8~10mg皮下或肌注，休克者静注应酌减。
*治疗急性大心衰致肺水肿→减轻呼吸困难，促进水肿消失。
*禁用于：1.支哮；2.上呼吸道梗阻；3.严重肝功能障碍；4.伴ICP↑的颅内占位；5.诊断不明的急腹症；6.待产妇和哺乳妇；7.1岁以下婴儿。
⊿急性中毒及处理 中毒表现：昏迷、严重呼吸抑制、瞳孔针尖样、BP↓、T↓、缺氧所致抽搐、最后因呼吸麻痹而死。
解救：气管插管后行人工通气，补充血容量以维持循环，给予特氨基性拮抗药纳洛酮。
★哌替啶、苯哌利啶
⊿镇痛强于吗啡，镇静弱于吗啡，也有轻度欣快感，反复用易依赖。*明显抑制呼吸，与剂量相关。 *奎尼丁（适度阻滞Na通道→动作电位0相上升振幅↓传导↓有效不应期↓；抗α-R和M-R→BP↓、HR↑）样作用，降低心肌应激性，直接抑制心肌，代偿机制削弱时更明显。*其他如呕吐、抑制胃肠运动、增加胆道内压力与吗啡似，但较弱。
⊿临床用途与禁忌与吗啡基本相同。
⊿特大剂量哌替啶→CNS兴奋：谵妄、瞳孔散大、抽搐，F：代谢物去甲哌替啶大量蓄积所致。
*用单胺氧化酶抑制剂（E：异丙烟肼）者应用哌替啶→严重反应：严重的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗、长时间昏迷甚或致死。F：上述药物可抑制体内单胺氧化酶活力→哌替啶及其代谢物去甲哌替啶降解受抑制→毒性反应。
★芬太尼（临床麻醉最常用的麻醉性镇痛药）及衍生物
⊿*舒芬太尼镇痛强度大；阿芬太尼为超短效，强度稍弱；
*静注芬太尼5~10min，呼吸频率减收至最大程度，剂量较大时潮气量减少，甚至呼吸停止。瑞芬太尼抑制作用短，恢复快。
*CS影响轻，芬太尼和舒芬太尼可致心动过缓，可被阿托品对抗；小剂量芬太尼和舒芬太尼可有效减弱气管插管的高血压反应（F：与孤束核及第9、第10颅神经核内阿片受体结合→抑制来自咽喉部刺激）。
⊿芬太尼脂溶性高→易过血-脑和重新分布到肌肉和脂肪→单次注射作用时间短；反复多次易蓄积。胃壁和肺也可贮存芬太尼。
*舒芬太尼更易过血-脑，与血浆蛋白结合率高，分布容积效小，半衰期短但亲和力强→镇痛强度大且持续时间长；肝内代谢物去甲舒芬太尼也有药理活性→作用时间延长原因之一。
*阿芬太尼亲脂性虽低，但PKa为6.8，低于生理性PH→85%呈非解离状态→透过血/脑比例大→起效更迅速。代谢快，即时输注半衰期总在4min以内。
⊿作为复合全麻的组成部分用于临床麻醉。芬太尼与氟哌利多组成Ⅱ型NLA。*CS影响小→适于心血管手术。*舒芬太尼镇痛最强→复合全麻效果更佳，心血管更稳定。*阿芬太尼少有蓄积→灵活方便。*瑞芬太尼适于静滴，但停用后即无镇痛；另制剂中含甘氨酸，不可用于椎管内。
⊿静注芬太尼或舒芬太尼→胸壁和腹壁肌肉僵→影响通气，可用肌松药或阿片受体拮抗药处理。 *芬太尼或舒芬太尼反复或大量注射后→3~4h后延迟性呼吸抑制——警惕。
*都可产生依赖，但较轻。
第三节 阿片受体激动-拮抗药
这类药激动κ受体，对σ受体也有一定激动作用，对μ受体有不同程度拮抗。
⊿与激动药区别：1.镇痛强度小；2.呼吸抑制轻；3.很少依赖性；4.可引起烦躁不安、心血管兴奋等不良反应。
★喷他佐辛——镇痛新
⊿镇痛强度约为吗啡1/4~1/3，肌注20min起效；无欣快感，剂量较大→激动σ受体→焦虑、不安；很少依赖性。*抑制呼吸似吗啡，呼吸频率↑；使BP↑，HR↑，血管阻力↑，心缩力↓→禁用于急性心梗镇痛；*较少恶心呕吐、升胆内压作用弱、无缩瞳作用。
⊿亲脂性较高，易过血/脑及胎盘。
⊿主用于镇痛。*若引起呼吸抑制和其他中毒症状，不可用烯丙吗啡对抗，可用纳洛酮。
★烯丙吗啡
⊿镇痛强度似吗啡，无欣快感，激动σ受体作用强→烦躁不安→不作镇痛药。*也抑制呼吸。
*可拮抗阿片受体激动药的镇痛、欣快感、呼吸抑制、缩瞳等作用，对镇痛拮抗不完全。*激发麻醉性镇痛药成瘾者戒断症状→可用于诊断。*加重阿片受体激动-拮抗药引起的呼吸抑制。*加重巴比妥类和全身麻
醉药所致呼吸抑制。
⊿易过血/脑，皮下30min达血药峰值。
⊿主要用于阿片受体激动药急性中毒解救。*拮抗阿片受体激动药残余作用以恢复自主呼吸。
★布托啡诺
*作用似喷他佐辛，对σ受体亲和力低→少产生烦躁不安，持续时间似吗啡。*抑制呼吸较轻，心血管抑制轻。*肌注吸收快而全。*主要用于术后镇痛。*可于麻醉中替代喷他佐辛行改良法神经安定镇痛。
★纳布啡
*镇痛强度似吗啡。*呼吸抑制有“封顶效应”。*对σ受体效应弱→少不适，无CS影响。*可生依赖性。*肌注吸收快。*因拮抗μ受体，又镇痛→可拮抗阿片激动药呼吸抑制，尤适于心血管手术者。
★丁丙诺啡
**激动κ受体外，与μ受体亲和力强→释出慢→作用时间长，可置换结合于μ受体的镇痛药→产生拮抗。*不引起烦躁不安。*抑制呼吸似吗啡，出现慢，持续长，只可部分被纳洛酮拮抗。*减慢HR，轻降BP。*主要用于术后镇痛。
第四节 阿片受体拮抗药
⊿本身对阿片受体无激动效应，对μ受体有很强亲和力，对κ受体和δ受体有一定亲和力→移除与上述受体结合的镇痛药→拮抗。
★纳洛酮
⊿可拮抗激动药和激动-拮抗药，对丁丙诺啡作用较弱。 *静注后2~3min即生最大效应，持续45’。亲脂性强，易过血/脑→起效快，作用强。
⊿临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于：1.麻醉镇痛药急性中毒→呼吸抑制；2.拮抗应用麻醉镇痛药组成复合全麻术后残余作用；3.受母体麻醉镇痛药影响→呼吸抑制的新生儿；4.激发戒断症状→诊断可疑麻醉镇痛药成瘾者；5.解救酒精急性中毒。
⊿作用持续时间短→单次作用消失快→再度昏睡和呼吸抑制，可静注或肌注后持续静滴。*拮抗镇痛→痛觉突然恢复→交感兴奋：BP↑、HR↑、心律失常、肺水肿、室颤→注意！
★纳曲酮
*只可口服→主要用于阿片药成瘾者，无临床麻醉价值。
★纳美芬
*作用强度大，时间长。*用于急性麻醉性镇痛药中毒解救。
第五节 非阿片类中枢性镇痛药
★曲马多
⊿(+)对映体作用于阿片受体；（-）对映体抑制神经元触对NE的再摄取，增加神经元外5-羟色胺浓度→影响痛觉传递→镇痛。*强度为吗啡1/10，可被纳洛酮部分拮抗。无欣快感，镇静较弱，镇咳作用为可待因一半，治疗剂量无呼吸抑制，大剂量→呼吸频率↓。无CS影响，不缩瞳，不引起括约肌痉挛，无组胺释放；可有轻微耐受和依赖。
⊿口服吸收快而全，肝降解，肾排出。
⊿主要用于急慢性疼痛，不良反应少，恶心呕吐、便秘率低。
★氟吡汀
*作用于NE下行性疼痛制调控途径→镇痛，不与阿片受体结合，不被纳洛酮拮抗。无呼吸抑制、无便秘、尿潴留、无耐受依赖。
*口服易吸收；主要用于术后疼痛、癌痛，效果优于喷他佐辛。
第四章 吸入麻醉药
*吸入全麻药的理想条件：
1.稳定，易长保存，不燃爆，与麻醉器械、碱石灰或其他物质接触不产生有毒物质；2.无异味，不刺激气道；3.血和组织中溶解度低，麻醉深度易调节，可控性强；4.麻醉作用强，可用低浓度，以避免缺氧；5.诱导苏醒平稳、舒适；6.有良好的镇痛、肌松、安定、遗忘作用，可不用或少用肌松药；7.可抑制异常应激反应，保持机体内环境稳态；8.代谢率低，产物无明显药理作用和毒性；9.安全范围大，毒性低，不良反应少而轻，尤其对循环、呼吸影响小，对心、脑、肺、肝、肾等重要脏器无明显毒性，无致癌、致畸、致突变作用，无严重过敏反应，不污染空气，不损害手术室工作人员健康；10.所需设备简单，使用方便，药源丰富，价格低廉。
*常用吸入麻醉药理化性质和MAC
乙醚 氟烷 甲氧氟烷 安氟醚 异氟醚 七氟醚 地氟醚 氧化亚氮
沸点
味道
MAC vol%
血/气 34.6 1.92 12.0 50.2 0.77 2.5 104.7 果香 0.16 15.0 56.5 无 1.68 1.8 48.5 有刺激 1.15 1.4 58.5 香 1.71 0.69 23.5 有刺激 7.25 0.42 -88.0 甜舒适 15.0 0.47 刺激臭 果香
★安氟醚
⊿无色透明，无刺激，稳定，遇空气、紫外线、碱石灰不分解，对金属、橡胶无腐蚀。临床浓度不燃爆，血/气1.8（37℃）。
⊿1.CNS：全麻效能高，强度中，诱导苏醒快。*剂量相关性中枢抑制，吸入3~3.5%可呈爆发性抑制，EEG：惊厥性棘波（特征性脑电，PaCO2↓易出现，短暂，自限），伴面颈部和四肢强直性或阵挛性抽搐。 *灌注压不变时，脑血管扩张→IBF↑，ICP↑，但耗氧↓。血压↓↓→IBF↓。*影响CNS和神经肌接头处的接头后膜→肌松，停药后消失快→利于重症肌无力者。与非去极化肌松药协同作用，新斯的明不完全对抗。
2.CS：浓度相关循环抑制，HR↑、BP↓、每搏量和心排量↓，右房压↑；BP↓与麻醉深度平行，可作深浅标志；不增加心肌对儿茶酚胺敏感性→适用于嗜铬细胞瘤者，可限量合用付肾。
3.RS：无明显刺激，不增加气道分泌，可扩张支气管，少引起咳嗽、喉痉挛。明显抑制呼吸，强于其他吸入全麻药，降低肺顺应性，停药后恢复快。
4.ect.：抑制胃肠道蠕动和腺体分泌，麻醉后恶心呕吐少，抑制子宫平滑肌→深麻醉增加分娩和剖宫出血；降眼压→适于眼科手术；除使血中醛固酮↑、儿茶酚胺↓外，不影响皮质醇、胰岛素、ATCH、ADH及血糖→可用于糖尿病。
⊿80%以上肺呼出，代谢率低，脂肪/气分配系数低→易离开脂肪被降解。
⊿适于各种手术，对糖尿病、嗜铬细胞瘤、重症肌无力及眼科优点明显。*无绝对禁忌，癫痫和ICP↑者不宜。
⊿1.抑制呼吸、循环作用较强，应控制浓度，防止过深；2.中枢兴奋，尤其存在低CO2血症时→EEG出现惊厥性棘波和运动性活动发作甚至惊厥；3.肝损害，尤不宜于氟烷后肝损害者；4.肾损害，原有肾病者麻醉不宜过深过久。
★异氟醚
⊿有刺激味，稳定，不燃爆，血/气低，深度易调节，除气味外理化性质近理想。
⊿虽血/气为1.4，但因其刺激味限制吸入→诱导并不快于氟烷、安氟醚。苏醒快。
*全麻效能高，MAC1.15%，浓度相关性CNS抑制。1.5MAC时爆发性抑制，无惊厥性棘波和肢体抽搐→可用于癫痫者；*抑制呼吸→PaCO2↑→脑血管扩张→IBF↑、ICP↑，程度低，且1MAC以下不出现。 *ICP↑短暂轻微，过度通气可控制→对ICP↑者可谨慎使用。
*有一定镇痛作用；抑制迷走活性强于抑制交感活性；
*增强非去极化肌松药的神经肌肉阻滞，可将非去极化肌松药减至1/3，F：既有中枢性肌松，又作用于神经肌接头；增加肌肉血流量→加快肌松药消除→术后呼吸肌麻痹、通气不足危险少，适于重症肌无力者。另，肝肾功能不全→肌松药消除慢时，可用异氟醚，少用或不用肌松药。
*抑制循环弱于氟烷和安氟醚，每搏量↓，HR↑→心排在1~2MAC内无明显↓；SVR↓→BP↓；降低冠脉阻力，不减少甚至增加冠脉血流，降低心耗氧量；不减慢希-浦f传导，不诱发心律失常，不增加儿茶酚胺敏感性→可用付肾。心血管安全性高。
*呼吸抑制轻于安氟醚，2MAC时CO2通气反应消失，呼吸停止；1MAC时缺氧反应消失；扩张收缩的支气管→利于慢阻肺和支哮者；
*无明显肝肾损害可减少肾血流量、GFR和尿量，术后恢复快，不遗留肾损害；
*降低成人眼压，深麻醉明显抑制子宫平滑肌，不升血糖→可用于糖尿病。
⊿几乎全以原形肺呼出。
⊿优点多，循环影响小，除镇痛较差和呼吸道刺激外→好药。适于包括癫痫、ICP↑、重症肌无力、嗜铬细胞瘤、糖尿病、支哮等疾病的手术，亦可用于控制性降压。无肯定禁忌症，呼入含氟麻醉药后肝损害者不宜。
⊿逾量→呼吸循环衰竭，刺激呼吸道，诱导期可有咳嗽、屏气→一般不用于诱导。苏醒期肢动或寒战，深麻醉→产科手术出血↑，少数人恶必呕吐、流涎、喉痉挛。
★氟 烷 ⊿无色透明，水果香，无刺激，不燃爆，不太稳定，遇光→盐酸+光气，碱石灰可使氟烷产生有毒物质。易溶于橡胶和多种塑料，并可腐蚀锡、铜等金属，但与聚乙烯不反应，贮于褐色瓶中并加入0.01%百里酚作稳定剂。
⊿效能高，强度大于乙醚，MAC（0.77%）血/气2.5，诱导快，舒适平稳，苏醒快，深度易调节，分期不明显，安全范围小。
*镇痛差。较弱中枢性肌松作用，需加肌松药。显著增强并延长箭毒和泮库溴铵肌松。
*降低脑代谢，扩张脑血管，明显增加IBF，ICP↑，若BP↓↓→IBF↓。
*不伴交感-肾上腺系活动↑，血中儿茶酚胺浓度不增高；但也消除交感-肾上腺对刺激的反应→适当刺激E：CO2↑或手术→BP↑HR↑血中儿茶酚胺浓度↑交感兴奋。
*明显抑制循环，随麻醉加深而加强→BP↓，收缩压明显。F：直接抑制心肌，由压力感受器介导的低血压反应障；因抑制心肌→每搏量↓CO↓；交感活动↓→迷走占优势→HR↓，阿托品可抗之；增高心肌自律性，增加心肌对儿茶酚胺敏感性→麻醉浅、刺激、通气不足、CO2↑→内源性儿茶酚胺释放↑→室性心律失常→不宜合用付肾。
*不刺激呼吸道，不引起喉痉挛、咳嗽等，可抑制唾液、气管、支气管粘膜分泌，且可扩张支气管→利于保持呼吸道通畅，适于支哮；咽喉反射消失早，咬肌松弛早→利于插管，术后并发症少。氟烷主要抑制脑干呼吸中枢兼影响外周感受器→显著抑制呼吸，随麻醉加深→通气量↓直到呼吸停止。
*抑制胃肠道蠕动，停药恢复快，术后恶心呕吐少。因抑制交感-肾上腺系→不引起血糖升高→可用于糖尿病；若BP↓→GFR、肾血流减少，血压正常后即恢复。麻醉稍深→子宫松弛收缩无力，减弱子宫对麦角胺和催产至少反应→产程延长，出血↑。
⊿摄取快，排出慢。若氧不足→改变代谢途径产生异常毒性物质。
⊿应用广泛，包括糖尿病、支哮病人；对呼吸循环抑制强，故不单用，权用于浅麻或复合；*因有水果味且对呼吸道无刺激→小儿麻醉诱导；*可辅助控制性降压。
禁忌：心功能不全、肝病、需并用付肾者、剖宫产、ICP↑者。
⊿1.抑制呼吸循环，呈剂量依赖性→浓度不宜过高，时间不宜过长；2.心律失常，缺氧和呼酸时尤著，且不宜用付肾；3.肝损害——氟烷相关肝炎：氟烷麻醉后2~5日后，出现发热、厌食、恶心呕吐、嗜酸粒↑、天冬氨酸转移酶（AST）、血清碱性磷酸酶↑、凝血酶原时间延长，逐渐发展为黄疸、肝衰竭、病死率50%以上，机制不清，与变态反应有关。高碳酸血症、肝脏局部缺血、手术损伤、肝毒性药物可诱发或加重肝损害→避免。有氟烷麻醉后黄疸史，有肝病及有变态反应史者不宜用；术前避免反复用肝药酶诱导剂；4.恶性高热，氟烷和琥珀胆碱合用易引起，与先天因素有关，有家族遗传性，因骨骼肌肌质网对22Ca+重吸收障碍→肌细胞内Ca+浓度↑→肌肉持续收缩→大量消耗ATP，代谢亢进，体温↑，严重者引起心力衰竭和死亡。
★七氟醚
⊿无色透明液体，无恶臭味，临床浓度不燃爆，但在氧中达11%、在N2O中达10%时可燃。不腐蚀金属血/气低0.69，不够稳定，碱石灰可吸收分解，高温时更显著，但可用于紧闭麻醉。
⊿效能高，强度似安氟醚，MAC—1.71%，1~1.5 MAC为临床范围，诱导苏醒快、平稳，深度易调节。 *增加IBF、ICP，降低耗氧量，似异氟醚但比氟烷弱。*一定肌松，增强并延长非去极化肌松药作用→可减少合用剂量和次数。
*剂量依赖性抑制循环，随吸入浓度↑，心排↓、阻力血管扩张→BP↓、左室收缩功能↓。静滴付肾引起心律失常比率为：氟烷>安氟醚>异氟醚>七氟醚；不增加心肌对儿茶酚胺敏感性→可用于嗜铬细胞瘤；扩张冠状血管，降低冠脉阻力。
*无呼吸道刺激性，气道分泌物不增加，诱导很少引起咳嗽；松弛支气管平滑肌，抑制Ach、组胺引起的支气管收缩→可用于哮喘；剂量依赖性抑制呼吸，抑制机体对缺氧和PaCO2增高的通气反应。
*剂量依赖性肝血流量↓，停药后恢复，无肝损害；偶有少尿、多尿、蛋白尿、血尿出现， 发生率低，剂量依赖性减少肾血流→休克或肾低灌注时慎用。
⊿血/气低，肺摄取后，血中分压上升快，大部分原形肺呼出。
⊿适于小儿和门诊手术。支哮、嗜铬细胞瘤及需合用付肾者也可用；慎用于：使用卤化麻醉药后出现不明黄疸和发热者、 本人和家属对卤化麻醉药有过敏史者或有恶性高热史者、患肝胆肾病者。
⊿不良反应中恶心呕吐、心律失常、低血压多见，逾量抑制呼吸循环。
★地氟醚
⊿沸点仅23.5℃→使用电加温直接读数蒸发器，有刺激性气味，稳定。
⊿强度小，成人MAC 7%，血/气最低0.42→诱导苏醒快；大剂量→脑血管扩张，IBF↑，ICP↑耗氧量↓。*神经肌肉阻滞强→肌松满意。
*抑制循环，剂量依赖，降低心缩力、心排、SVR、BP，但程度轻（优点），N2O可减轻之。
*剂量依赖性抑制呼吸，降低每分通气量，增加PaCO2并增强机体对PaCO2增高的通气反应。
⊿抗生物降解能力强，体内代谢率仅0.1%，低于其他药，组织溶解度低→毒性代谢产物少，肝肾毒性低。
⊿有一定刺激性，可引起咳嗽、屏气、喉痉挛；诱导期间常兴奋，术后恶心呕吐占1/3。
⊿可用于诱导及维持；可单用也可复合。诱导时比异氟醚有效抑制喉镜引起的心动过速和BP↑。尤适于门诊及小手术。B合成困难、贵。
★甲氧氟烷
⊿无色透明，果香，不燃爆，血/气15.0最大，加之蒸发慢→诱导苏醒慢。
⊿一半以上被肝微粒体酶催化生成游离的氟化物、草酸等肾毒性物质，代谢率高于其他。
⊿重要的不良反应——肾毒性：多尿、尿渗透压降低，相对密度低，清除率低，加压素难纠正。F：氟离子抑制髓袢升支和远曲小管近端钠泵转运→肾髓质渗透压↓。基本被淘汰。
★乙醚
⊿无色，易挥发，刺激性臭味，密度大于空气，易沉于地面。易燃爆，明火或过热物体、电路、火花均可引燃或爆，与氧合用尤甚，遇光、热、空气易分解。
⊿1.CNS：效能高，血/气12，诱导苏醒慢，诱导期易出现兴奋、挣扎、喉痉挛和呼吸不规则等反应； *镇痛强，全麻第一期即有要靠镇痛，但不易掌握→不在此期手术。*肌松强，F：抑制脑和脊髓外，还可降低神经肌接对对Ach的敏感性。*浅麻醉时颅压影响轻，深时，脑血管扩张，IBF↑，ICP↑。
2.CS：作用复杂，因深度时间而异。浅时兴奋，深时抑制。
3.RS：呼吸抑制较其他轻，过深时明显抑制。
4.肝肾：深麻醉轻微且短暂影响，可自复。
5.DS：兴奋延髓催吐化学感受区和直接刺激胃粘膜→引起恶心呕吐；兴奋交感→胃肠蠕动↓，术后胀气、肠麻痹率高。
6.代谢和内分泌：血内乳酸、丙酮酸、酮体增加→酸血症加重酸中毒；血中ATCH、GH、ADH、皮质醇、醛固酮、促黄体激素、儿茶、甲状腺素↑，血糖↑。
⊿可用各种大小手术，可单用或复合，但易燃爆、污染空气→淘汰。
*禁忌：急性呼吸道感染、糖尿病、代酸、肝肾功能严重损害、ICP↑、甲亢、手术需电凝电切者。 ⊿1.局部刺激→呛咳、喉痉挛、反射性呼吸停止，呼吸道分泌物↑；开放时→眼结膜炎；术前应给予阿托品，眼膏并覆橡胶片；2.胃肠道反应多，诱导和麻醉后恶心呕吐发生率高，术后腹气胀肠麻痹亦多见。
3.性质不稳定，遇光、热、空气生成过氧化物→刺激性、毒性强→应密封保存，开瓶后24h内用。
★氧化亚氮
⊿无色甜味，无刺激，常温下气态，稳定，不与Hb结合，仅物理溶解，血/气0.47。
⊿血中溶解度低→诱导苏醒快，不无快感受。
*效能低，吸入浓度80%也不超过三期一级，增加浓度→缺氧，MAC 105%。兴奋交感中枢，抑制肺对NE的摄取→增强交感活动；*镇痛强大，与内源性阿片肽-阿片受体系统有关→可部分被纳洛酮对抗，长期用→耐受，停药→戒断。*肌松差。*可使脑血管扩张，IBF↑、ICP↑，对CO2仍有反应，增强脑代谢。
*浓度相关性抑制心肌，强度弱，可被兴奋交感掩盖；40%N20引起皮肤血管收缩；可增加肺血管阻力→增加右向左分流→降低SpO2。*减轻含氟全麻药的心血管抑制，加重麻醉性镇痛药的循环抑制；很少引起心律失常，与氟烷合用时，因其增加儿茶释放，氟烷增加心肌敏感性→易心律失常。
*不刺激呼吸道，分泌物不增加，不抑制纤毛活动，可减弱缺氧反应，增大P-A02，与其他全麻或镇痛药合用可增强抑制。
*对肝肾、胃肠和子宫无明显作用，无毒性，术后恶心呕吐少。
⊿血/气小，但吸入浓度高→易被摄取，可产生第二气体效应和浓度效应；*稳定，原形肺排出。 ⊿应用广泛，常与含氟全麻药合用于复合全麻，加速诱导，使全麻药MAC明显下降，可减用全麻药。*还可与静脉全麻药、麻醉镇痛药、肌松药复合。*循环影响小→可用于休克和重危者。*镇痛。
*禁忌：肠梗阻、气胸、空气栓塞、气脑造影等体内有闭合性空腔的病人；装置流量计不准时禁用。 ⊿1.缺氧，浓度应控制在70%以下，时间不宜过长；2.弥散速度大于氧气→闭合空腔大，体内有空腔者不宜；3.骨髓抑制，吸入50%、24h→巨幼细胞抑制；长时间治疗破伤内→贫血、WBC↓、血小板↓。VtB12可部分对抗。停吸后12h可迅速恢复。
第五章 静脉全麻药
第一节 巴比妥类
★硫喷妥钠
⊿机制：突触前效应：减少兴奋神经递质Ach释放；突触后效应：减少抑制性神经递质GABA从神经元膜上受体解离速度→增强GABA作用。抑制网状上行结构的上行性激活系统→催眠。选择性抑制交感神
经节的的传导→BP↓。
⊿药理：1.CNS：易过血/脑作用于CNS各平面→降低大脑皮质兴奋性，抑制网状结构上行激活系统。小剂量镇静、嗜睡、；稍大则意识消失；醒后宿醉感。*无镇痛，小剂量使痛阈↓，疼痛者躁动；*无肌松；*脑血管收缩→IBF↓、ICP↓,脑代谢和耗氧量↓，脑灌注压相对↑→保护脑；*抑制体感诱发电位（SSEP）和脑干听觉诱发电位（BAEP），与剂量相关，但当脑电波呈等电位时，SSEP和BAEP仍保留→术中若监测SSEP，硫喷妥钠为可选。
2.CS：抑制延髓血管活动中枢和中枢性交感神经活性减少→外周容量血管扩张→回心血量↓→BP↓→HR代偿↑；大剂量或低血容量者或接受β-R阻滞剂者，压力感受器介导的外周交感活性↓→显示心肌抑制作用→BP↓↓。*若非抑制呼吸致缺氧和CO2蓄积，无心律失常；*增加冠脉流量，但因HR↑和心缩力↓→左室壁张力↑，耗氧反↑。
3.RS：抑制延髓和脑桥呼吸中枢→剂量相关呼吸抑制，降低中枢对CO2敏感性，Rf↓，Vt↓甚至暂停，与阿片类或其他中枢抑制药伍用尤易发生。*喉部和支气管平滑肌应激性↑→易诱发喉痉挛、支气管痉挛，F：抑制交感→副交感呈优势所致。
4.肝肾：肝血流轻减，仅于缺氧时轻损害。因CS影响→肾血流和GFR一过性↓，恢复快；深麻醉直接抑制肾小管转运，且血流量变化→垂体释放ADH↑→尿量↑。
5.DS：贲门括约肌松弛，易胃反流，甚至误吸。
6.etc.:降眼压，使血钾一过性↓，深麻醉时抑制宫缩。
⊿脂溶性高，血浆蛋白结合率高，尿毒症、肝硬化等血浆蛋白水平高者结合部分↓→药效↑→敏感。*静注30”达峰浓度→抑制CNS；pKa=7.6,分布受酸碱影响，酸中毒时解离↑→易过血/脑→麻醉加深，碱中毒相反。主要在肝降解肾排除，肥胖者分布容积↑→消除半衰期↑，小儿肝清除率快→消除半衰期↓；易过胎盘。
⊿淡黄色粉剂，易溶于水，用前配成2~2.5%溶液，强碱性，不可与酸性药相混，否则沉淀，且配后即应使用。
*主要用于全麻诱导，复合肌松药快速插管；控制惊厥、抽搐等 ；颅脑手术时降颅压。
*禁忌：1.呼吸道梗阻或难以保证通畅的病情；2.支哮；3.卟啉症（紫质症）：因酶诱导作用→增加体内卟啉生成→诱发急性发作；4.严重失代偿的心脏病和其他心血管状态不稳定情况E：未处理的休克、脱水。
⊿BP↓、呼吸抑制、喉痉挛；过敏或类过敏；
误入动脉→因其强碱性→动脉强烈收缩，肢体和指端剧痛，皮肤苍白，动脉搏动消失。对策：动脉注入利多卡因、罂粟碱等血管扩张药，臂丛阻滞以解除痉挛。若不及时→肢体坏死。
★美索比妥
*临床用其钠盐，白色结晶粉末，碱性也不能与酸性药相混
*药理似硫喷妥钠，特点为血压影响轻，不增加迷走张力，少引起喉痉挛和支气管痉挛，但易引起兴奋现象，肌张力高，不自主活动、肌震颤、呛咳、呃逆等。
*脂溶性低，清除率高，半衰期仅为硫喷妥钠1/3，苏醒快而全，适于门诊小手术。
国内几不用。
★氯胺酮
⊿抑制丘脑新皮质，兴奋丘脑和边缘系统。主要抑制兴奋性递质（包括Ach、L-谷氨酸）以及与NMDA受体相互作用。*阻滞脊髓网状结构束对痛觉的传入信号（痛觉的情绪成分），而不影响脊髓传导，故对身体感觉成分影响小；可与κ阿片受体结合而镇痛。
⊿1.CNS：静注后意识逐渐消失，易现现为眼睛睁开凝视，眼球震颤，肌张力↑，不自主肌肉活动。眼睑、角膜和喉反射不受抑制。镇痛显著，阈下剂量也镇痛。
*EEG：在丘脑和边缘系出现癫痫样波，但不扩散。*使IBF↑ICP↑，过度通气可消除。*苏醒其可出现精神运动性反应：噩梦、幻觉、谵妄、恐怖感，地西泮、咪唑等可减少之。
2.CS：直接抑制心肌，又可兴奋交感中枢（阻滞NE再摄取Ⅰ、Ⅱ，同时引起交感神经节释放NE）→间接兴奋心血管。一般表现：CS兴奋，HR↑BP↑IC↑SVR↑、PAP↑、PAWP↑；而危重者，交感活性弱者→抑制：BP↓、心缩力↓、外周血管扩张。
3.RS：缓注影响轻且快恢复；过快或过多，尤其当伍用麻醉镇痛药时易引起显著抑制，甚至暂停，对婴儿和老人更明显。*松弛支气管平滑肌，拮抗级胺、Ach和5-羟色胺的收缩支气管作用→适于支哮病人；增加唾液和支气管分泌→麻醉前用阿托品为宜。小儿咳嗽、呃逆、喉痉挛常见。喉反射抑制不明显，保护性反射不完整，有误吸可能。
4.etc.：轻度增高眼压，增加妊娠子宫收缩力强度和频率，无肝肾影响。
⊿脂溶性高，静注后1_肌注后5_血药达峰值与血浆蛋白结合少，迅速分布至血运丰富组织，易过血/脑，苏醒快主要因再分布，还因降解。
经肝微粒体酶转化为去甲氯胺酮——有活性，且半衰期长→苏醒后仍有镇痛作用。反复应用因自身酶诱导→增加其降解酶活力→加速药物降解→耐受，氟烷和地西泮可延迟其转化→作用时间延长。
⊿主要适于一般全麻难以施行的场所和病人（E：野战、条件差、烧伤、小儿）；单独只适于小手术、清创、小儿基础；组成静脉或静吸复合；
禁忌：高血压、肺心病、肺动脉高压、颅内高压综合征、心功能代偿不全、甲亢、精神病。
⊿主要的不良反应为苏醒期幻觉、噩梦等精神运动性反应，成人较儿童易发生；个别可有复视、视物变形，一过性失明；引起一般人血压↑，HR↑，对失代偿的休克或心功不全者→BP↓、甚至心搏骤停。呼吸抑制、呼吸暂停、恶心呕吐、误吸常见。
★羟丁酯钠
⊿无镇痛，国外很少用于临床，无明显毒性，呼吸循环影响小，国内常用于静脉或静吸复合。
⊿γ-OH系GABA中间代谢产物，增加GABA的合成和释放，减少其代谢，促进GABA与其受体结合→拟似GABA作用——需转化成γ-丁酸内酯才有明显催眠→静注后作用稍慢。
⊿浓度相关抑制CNS活动→生理性催眠，血药浓度0.5~1.5mmol/l浅睡眠、1.5~2.5mmol/l中睡眠、
2.5mmol/l以上深睡眠；不抑制网状激活系统且大脑皮质对该系统控制↓→肌肉颤搐，不随意运动↑及锥体外系征；不影响IBF、ICP；
*轻度兴奋CS，收缩压稍↑，脉压↑，脉搏有力、减慢、心排不变或稍↑，增加心肌对缺氧耐受力；外周血管扩张，毛细血管充盈良好，肤色红润。
*不抑制呼吸中枢对PaCO2变化的反应性，Vt稍↑，频率稍↓，分钟通气量不变或稍↑。但若静注过快或剂量较大→可显著抑制；减弱咽喉和气管反射→浅麻醉下可耐受留置导管。兴奋副交感→唾液和呼吸道分泌物增多，时可恶心呕吐。
*无肝肾毒性，黄疸可用；代谢中使血浆中钾转入细胞内→过性性血清钾↓→低钾者慎用。
⊿静注后2min达血药峰值，但过血-脑慢，且须转化成γ-丁酸内酯产生效应→最强效应时间滞后15_，几全部于体内代谢：氨基转换，进入三羧酸循环→降解成水和CO2，肺排出，生能量。
⊿因无镇痛→不单独用于全麻。主要适用于儿童、老人或不宜用硫喷妥钠的危重者作静脉诱导，剂量为60~80mg/kg。先静注小剂量硫喷妥钠→更快入睡；与镇痛药物E：氯胺酮、芬太尼等合用于维持。
癫痫史、完全性AVB、支哮不宜选用；低钾者慎用。
★依托咪酯
⊿白色粉末，仅右旋体有镇静、催眠作用。
*作用于GABA受体，并能阻滞与Ach相关的突触传递，抑制网状激活系统，对脊髓神经无有易化或脱阻抑作用，轻微抑制进入丘脑的传入纤维或脑干神经元的自发活动。
⊿静注后起效快，最小麻醉剂量0.25~0.3mg/kg。诱导中可有震颤、阵挛、强直等肌肉不协调动作，预注芬太尼0.05mg可减之。无镇痛，可降低维持麻醉所需氟烷浓度。*减少脑耗氧，降低IBF和ICP，对缺氧性脑损害有保护。苏醒快。
*优点为CS影响轻微，稍有抑制，不增加心肌耗氧量，轻度冠脉扩张，适用于冠心病和其他心脏储备
差者。
*呼吸影响轻，剂量过大，注射过快或麻醉前用阿片类者→呼吸抑制，甚至暂停。
*无肝肾影响，不释放组胺。
*缺点：抑制肾上腺皮质功能→皮质醇合成明显↓，不宜对重症监测者长时间维持镇静。
⊿76%与血浆蛋白结合，肝水解，尿排出。
⊿主要用于不宜于硫喷妥钠者全麻诱导，剂量0.15~0.30mg/kg，年老体弱和危重者可减至0.1mg/kg。静滴可用于维持，须与麻醉镇痛药或吸入全麻药复合。
⊿不良反应：肌颤、阵挛。注射部位疼痛、局部静脉炎。
★异丙酚
⊿水溶性乳剂，pKa为11，储存于25℃以下，不应冷冻，用前摇晃，不与其他药相混。
⊿效价为硫喷妥钠1.8倍，静注2mg/kg后起效快，持续5~10_苏醒快，不宿醉感。无显著镇痛作用，也无巴比妥类抗镇痛效应。降低IBF、ICP和脑代谢。
*CS影响较等效剂量硫喷妥钠重→BP↓，总外周阻力↓，心排稍↓，对老年尤甚。
*可抑制呼吸，Vt↓，可产和呼吸暂停，持续30~60s，无肝肾影响，也抑制肾上腺皮质功能。 ⊿98%与血浆蛋白结合，脂溶性高→分布广，肝降解，尿排出。
⊿可用于静脉诱导，尤适于禁用硫喷妥钠的卟啉症等。常用1.5~2mg/kg，老年可减至1~1.6mg/kg。静滴可组成静脉或静吸复合全麻维持。苏醒快而全→适用非住院病人；ICU镇静者。
也可引起注射部位疼痛和局部静脉炎。
★甾体静脉全麻药——孕烷醇酮（依他诺龙）
*起效快、作用时间短、血流动力学稳定、无毒、不良反应少。
*一次臂脑循环可入睡；抗惊厥；仅轻度血压↓，心率稍↑；剂量相关抑制呼吸；无明显肝肾影响。 *静注后很快与血浆蛋白结合，再分布入肠而消除→作用消失。由肾和胆道排出。
*不良反应少而轻，可有发热、WBC↑和不自主运动。
第六章 局部麻醉药
第一节 概 述
*酰胺类较酯类起效快，弥散广，阻滞明显，时效长，应用广泛。
常用局麻药理化性质和麻醉效能
局麻药 pKa 脂溶性 蛋白结合率% 强度 起效时间m 持续时间h
普鲁卡因 8.9 0.6 6 1 1~3 0.75~1
氯普鲁卡因 9.1 0.4 4 1 3~5 0.5~0.75
丁卡因 8.5 80 76 8 5~10 1.0~1.5
利多卡因 7.9 2.9 70 2 1~3 2~3
甲哌卡因 7.6 1.0 77 2 1~3 1~2
丙胺卡因 7.9 0.9 55 2 1~3 1.5~3
布比卡因 8.1 28 96 6 5~10 1~2
依替卡因 7.9 141 94 8 5~15 4~8
⊿作用机制
局麻药对任何神经（外周或中枢、传入或传出、有鞘或无鞘）都有阻滞作用，使兴奋阈↑，动作电位降低，直到完全丧失兴奋性和传导性。此时神经细胞膜静息电位仍正常，但刺激不引起去极化。
1.细胞外高钠→局麻药作用↓，低钠则↑；2.细胞外钙浓度↑→局麻药作用↓，局麻药抑制细胞膜外钙离子与膜上磷脂酰丝氨酸结合→抑制越甚，麻醉效应越强；3.局麻药必须穿透细胞膜，在内侧封闭钠通道，才起作用；4.局麻药阻滞钠离子内流具有活动依赖性或频率依赖性，受高频率刺激兴奋的神经更敏感。
*局麻药在体液中有未解离的碱基和解离的阳离子，碱基具脂溶性，能穿透神经鞘膜或神经膜进入细胞内，碱基浓度越高，穿透力越强；细胞内pH较膜外低→细胞内部分碱基变成解离的阳离子；只有阳离子才能与膜内受体结合→钠通道关闭，阻滞Na+内流→阻滞神经传导功能。
⊿药理作用
1.局麻作用 与剂量、浓度、神经纤维类另以及刺激强度等有关，浓度由低向高，痛觉、温觉、触觉、深部感觉、运动功能依次消失。欲得满意传导阻滞，三个条件：足够浓度、充分时间→局麻药达到神经膜上受体部位、足够的神经长轴与局麻药直接接触（至少1cm）。
2.吸收作用 局麻药自给药部位吸收后→全身效应，以CNS和CS反应为重要，尤其是毒性反应。 *CNS：初期——兴奋、震颤、寒战、甚至惊厥等；过量后普遍抑制——因中性神经元比兴奋性神经元对局麻药敏感之故。全麻后，以中毒量局麻药不诱发兴奋，如继续输注适量局麻药，延长麻醉状态。
*CS：中毒剂量时，局麻药明显降低浦氏纤维和心肌最大去极化速率，降低心肌动作电位0相幅度和传导速度，而静息膜电位无明显变化；剂量↑→心室传导时间延长，ECG：P-R延长，QRS增宽，最终抑制窦房结起搏功能→窦缓和窦停。*浓度相关性负性肌力作用，低浓度——无明显影响，中毒浓度时——直接抑制→心缩力↓、舒张期容积↑、室内压↓、心排↓。CS对局麻药毒性耐受力强→临床毒性反应以CNS较多、较早。
⊿影响局麻药作用的因素
1.剂量 可影响局麻药显效快慢、麻醉深度、持续时间。神经阻滞和硬膜外时，扩大容积比增加剂量更安全有效，片面追加剂量→易致毒性反应；
2.加入血管收缩药 局麻药加付肾→a.减慢局麻药从作用部位吸收；b.降低血内局麻药浓度c. 延长局麻药有效时限；d.减少全身不良反应。局部浸润、周围阻滞时，Ad浓度以1:200 000（5微克/ml）为宜，盲目增加浓度→不增加效果，易引起出汗、HR↑等交感兴奋反应。付肾作用与局麻药种类、浓度及注射部位有关；
3.pH 局麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，在水溶液中其与酸结合形成的盐将解离为带电荷的、或溶于水的阳离子和不带电、可溶于脂的碱基。酸性条件下，阳离子浓度高；碱性条件→碱基浓度高，穿透能力强。只有当局麻药穿透神经膜，阳离子方可与受体结合→阻滞传导。故pH↓→作用↓。
4.局麻药混合应用 起效快的短效药与起效慢的长效药合用→先注快者，再于适当时机注长效者。 ⊿体内过程
1.吸收 剂量、部位、是否加血管收缩药都可影响血药浓度。依不同部位血药浓度递减顺序：肋间>骶管>硬膜外>蛛网膜下>皮下浸润；与注药部位的血流是否充足直接相关；血管收缩药可降低吸收速率；食管和胃粘膜吸收不明显，胃酸可破坏局麻药；尿道粘膜吸收慢，但破损后吸收快→易中毒。
2.分布 分布取决于理化性质、组织器官血流量；
3.转化与排泄 酯类通过假性胆碱酯酶水解，氯普鲁卡因最快，丁卡因最慢。假性胆碱酯酶主要存在于血浆中，肝细胞含量也高，脑脊液中极少；酰胺类通过肝微粒体酶、酰胺酶分解，代谢产物肾排出，利多卡因可有小部分经胆汁排泄。
⊿不良反应
1.毒性反应 主要表现为CNS和CS
*原因为误入血管，预防关键是防止或尽量减少吸收入血，提高机体耐受，措施：a.使用安全剂量；b.加入血管收缩药，延缓吸收；c.注药时注意回吸，避免血管内意外给药；d.警惕毒性反应先兆，如突然入睡、多语、惊恐、肌肉抽搐；e.麻醉前尽量纠正病人病理状态，如高热、低血容量、心衰、贫血、酸中毒等，术中避免缺氧和CO2蓄积。
*治疗：a.首先停止给药，保持呼吸道通畅，给氧。轻度毒性反应多为一过性，多能很快恢复；b.若病人极紧张甚至烦躁，静注地西泮0.1~0.3mg/kg；c.发生惊厥者，吸氧、人工呼吸，给以短效肌松药、插管、人工通气→控制惊厥；d.注意循环稳定、体温监测，严重而长时间惊厥所致缺氧可引起中枢性高热，提示有缺氧性脑损伤。如发生低血压，应及时有效对症处理，先静注麻黄碱10~30mg，如未改善，改用多巴胺20~40mg或间羟胺0.5~5.0mg。
2.高敏反应 指病人接受小量局麻药，可突发晕厥、呼吸抑制甚至循环衰竭等毒性反应先兆，脱水、
酸碱失衡、感染或室温过高都是诱因。
3.特异质反应 极小剂量局麻药可引起严重毒性反应。罕见，与遗传有关。无致敏过程→与变态反应不同。对某药有此反应者，不应再用此药或同类药。
4.变态反应 又称过敏反应，为抗原抗体反应。轻者——皮肤斑疹或血管性水肿，重者呼吸道粘膜水肿、支气管痉挛、呼困、甚至肺水肿及循环衰竭，危及生命。应先与毒性反应区别，酯类、酰胺类换用。
5.局部组织损伤 神经或神经束内直接注射，因浓度过高或接触时间过长→功能结构改变→感觉和运动功能障碍。对原有神经系统疾病、脊髓外伤或炎症者，神经细胞较敏感→易诱发或加重之。
第二节 酯类局麻药
★普鲁卡因
*短效、盐酸盐溶液不稳定，受热暴光或久贮后氧化呈淡黄色，深黄色者效应↓。因其性能稳定、毒性最小、作用时间45~60_、pKa 8.9，生理范围内高度解离状态。
*最常用局部浸润。扩散与穿透力差，起效慢，作用时间短，不适于表麻。*静注小剂量→CNS镇静、提高痛阈→用于全麻和急性疼痛镇痛。静滴达稳定血药浓度后可降低安氟醚MAC，可与静脉全麻药、吸入全麻药或镇痛药合用→复合麻醉。*还可用于神经阻滞、硬膜外、脊麻。
*血浆假性胆碱酯酶水解，代谢快，半衰期短10_，肾排泄。偶见过敏性休克。
★氯普鲁卡因
*作用似普鲁卡因，全身毒性低于其他局麻药，水解快，半衰期短。
*表麻无效，常用于局部浸润、神经阻滞、硬膜外。因药液中含重亚硫酸钠作稳定剂→若注入蛛网下则引起神经刺激。
★丁卡因
*长效、强度大、毒性反应率高。起效时间10~15_，脂溶性高，穿透力强，表麻效果好，与神经组织结合快而牢。
*血浆假性胆碱酯酶水解，代谢慢，产物肾排泄。
*可用于表麻、浸润、神经阻滞、硬膜外、脊麻。
*毒性大，麻醉指数小→严格掌握剂量，若无禁忌均应加付肾以延缓吸收。
★苯佐卡因
*几不溶于水，不易吸收。麻醉作用弱而久。主要用于皮肤和粘膜表面麻醉，不能作浸润。
*制剂为软膏或撒布剂，用于创伤或溃疡面→缓解晒伤、瘙痒、和轻度烧伤止痛，应用最广泛。也可作痔疮栓。因难吸收，全身毒性反应率低。
★可卡因
*表面麻醉作用好，毒性大，长期反复用→依赖，表面局麻滴眼可引起角膜溃疡或角膜浑浊，不用了。
第三节 酰胺类局麻药
★利多卡因
*中效，稳定，起效快、穿透性强、弥散广、无明显扩张血管作用。毒性随浓度增加而增大，血药浓度较低时，表现为镇静，痛阈提高→静滴可用于全麻。血药浓度>5微克/ml时，可出现毒性反应甚至惊厥。
*用药1h内八九成进入循环，与血浆蛋白结合，其中七成在肝内转化降解，肾排出。3%左右胆汁排泄。 *表面麻醉、浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外阻滞。因弥散广，脊神经阻滞范围不易控制→不用脊麻。 *有显著抗心律失常→常用于室性心律失常治疗。
★布比卡因
*长效、稳定、作用强于利多卡因3~4倍，时效似丁卡因，起效短，约3~5_。
*浓度相关性阻滞运动神经，0.125~0.5%感觉神经阻滞良好；0.75%时较好运动神经阻滞。
*肝代谢，产物为哌啶二甲苯胺，麻醉作用为布比1/3，大部分代谢后肾排泄。
*常用局麻药中心脏毒性最大，常用量无影响，偏大→BP↓、HR↓，一旦心搏骤停，复苏困难。毒性似丁卡因，血药>1.2~5.0微克/ml出现。
*用于硬膜外和脊麻，低浓度可用于局部浸润和神经阻滞。
★辛可卡因
长效、稳定，起效约15~20_，时效3~4h。强度与毒性较大，应加入付肾以减慢吸收。
肝代谢，肾排泄。主要用于表麻、脊麻。
★依替卡因
长效。起效快，强度为利多2~3倍，可较好阻滞感觉和运动神经。主要用于需肌松的手术麻醉，分娩止痛或术后镇痛应用有限。局部和全身毒性较大。
★甲哌卡因
*强度和毒性似利多卡因，维持时间较长（2h以上）。*有微弱直接缩血管作用。*肝代谢肾排泄； *麻醉时血药浓度较高，母体浓度高→易过胎盘转向胎儿→不适用于产科。
*用于局部浸润、神经阻滞、硬膜外、脊麻。
★丙胺卡因
起效快，约10_，时效2.5~3h。
*代谢快，肝内被酰胺酶水解。其代谢产物α-甲苯胺可使低铁Hb氧化成高铁Hb，临床表现为青紫。SpO2↓，Hb尿。可过胎盘。
*用于浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外等，静脉内局麻也可。
★罗哌卡因
*长效，对神经阻滞和镇痛强于布比，感觉f阻滞优于运动f，术后运动阻滞消失快。
*CNS毒性、心脏毒性均
*用于急性疼痛、如分娩及术后镇痛及硬膜外和神经阻滞等。
第七章 传出神经系统概论
第一节 概 述
传出神经依释放递质不同，分为释放Ach的胆碱能神经和释放NE的去甲肾上腺素能神经；胆碱能神经包括全部交感神经和副交感神经的节前纤维、运动神经、全部副交感神经节后纤维和极少数交感神经节后纤维（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张）；NE能神经只包括（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张）除外的交感神经节后纤维。
第二节 递质和受体
一、递质
1.传出神经突触的超微结构 传出神经末梢与次一级神经元或效应器间有宽15～1000nm的突触间隙，在运动神经末梢近突触前膜处聚集有直径为20～50nm的囊泡——合成、转运、贮存递质重要场所，其突触后膜的皱褶里含迅速水解Ach的胆碱酯酶。交感神经末梢分成许多细微神经分支，分布于平滑肌细胞之间，分支间膨胀部分呈稀疏串珠状——膨体，第个神经元约有3万个膨体，每一膨体含1000左右囊泡，其中含高浓度NE或Ach。
2.递质的生物合成和贮存
*NE主要于神经末梢合成：酪氨酸自血液进入神经元→经酪氨酸羟化酶催化→多巴→经多巴脱羧酶催化→多巴胺→进入囊泡中→由多巴胺β羟化酶催化→NA并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合→贮存于囊泡。
其中酪氨酸羟化酶活性较低，反应速度慢，对底物要求专一，胞浆中多巴胺或游离NA↑→反馈性抑制，反之亦然→此酶为整个合成中限速酶；
*Ach主要于胆碱能神经末梢合成：胆碱乙酰化酶在细胞体形成,随轴浆运至末梢；乙酰辅酶A在末梢线粒体形成，与草酰乙酸合成枸橼酸盐→穿出线粒体膜进入胞质液→在枸橼酸裂解酶催化下重新形成CoA→在胆碱乙酰化酶催化下，与胆碱合成Ach→立即转运入囊泡内与ATP和囊泡蛋白共存。
胆碱可从细胞外主动摄取入胞质液中，此摄取过程为Ach合成的限速因素。
3.递质的释放 a.胞裂外排：神经冲动达末梢→Ca离子进入末梢→促进囊泡与突触前膜融合→形成裂孔→将囊泡内容物一并排出至突触间隙→递质NA和Ach即可与各自受体结合→效应；b.量子化释放：静息时有少数囊泡释放Ach，可有终板电位，但幅度小，不引起动作电位，而冲动达到末梢→200～300个囊泡同时释放→Ach量子剧增→动作电位；c.可有少量溢出，不产生效应。某些药物可经末梢摄取进入囊泡并置换出NA，远大于溢出量→产生效应。
4.递质作用的消失 *Ach被胆碱酯酶水解→作用消失。AChE效率极高，其中水解产生可被摄入末梢，作为Ach合成原料；*NA失活依赖于神经末梢摄取，进入囊泡贮存，即摄取-1，也称神经摄取——贮存型，是一种主动转运机制。未进入囊泡的的NA被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏，此外心肌、血管、肠道平滑肌等非神经组织也摄取NA，摄取-2，也称非神经摄取，亲和力低于摄取-1，且不贮存，很快被细胞内儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）和MAO破坏——代谢型。
二、受体
1.M胆碱受体亚型
M1 分布：自主神经节、CNS（皮质、海马）、胃壁细胞；
效应：中枢兴奋、胃酸分泌、胃肠活动、自主神经节除极化（迟发性EPSP—兴奋性突触后电位）； 机制：与G蛋白（Gq/11）偶联刺激磷酯酶C→IP3（三磷酸肌醇）和DAG（二酰基甘油）↑、去
极化、增加胞浆Ca离子抑制K+通道。
M2 分布：窦房结、心房、房室结、心室、神经末梢、突触前膜、CNS
效应：窦房结缓慢自动除极、超极化，心房动作电位时程缩短、收缩力↓、房室结传导速度↓、
心缩力轻↓、突触前抑制、神经抑制；
机制：通过G蛋白（Gi）βγ亚单位激活K+通道、通过Gi抑制腺苷酸环化酶→cAMP↓、抑制Ca++
通道。
M3 分布：外分泌腺、平滑肌、血管内皮、CNS
效应：增加分泌、平滑肌收缩、血管扩张（NO引起）
机制：与M2相似
M4 分布：外分泌腺、平滑肌、CNS
机制：与M2相似
M5 分布：CNS
机制：与M1相似
2.N胆碱受体亚型 分为神经肌肉接头N受体，即NM受体——N2受体；神经节N受体及中枢N受体，
即NN受体——N1受体。
3.肾上腺素受体 α受体亚型 主要为α1和α2二种亚型，β受体分为β1、β2、β3三种亚型。
4.受体功能及分子机制
*M胆碱受体 M-R激动后→与鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）偶联→激活磷脂酶C→IP3和DAG形成↑→效应；M-R可使腺苷酸环化酶活性抑制，并可激活K+通道，或抑制Ca++通道；
*N胆碱受体 N-R属于配体门控离子通道型受体，每个N-R由αβγδ四种亚基组成，二个α亚基上有激动剂Ach作用位点，动作电位达运动神经末梢→突触前膜去极化→胞裂外排→释放出Ach与神经肌接对N-R结合→配体门控离子通道开放→膜外Na+、K+、Ca++进入细胞→局部去极化电位→终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时→打开膜上电压门控离子通道→大量Na+、Ca++进入细胞→动作电位→肌肉收缩。
*肾上腺素受体 激动剂与受体结合→与G蛋白偶联：α1受体激动→激活磷脂酶（C、D、A2）增加第三信使IP3和DAG形成→效应；α2受体激动→抑制腺苷酸环化酶→cAMP↓；所有β受体亚型激动后→兴奋腺苷酸环化酶→cAMP↑→效应。
第三节 传出神经系统生理功能 （附表）略
第八章 作用于胆碱受体的药物
第一节 M胆碱受体激动药
★乙酰胆碱
⊿胆碱能神经递质，性质不稳定，易被体内AChE水解，作用广泛，选择性差→无临床价值。
⊿1.CS：a.血管舒张：静注小剂量→激动血管内皮细胞M3胆碱受体→内皮依赖性舒张因子，即NO释放→邻近平滑肌细胞松弛，另可使肾上腺素能神经末梢NE释放↓→全身血管扩张→BP↓、反射性HR↑；大剂量→肾上腺髓质儿茶酚胺释放、交感兴奋→BP↑。可引起许多血管舒张,如肺和冠状血管；b.心率↓：ACh→窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流↑，→动作电位达阈值时间↑→HR↓；c.减慢房室结和浦肯野纤维传导：ACh延长房室结和浦肯野纤维不应期→传导↓；d.减弱心肌收缩力：迷走神经末梢释放ACh激动紧邻的交感末梢突触前M胆碱受体→抑制交感末梢NE释放→心缩力↓；e.缩短心房不应期：迷走神经作用。
2.胃肠道：明显兴奋胃肠道→收缩幅度、张力↑，胃肠平滑肌蠕支↑，促进胃肠分泌→恶心嗳气、呕吐、腹痛及排便等。
3.泌尿道：泌尿道平滑肌蠕动↑，膀胱逼尿肌收缩→膀胱最大自主排空压力↑，降低膀胱容积，同时膀胱三角区和外括约肌舒张→膀胱排空。
4.其他：*泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌↑，*支气管收缩，颈动脉和主动脉体化学受体兴奋。*ACh滴眼→缩瞳→调节于近视。*作用于自主神经节和骨骼肌神经肌肉接头胆碱受体→交感、副交感兴奋→肌肉收缩。*因ACh脂溶性差→不易过血/脑而进入中枢→很少产生中枢作用。
★卡巴胆碱
作用与乙酰胆碱相似，但不易被胆碱酯酶水解→作用时间长。对膀胱和肠道作用明显→可用于术后腹气胀和尿潴留。仅用于皮下，禁静注。副作用多，阿托品对它解毒效果差→主要用于局部滴眼治疗青光眼。
★醋甲胆碱
水解速度慢→作用时间长，对M胆碱受体具有相对选择性，尤其对心血管系统作用明显，主要用于口腔粘膜干燥症。禁忌：支哮、冠脉缺血、溃疡病。
★贝胆碱
性质稳定，不易被水解，可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用弱。临床用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等治疗，对M胆碱受体具有相对选择性→疗效好于卡巴胆碱。
★氨甲酰胆碱
兴奋胃肠道和膀胱平滑肌，作用广泛，选择性小，副作用较大，阿托品解毒效果差，仅用于局部治疗青光眼。
★毛果芸香碱
⊿药理
1.眼 *缩瞳：本品激动瞳孔括约肌的M胆碱受体→瞳孔缩小；*降眼压：通过缩瞳→虹膜向中心拉动→虹膜根部变薄→虹膜周围前房角间隙变大→房水易过经滤帘进入巩膜静脉窦→眼压↓；*调节痉挛：动眼神经兴奋或毛果芸香碱使睫状肌中的环状肌向瞳孔中心收缩→悬韧带放松→晶状体因本身弹性变凸→屈光度增加→只适合视近物，难看清远物。
2.腺体 激动腺体M受体→汗腺、唾液腺分泌明显↑。
⊿临床应用
1.青光眼 常见的眼科疾病，以进行性视神经乳头凹陷及视力减退为主要特征并伴有眼内压↑，重者可失明。低浓度毛果芸香碱可滴眼用于治疗闭角型青光眼（充血性青光眼）；高浓度可造成症状加重→不宜。对开角型青光眼（单纯性青光眼）早期也有疗效。*滴眼时压迫内眦，避免药液吸收→副作用。
2.虹膜炎 与扩瞳药交替用，防止虹膜与晶状体粘连。
⊿不良反应 过量→M胆碱受体过度兴奋，阿托品对症处理。
第二节 N胆碱受体激动药
★烟碱（尼古丁）
兴奋自主神经节和神经肌肉接头N胆碱受体→作用呈双阳性：开始可短暂兴奋神经节N受体，随后持续抑制神经节N受体。作用复杂广泛，无临床价值，仅具毒理学意义。
第三节 M胆碱受体阻滞药
★阿托品
⊿药理 阿托品本身内在活性小，不产生激动作用，与M胆碱受体结合后→阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合→竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药作用；对M受体较高选择性，大剂量对神经节N受体也有阻断。
1.腺体 阻断M胆碱受体→抑制腺体分泌，对唾液腺与汗腺最敏感。泪腺及呼吸道腺体分泌也明显↓。较大剂量减少胃液分泌。因不能阻断胃肠道激素和非胆碱能神经递质对胃酸分泌，且抑制胃中HCO3-分泌→对胃酸影响小。
2.眼 *使NE能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势→松弛瞳孔括约肌→瞳孔扩大→虹膜退向四周外缘→前房角间隙变窄→阻碍房水流入巩膜静脉窦→眼内压↑（青光眼禁用）。*使睫状肌松弛退向外缘→悬韧带拉紧→晶状体变扁平→折光度↓→只适合看远物，不能看清近物→调节麻痹。
3.平滑肌 尤其对过度活动或痉挛的平滑肌松弛作用显著，可抑制胃肠平滑肌痉挛，降低蠕动幅度和频率→缓解胃肠绞痛。*使尿道和膀胱逼尿肌张力和收缩幅度↓；但对胆管、输尿管和支气管解痉较弱。阿托品对胃肠括约肌作用取决于括约肌状态，如胃幽门括约肌痉挛，则有一定松弛作用，但较弱或不定。对子宫平滑肌作用较弱。
4.心血管 *心率：治疗量0.4～0.6mg阻断副交感节后纤维上M1受体→减少突触中ACh对递质释放的抑制作用→常可见短暂轻度↓，不随血压与心输出量变化；较大剂量→阻断窦房结M2受体→解除迷走神经对心脏抑制→心率↑，迷走张力越高，HR加快越明显。常于术前、术中给药→防治心动过缓。 *拮抗迷走过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。 *大剂量→皮肤血管舒张→潮红温热。
5.CNS 兴奋延髓和高位大脑中枢，与阻滞中枢起抑制作用的M2受体有关。临床剂量→呼吸加快，偶有呼吸深度稍增；剂量增至2～5mg→兴奋增强：烦躁不安、多语、谵妄等毒性反应症状。更大量→幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥、有时转为抑制，昏迷、呼衰而死。
⊿临床应用
1.麻醉前用药 抑制唾液腺、消化道、呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道和吸入性肺炎。一定程度上防止喉痉挛和支气管痉挛，抑制心血管迷走反射，减低胃肠道张力，抑制蠕动和痉挛。
2.解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛，胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效好，但对胆
绞痛或肾绞痛疗效差需有阿片类合用。
3.眼科 虹膜睫状体炎，可松弛虹膜括约肌和睫状肌，使充分休息，利于炎症消退；可与缩瞳药交替用以预防虹膜与晶状体粘连；因松弛睫状肌→调节麻痹→晶状体固定→儿童验光配镜；扩瞳查眼底。
4.抗心律失常 治疗迷走过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢性心律失常。对于器质性的AVB无效，对继发于窦房结功能低下的室性异位节律疗效好， 大剂量要抢救锑中毒引起的严重心律失常。
5.抗休克 大剂量治疗感染性休克→解除血管痉挛。舒张外周血管，改善微循环，对伴高热或HR过快者不用。
6.解救有机磷中毒
7.拮抗新期的明引起的心率缓慢，事先或同时给予可防止新期的明引起的心动过缓。
⊿不良反应及中毒
常见有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。随剂量增大→不良反应可加重，最低致死量：成人80～130mg，儿童约10mg。
解救主要为对症：如属口服，应立即洗胃，导泻、促进毒物排出，可用毒扁豆碱1～4mg，儿童0.5mg缓慢静注，可迅速对抗阿托品中毒症状（包括谵妄和昏迷），但毒扁豆碱代谢快，需反复给药。如有明显中枢兴奋时，可用地西泮对抗，但剂量不宜过大，以免与阿托品中枢抑制协同；不可用吩噻嗪类，因此类药有M受体阻断作用→加重症状。应行人工呼吸，用冰袋及酒精擦浴以降温，对儿童更重要。
⊿禁忌： 青光眼、前列腺肥大者可加重排尿困难。
★山莨菪碱
*不易进中枢，中枢兴奋作用少；可对抗ACh所致平滑肌痉挛和抑制心血管作用，对血管痉挛的解痉作用选择性高。主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。不良反应和禁忌似阿托品，但毒性低。
★东莨菪碱
⊿药理 1.CNS 具抑制兴奋双相作用，以抑制为主。小剂量→镇静，较大剂量→催眠作用。个别人受刺激时→不安、激动、幻觉、谵妄等兴奋症状。 *遗忘作用强增强吗啡类镇痛作用，轻度兴奋呼吸中枢，对吗啡的呼吸抑制可轻微拮抗。
2.外周 似阿托品，其扩瞳、调节麻痹、抑制腺体分泌强于阿托品，心血管作用弱。
⊿临床应用 1.麻醉前 常与吗啡或哌替啶合用，遗忘、镇痛、抑制腺体分泌、不易引起HR↑。老年易谵妄，小儿易体温失控→慎之。
2.防治晕运动病，治疗震颤麻痹。
3.与哌替啶、氯丙嗪等组成静脉复合麻醉，因作用弱，不良反应多→仅用于断肢再植等少数情况。
4.戒毒。
⊿不良反应 有时引起烦躁、幻觉等兴奋症状，主要见于老年人。其余似阿托品，但较轻。
★溴丙胺太林（普鲁本辛）
常用解痉药，对胃肠道选择性高，治疗量可明显抑制胃肠平滑肌，也可用于遗尿症和妊娠呕吐；不良反应似阿托品，中毒量可因神经肌头传递阻滞→呼吸麻痹。
★格隆溴铵（胃长安）
合成的M胆碱受体阻滞药，难以过血/脑，无明显中枢作用。外周抗胆碱作用持久强烈，特点为抑制胃酸分泌作用确实，胃肠解痉作用不肯定。
*可作麻前用药，用新期的明拮抗非去极化肌松药过量时，为防止心动过缓，可加格隆溴铵。每1mg新期的明合用格隆溴铵0.2mg。
★贝那替秦（胃复康）
含叔胺基，口服易吸收，缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，另有安定作用，适于兼有焦虑症的溃疡病人，也可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症。不良反应有口干、头晕、嗜睡。
★哌伦西平
迷走神经的胆碱能神经末梢止于壁细胞附近，迷走兴奋时→也有组胺释放，阻滞M1受体→抑制迷走兴奋引起的胃酸分泌，胃泌素介导组胺释放而致的胃酸分泌作用也被抑制。
哌仑西平也胃壁细胞M受体高度亲和，对平滑肌、心脏唾液腺等M受体亲和力低→一般剂量只抑制胃酸分泌 ，其它效应轻微，且不易过血/脑→无阿托品样中枢兴奋作用，不良反应少。已用于消化性溃疡治疗。
第四节 N胆碱受体阻断药
*神经节阻滞药——N1胆碱受体阻滞药*
⊿药理 可分为季铵类和非季铵类，前者难过血/脑，后者易过。
选择性与神经节细胞N胆碱受体结合→竞争性阻滞ACh与受体结合→ACh不能引起神经节细胞除极化→阻滞神经冲动在神经节传递。
对器官的作用视交感、副交感对该器官所占优势而定：如血管中——交感占优势，用药后血管舒张，尤其对小动脉→血管床流量增加，加之静脉舒张，回心血量↓→心排↓、BP↓，坐位或立位尤著；又如胃肠、眼、膀胱等平滑肌和腺体中副交感占优势→便秘、扩瞳、口干、尿潴留、胃肠分泌↓。
降压作用强大，迅速可靠，时间短暂，反复易耐受，禁于冠心病、肾功能不全、青光眼。
⊿应用 *抗高血压→易产生直立性低血压，仅用于高血压脑病、高血压危象、其他降低药无效的危重高血压者。 *用于麻醉时控制血压→减少手术区出血。*用于主动脉瘤手术→降压且可有效防止手术剥离造成的交感反射→病人血压不致明显↑。*可使外周阻力↓，心脏后负荷↓→改善过劳心功能，利于心功不全和肺水肿症状的消除。
⊿不良 直立性低血压、心悸、视力模糊、口干、便秘、排尿困难、阳痿；因血压骤降→心、脑、肾等器官供血不足。
★美加明 非季铵类，口服吸收好，排泄慢，作用持久，副作用少，曾是本类药中抗高血压之首选。因可透过血/脑→剂量过大→致惊厥和肌震颤。
★咪芬 速效，短效。
*骨骼肌松弛药*
一、神经肌肉兴奋传递
一）神经肌肉接头组成与生理
神经肌肉接头有三部分：轴突分支终末部分以及其末端接头前膜、肌纤维膜在相应增厚部分称终板膜即接头后膜、介于前后膜之间的神经下间隙。
1.每个轴突分支末端内有许多线粒体、化学递质等物质，还有内含一定量ACh的囊泡聚集于轴突分支末端膜活化区，ACh在轴浆内合成，转运至囊泡，量子释放后可再充填，每个囊泡释放的递质量子产生终板微电位（MEPP），轴突末梢兴奋→数百个囊泡同时释放→终板去极化→终板电位（EPP）。
2.接头后膜有ACh受体，受体数目在皱褶肩部最高而皱褶底部极少。
3.神经下间隙宽度20～60微米，内有胶原样物，上附AChE，接头后膜底部最多，使与受体结合的ACh与受体分离后即被其水解。
接头后膜上的N2受体是肌纤维合成的糖蛋白，由五个蛋白亚基构成长11nm玫瑰花状离子通道，当两个α亚基分别与两个ACh结合→蛋白亚基转动→构型变化，离子通道开放→Na+、K+、Ca++、等阳离子顺浓度梯度流动，Na+、Ca++流入细胞内，K+流到细胞外→肌纤维膜去极化。*两个α蛋白亚基必需都与激动剂分子结合，否则离子通道不开放。
二）ACH释放与神经肌肉兴奋传递
轴突分支末病结构和功能必需完整，且需Ca++参与，仅Na+内流或膜去极化，ACh不释放。大量离子通道开放→Na内流形成终板电流→产生终板电位→肌纤维膜中部形成一外负内正去极化区→与邻近肌纤维膜之间形成局部电流→降低局部膜电位并触发电压相关性钠通道开放→产生向周围扩布的动作电位，通过T管传至肌浆网→其内部储存Ca释放→兴奋-收缩耦联。
二、肌松药作用机制
一）竞争性阻滞
1.非去极化肌松药（非~）与受体上两个ACh结合部位之一或两个结合→受体构型不变，离子通道不开放→不产生去极化→阻滞神经肌肉兴奋传递。且非~与受体上ACh结合部结合后→阻滞ACh进一步与受体结合。
2.去极化肌松药（去~）是受体激动剂，与受体结合→受体构型改变→离子通道开放→去极化，但终板持续去极化阻滞正常神经肌兴奋传递。
二）非竞争性阻滞
*离子通道阻滞：因药物阻塞离子通道→影响离子流通→终板膜不能正常去极化→减弱或阻滞神经肌肉兴奋传递。分关闭型（阻塞离子通道口）阻滞和开放型（通道激活后药物进入通道内）阻滞。
*受体脱敏感阻滞：受体对激动剂开放离子通道作用不敏感。表现为持续用激动剂时接头后膜受体敏感性进行性↓，受体与激动剂亲和力虽增加， 但解离延缓→受体恢复慢→丧失正常功能→正常去极化受体总量↓，达到不引起肌纤维收缩阈值时→不再发生神经肌肉传递。
三）作用于接头外和接头前ACh受体
肌纤维失去神经支配等病理情况，接头外受体大量合成，此时琥珀胆碱等去~可引起大面积肌纤维膜去极化→大量K+外流→高钾血症。
接头前膜ACh受体通过正反馈使神经肌肉组织适应高频刺激，非~作用于接头前膜受体→影响其正反馈→减缓ACh 由储存向释放部运转，不适应高频刺激→ACh释放↓，阻滞程度↑→肌张力↓，出现衰减。
三、肌松药药效学
肌松药选择性松弛骨骼肌，对作精细动作的小肌群如眼肌、手指肌作用较腹部肌群阻滞强，收缩快的肌肉其神经肌肉接头部ACh受体密度较慢者高。喉部肌肉起效与消退较手指快，F：血供特点决定。膈肌对肌松药欠敏感。
肌松药对于神经肌肉接对外的胆碱受体选择性差→作用于这些受体是引起心血管和自主神经系统不良反应重要原因。另，肌松药有不同程度组胺释放作用，首次大量快速静注时更易发生。因组胺释放→负周血管阻力↓，低血压，HR↑，皮肤红斑，毛细血管通透性↑→组织水肿及支气管痉挛。
四、肌松药药效学
肌松药为高度解离的极性化合物，分布容积接近细胞外液容积，不易透过血-脑、肾小管上皮、胃肠道上皮细胞和胎盘。肌松药静注起效快，代谢和再分布迅速的肌松药如琥珀胆碱和米库氯铵起效快，肌松弱的较强的起效快。蛋白结合率高的肌松药分布容积大，结合型肌松药暂时失去作用→削弱了肌松作用，当游离型浓度↓时，结合型释出→延迟血浆浓度，延长时效。消除半衰期长的肌松药反复给药易引起蓄积。
肾上肌松药主要消除途径，游离型经肾小球滤过，肾小管内并不重吸收，故渗透性利尿药增加尿量不影响肌松药消除。长时效肌松药主要经肾排泄，中时效肾排泄主占主要，如泮库溴铵由胆汁消除，阿曲库铵经复杂的霍夫曼消除和酶性分解，顺式阿曲库铵主要靠霍夫曼消除而无酶性分解→时效较长。米库氯铵为酯型化合物→经假性胆碱酯酶分解，琥珀胆碱迅速被血浆假性胆碱酯酶破坏→血药浓度降低快。
*去极化肌松药*
特点：1.首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成束收缩；2.对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不衰减；
3.对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化；3.肌松为非~拮抗，但为胆碱酯酶药↑，长时间反复间断静注或持续静注去~，可由纯粹去极化阻滞（Ⅰ相阻滞）发展成带非去极化阻滞特点的Ⅱ相阻滞，此时对强直刺激或四个成串刺激出现衰减，强直刺激后对单刺激出现易化，肌松可为抗胆碱酯酶药拮抗。
★琥珀胆碱
⊿药理 琥珀胆碱使肌膜去极化→肌纤维收缩，且与受体亲和力强，不易被胆碱酯酶水角，与受体结合时间长→肌膜持续去极化；另可作用于接头前膜→肌纤维间不协调和不同步收缩，还可作用接头外肌膜受体。
注射10～30”后可见短暂肌颤，以胸腹肌肉明显，1_后转为松弛，2_达高峰，肌松从颈部开始向户
胛和四肢波及，以颈部和四肢最明显，面舌咀嚼肌次之，呼吸肌不明显。5_作用消失，肌张力完全恢复约10～20_。若加大药量，起效更快，反复静注或静滴→维持长时间肌松。
⊿过程 消除半衰期2～4_，迅速被血浆假性胆碱酯酶水解为琥珀单胆碱，肌松↓。儿童相对不敏感，气管插管量由成人的1mg/kg增至1.5～2mg/kg，紧急时可气管或舌下给药。
⊿应用 喉肌松作用较强→静注适于气管插管，气管镜，食管镜检查。静滴可用于较长时间手术。可引起窒息感→清醒者禁用，可先行硫喷妥钠静脉麻醉，再给司可林。个体差异大→按反应调滴速。
⊿药物相互作用 碱性溶液中可分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用。凡可降低假性胆碱酯酶活性的药物→作用↑，E：胆碱酯酶抑制剂、环磷酰胺、氮芥等抗肿瘤药、普鲁卡因、可卡因等局麻药；氨基糖苷类抗生素如卡那霉素及多粘菌素B也有肌松作用→合用时易致呼吸麻痹→注意！
⊿不良反应
1.Ⅱ相阻滞 静滴达7～10mg/kg或总量超过1g易发生Ⅱ相阻滞；重症肌无务、电解质紊乱、安氟醚、血浆假性胆碱酯酶抑制药或促使发生，就减少用量。
2.窒息 过量可致呼吸肌麻痹，严重者可见于遗传性胆碱酯酶活性↓，需备有呼吸机。
3.CS 兴奋所有植物神经系统胆碱受体→各种心律失常（窦缓、结性心律、室性逸搏、骤停）F：琥珀胆碱分解→产生胆碱和琥珀单胆碱等产物直接作用于心脏。合用芬太尼或拟胆碱药加重心率↓，阿托品可防治。另司可林增加儿茶释放→减低窦缓发生。
4.高钾血症 司可林→去极化→K+由肌纤维膜内向膜外转移→血钾↑，一般为0.5mmol/L左右。大面积烧伤、软组织损伤、严重腹腔感染、破伤风、闭合性颅脑损伤、脑血管意外、脊髓或神经损伤的病人受损的肌纤维上的ACh受体↑→静注易引起严重高钾血症。多源性血管硬化症等引起上、下运动神经元损伤致肌纤维失去神经支配者，恶性肿瘤、肾功能损害者也可引起严重高钾血症→严重心律失常，偶可心搏骤停。
5.肌纤维成束收缩 快速静注司可林→肌纤维成束收缩。肌肉发达者收缩更明显，与升高颅压、眼压、胃内压和术后肌痛有关联。
6.颅内压↑ 升颅压持续时间不长，约数十秒，数分钟后颅内压回降，对颅压已↑而致颅内顺应性差者，升颅压幅度大且久。
7.胃内压↑ 程度不同，最高达40cmH2O,易致饱胃者反流误吸。
8.术后肌痛 去极化及其对肌梭牵拉、肌纤维成束收缩导致。
9.恶性高热 遗传性疾病，多见于与氟烷合用时。应用琥珀胆碱后→下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常、酸中毒、肌球蛋白尿、肾功衰竭，溶、凝血机制障碍、急性神经系统损害→死亡。
10.类过敏反应 释放组胺和其他血管活性物质→HR↑、低血压、支气管痉挛。
*非去极化肌松药*
特点：1.肌松前无肌束收缩；2.给予强直刺激和四个成串刺激→肌颤搐衰减；3.对强直刺激后单刺激肌颤搐易化；4.肌松可为抗胆碱酯酶药拮抗，对其它去~也有一定拮抗。
时效：短效——米库氯铵；中效——维库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、罗库溴铵；长效——泮库溴铵、多库氯铵。
★筒箭毒碱
⊿口服难吸收，静注后3～6’起效，时效80～120’，肝肾消除。快速运动肌如眼部肌肉首先松弛，尔后四肢、颈部和躯干、继之肋间肌松弛→腹式呼吸，如剂量加大→最终可致膈肌麻痹，呼吸停止。肌松恢复时与肌松时相反，膈肌先恢复。
★泮库溴铵
*强度为箭毒5倍，时效近似；体内代谢，肾和肝排出，肝功不全或肾功不全→消除延迟。*轻度抗迷走作用和儿茶酚胺释放作用→HR↑，BP↑，CO↑，大剂量更明显→高血压、心动过速、心肌缺血时避免用。*静注0.12～0.20mg/kg,90”可作插管，临床肌松时间120_，恢复指数（肌松作用消退过程中，肌颤搐高
度由25%恢复到75%所需时间）为25_，追加量在神经安定镇痛麻醉为0.015mg/kg,吸入麻醉时可减至0.007mg/kg。
★哌库溴铵
长效甾类非~，强度为泮库溴铵1～1.5倍，临床剂量无心血管不良反应，不释放组胺，经肾原形消除，体内几无代谢，半衰期约100’.肾衰者明显延长。起效时间5～6_，恢复指数30～40_，插管量0.1mg/kg.适于心肌缺血和长时间手术。
★多库氯铵
长效非~，为此类药作用最强者。体内不代谢，肾排泄，肾功衰竭时效明显延长。*无心血管不良反应，无组胺释放。静注10～14_起效，插管量0.05～0.06mg/kg。维持肌松时间90～120_，追加：NLA—0.04mg/kg,吸入麻醉—0.02～0.03mg/kg。适于长时间手术或人工通气及心肌缺血病人。
★维库溴铵
⊿中时效甾类非~，起效及药效强于泮库溴铵，肝的摄取和消除也较之增加，且无泮库溴铵抗心迷走神经作用。*不释放组胺，适用于心肌缺血和心脏病人。*对植物神经系统无明显作用→用拟胆碱药或钙通道阻滞剂可产生心动过缓或骤停。
⊿肝消除，肾排泄，阻塞性黄疸及肝硬化病人时效延长。肾功衰竭进可通过肝消除代偿→可安全用于肾功衰竭者。*起效时间4～6_，增加药量缩短时间。*预给0.01mg/kg,3～4_后给0.1mg/kg可缩短起效时间→适用于禁用琥珀胆碱者插管。插管量0.07～0.15mg/kg。追加：NLA—0.02mg/kg，吸入麻醉—0.015mg/kg，静滴维持—1～2微克/kg.min。
★罗库溴铵
中时效甾类非~，性质稳定，起效时间短于司可林，快于其它非~——非~中最快。无明显心血管作用，不释放组胺。肝肾消除，肾衰不影响时效及药动学，肝功障碍→延长时效。老人略减。起效时间3～4_，时效10～15_，气管插管量—0.60mg/kg，注药90”可插管，肌松维持45_；若快速插管用量增至1.0mg/kg，60～90”后可插管，维持75_→尤适于禁用琥珀胆碱者。
★阿曲库铵
中时效非~。优点：体内消除不依赖肝肾功能，通过Hofmann消除自行降解(1/3)，还可通过血浆酯酶进行酶性分解（2/3）。
超过临床剂量→低血压、HR↑、支气管痉挛，减慢静注速度、控制用量、注前给抗H1和H2受体药可避免组胺释放的不良反应。
起效时间4～5_，恢复指数10～15_，增加剂量可缩短起效时间和延长时效，反复给药或持续静滴无蓄积，恢复指数不受用药总量影响。插管量—0.04～0.05mg/kg，NLA—0.1mg/kg,吸入—0.07mg/kg。适于肝肾功能不全、嗜铬细胞瘤手术、门诊手术及体外循环手术等。
★顺式阿曲库铵
中时效非~，肌松较阿曲库铵强3倍，起效5_，时效45_，对植物神经系统弱，不释放组胺，无心血管不良反应。体内经霍夫曼消除，不为血浆胆碱酯酶水解，药量增大4和8倍时，起效时间短为2～3_，时效延长至70_和90_，半衰期23_，无蓄积作用，用新斯的明逆转使恢复指数由14_缩短至3’.
★米库氯铵
短效非~，迅速被血浆胆碱酯酶分解，半衰期2_。消除不依赖肝肾功能，但肝肾两衰者直接影响分解米库溴铵的血浆胆碱酯酶生成。心血管不良反应似阿曲库铵，2.5～3倍ED95量可因组胺释放→引起一过性低血压及面部红癍，减少用量及延缓给药速度可减轻之。3～6_起效，恢复指数6～8_，停药后肌张力恢复快。插管量—0.2mg/kg，临床肌松作用维持15～20_，适用于停药后需肌张力迅速恢复而不希望用抗胆碱酯酶药病人。
*肌松药拮抗药*
★新斯的明、吡斯的明、依酚氯铵——抗胆碱酯酶药
⊿药理 1.抑制胆碱酯酶→ACh分解↓而发挥作用；2.作用于神经肌肉接头前膜→引起神经末梢逆向传导→单一兴奋变成重复刺激反应→肌纤维收缩↑；3.此类药物分子中氮原子上甲基作用于受体或离子通
道→离子流↑，神经肌肉兴奋传递↑；增加钙离子进入神经末梢→ACh释放↑。
⊿药动学 三者均为水溶性，静注后血药于5～10_内迅速↓，消除半衰期60～120’.主要经肾消除，肾衰者清除明显延长。
⊿依酚氯铵起效最快，吡斯的明起效最慢。用于拮抗非~，新斯的明—0.04～0.05mg/kg,吡斯的明0.15～0.25mg/kg,依酚氯铵0.5～1mg/kg。
⊿不良反应 作用于其他部位胆碱酯酶，因此需合用抗胆碱药如阿托品或格隆溴铵，以消除抗胆碱酯酶药引起的心血管系统、气管和肠道等M样不良反应，依酚氯铵和吡斯的明M作用较小。
格隆溴铵不易过血-脑，其起效和时效较长宜与新斯的明和吡斯的明合用，用量为7微克/kg。阿托品起效快因此与依酚氯铵合用较好，阿托品可过血-脑。
★钾通道阻滞药——4-氨基吡啶
作用于接头前，阻滞钾离了外流，延长动作电位时程→钙离子内流↑→神经末梢释放ACh↑。但本类药物可作用于所有神经末梢→多种神经递质释放↑→各种不良反应→限制应用。仅用于抗生素（多粘菌素等）引起的阻滞。用量0.3～0.5mg/kg。
第九章 作用于肾上腺受体的药物
第一节 肾上腺受体激动药
一、构效关系
1.苯环上化学基团不同 Ad、NE、ISO和多巴胺在苯环第3、4位碳上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类。它们对外周可产生明显α、β受体激动作用，易被COMT灭活，作用时间短，中枢作用弱。去掉一个羟基→外周作用↓，作用时间↑，口服利用度↑；二个都去掉→外周作用↓，中枢作用↑如麻黄碱。
2.烷胺侧链α碳原子被甲基取代→阻碍MAO氧化→作用时间延长；易被摄取-1所摄入，神经元内存在时间长，促进递质释放，如间羟胺和麻黄碱。
3.氨基上氢原子被取代，取代基团从甲基互叔丁基，对α受体作用渐↓，对β受体作用渐↑。
★去甲肾上腺素——α受体激动药
⊿去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，肾上腺髓质分泌少量。药用重酒石酸盐不稳定，见光易失效，在中性、碱性溶液是易氧化变为粉红色乃至棕色→失效。酸性溶液中较稳定。
⊿药理 主要激动α受体，对心脏β1受体有较强激动作用，对β2受体几无作用。
1.血管 激动血管α受体→血管收缩，主要收缩小A和小V，皮肤粘膜血管最明显，其次为肾脏,脑肝、骨骼肌、肠系膜血管收缩，A收缩→血流↓，V收缩→外周阻力↑；舒张压↑→冠脉灌注压↑+心脏兴奋代谢产生如腺苷等↑→冠脉舒张→冠脉血流↑；
2.心脏 激动β-R→心缩力↑，传导速度↑，HR↑，每搏量↑；整体：HR因BP↑→反射性增加迷走张力而↓；外周阻力↑+HR↓→CO↓；剂量过大→心律失常（较Ad少见）。
3.BP 小剂量静滴→心脏兴奋→收缩压↑，舒张压↓不明显→脉压↑；大量→收缩压舒张压明显↓→MAP↑，脉压↓。
4.etc. 大剂量可引起类似肾上腺素的高血糖和代谢效应，中枢作用弱于AD。
⊿体内 1.吸收：因胃局部作用，肠内减性破坏和肝肠代谢→口服无效；皮下因血管剧烈收缩→吸收少且易局部坏死。一般静滴。2.分布：静注后，很快分布于NE能神经支配的心脏及肾上腺髓质中。3.迅速被摄取（1.2）和代谢（为MAO和COMT）,肝为外源性NE主要代谢器官→作用短暂。
⊿应用 1.休克：因加重组织缺血和微循环障碍，且肾血流↓→不提高休克生存率；主要用于休克主期血压骤降时，小剂量、短时间静滴→保证心脑等重要器官血供；危及生命且对其他药反应欠佳的严重低血压可用NE4～8微克/min，静滴以维持收缩压于90mmHg，→保证重要脏器灌注。合用α1受体阻滞剂酚妥拉明可拮抗其缩血管效应，保留β效应。
2.药物中毒低血压 中枢抑制药中毒→低血压，可用NE静滴→血压回升维持于正常水平（尤其氯丙嗪，不宜用AD）。
3.上消化道出血 取1～3mg稀释后口服→收缩食管、胃粘膜血管→止血。
⊿不良反应 1.局部组织缺血坏死 静滴时间过长，浓度过高，药液漏出血管→局部坏死，如有外漏或注射部位苍白→停药或更换部位，热敷，并用普鲁卡因或α受体阻滞剂如酚妥拉明局部浸润→扩张血管。
2.ARF 滴注过久或剂量过大→肾血管剧烈收缩→少尿、无尿和肾实质扣伤，用药期间应保持尿量在25ml/h以上。
⊿禁忌 高血压、动脉硬化、器质性心脏病、少尿无尿、严重微循环障碍者。
★间羟胺（阿拉明）——α受体激动药
⊿性质稳定，主要直接激动α受体，对β1-R作用较弱。可被肾上腺素能神经末梢摄取→进入囊泡与NE置换→促进NE释放→发挥间接作用。
⊿不易被MAO破坏→作用较久，可因囊泡NE渐少→效应减弱，快速耐受，可加用小量NE恢复或增强其作用。
⊿升压作用较NE弱而久，略增心肌收缩性，增加低血压和休克者CO，肾血管收缩→肾血流↓较NE轻；肺血管收缩，CO↓时肺A压↑；HR可因血压↑而减缓，心律失常少。若事先用阿托品→CO明显↑。因升压可靠，持久、心悸少尿等不良反应较少，可替代NE。且可用于椎管内麻醉所致低血压。
★去氧肾上腺素（苯肾，新福林）——α1受体激动药
⊿直接激动α1受体，不易为MAO代谢→作用久，收缩压和舒张压升高，HR反射性↓，应控制收缩压于160mmHg以下。，用阿托品后大剂量苯肾可增HR，CO稍↓，外周阻力明显↑，肾血流↓明显，肺血管收缩，肺A压↑，冠脉血流↑。
⊿用于抗休克；椎管内麻醉、吸入麻醉、静脉麻醉所致血压↓；替代AD与局麻药伍用，浓度为0.005%，可用其反射性减慢心率→制止室上速发作。*兴奋瞳孔扩大肌，较阿托品弱而短，不引起眼压↑和调节麻痹→用1～2.5%滴眼→快速扩瞳查眼底。
★甲氧明（美速克新命）——α1受体阻滞药
几无β-R作用，静注后强烈收缩A，V影响小，外周阻力↑，DBP、SBP、MAP↑，反射性减慢HR，CO↓或不变，肾血流↓，但冠脉血流↑，不受COMT、MAO影响→作用久。
★可乐定——α2受体激动剂
⊿又名可乐宁，有镇痛、镇静、降压作用。
⊿药理
1.降压 作用中等偏强，快速静注先短暂BP↑，随之持久降压，伴HR↓、CO↓，血浆NE浓度↓。某些高血压者可有血浆肾素和醛固酮↓；口服无BP↑。*小量注入椎动脉或小脑延髓→明显降压，可被先注入α2受体阻滞药育亨宾取消；先注α1受体阻滞药无此作用；先破坏中枢肾上腺素神经元→可乐定不降压→故，可乐定激动中枢肾上腺素能神经元上的α2受体→降压。
对心缩力、GFR、肾血流无明显降低。
2.镇痛、镇静 激动中枢蓝斑核NE能神经元突触前膜α2受体→NE释放↓→去甲肾上腺素背束纤维控制的皮质觉醒反应↓→镇静；激动脊髓背角肾上腺素能下行抑制系统的α2受体→良好镇痛;另可抑制脊髓P物质释放。椎管内给药可良好镇痛，对机体正常运动无明显影响。
3.其他 激动阿片物质成瘾者蓝斑核去甲肾上腺素能神经元突触前膜α2-R→抑制NE释放→缓解戒断症状；另可抑制唾液、胃液分泌，减少肠蠕动。
⊿体内过程 口服吸收快而全，2h出现降压峰效应，部分在肝代谢，大部分原形肾排出→肾衰者Cl和T1/2改变。
⊿临床应用
1.高血压治疗 轻、中度高血压，危象可静滴；
2.麻醉前用药及麻醉辅助药 良好镇静，诱导给药可抑制插管引起应激反应；可降低伍用异氟醚一半；
伍用局麻药可增强、延长蛛网膜下隙和硬膜外阻滞作用。
3.椎管内镇痛 镇痛良好，不良反应少。
4.其他 与控制性降压药合用有协同作用且可降低控制性降压药耐受性，抑制控制性降压药引起的交感-肾上腺髓质的反应。
⊿不良反应 口干、嗜睡、头痛、便秘、腮腺肿等。少数停药后，血压↑，心悸、出汗，F：可乐定抑制外周肾上腺素能神经末梢释放NE→神经末梢NE贮存↑→停药后大量释放，可用酚妥拉明治疗；与β受体阻滞药、钙通道阻滞药合用时，注意心动过缓。
★肾上腺素——α、β受体激动药
合成于肾上腺髓质嗜铬细胞中，先合成NE，再甲基化成AD，碱性溶液中，或于空气或日光下不稳定，氧化成肾上腺素红，粉红色，聚合后呈棕色→失效。
⊿药理
1.心脏 作用于心肌、窦房结及传导组织的β1-R及心肌α1-R→心缩力↑、传导↑、HR↑、CO↑、心肌兴奋性↑。冠脉流量↑，→强效心脏兴奋药。舒张冠脉，改善心肌供血供氧迅速。但心肌作功、耗氧量↑，若静注过快过多→室性心律失常，出现期前收缩，甚至室颤。
2.血管 取决于受体类型、密度、剂量，成人静注1～2μg/min→β2-R；2～10μg/min→β1-R、兼有β2和α作用；10～20μg/min→同时兴奋αβ受体，但α占优势。对α1-R密度高的小A和毛细血管前括约肌作用明显；对大A和V较弱；强烈收缩皮肤粘膜血管；肾血管收缩，肾血流↓，肾素分泌↑。肺、脑血管收缩弱，血压↑可被动扩张；过量AD→肺毛细血管滤过压↑→肺水肿。延长心舒期、心肌兴奋使腺苷↑、激动冠脉β2-R冠脉扩张→冠脉血流↑。激动骨骼肌血管β2-R→舒张；大量→激动α1-R→收缩，血流↓。
3.血压 静注10μg/min→心缩力↑，CO↑→SBP↑；骨骼肌血管扩张抵消或超过皮肤粘膜血管收缩→SVR↓，舒张压↓，MAP稍↑或不变，脉压↑→血液重新分配→利于紧急状态下机体能量供应。大量→皮肤、粘膜及肾血管强烈收缩，SVR↑，舒张压↑，MAP↑。β2-R对肾上腺素敏感→α1-R作用消失后→继发性低血压；α1-R阻滞药可翻转AD升压作用。另可作用于肾小球旁细胞β1-R→肾素分泌↑。
4.平滑肌 激动支气管平滑肌β2-R→舒张→抑制肥大细胞释放过敏介质（如组胺、白三烯等），收缩支气管粘膜血管，降低毛细血管通透性，利于消除支气管粘膜水肿，支气管哮喘者明显止喘；使β1-R占优势的胃肠平滑肌张力↓、收缩频率、幅度向下 ；抑制妊娠末期子宫张力和收缩；β激动作用→膀胱逼尿肌舒张，α激动作用→三解肌和括约肌收缩→排尿困难，尿潴留。
5.呼吸 增加呼吸频率及潮气量，降低正常人肺泡CO2含量。
6.代谢 提高机体代谢，治疗量下耗氧量↑20～30%，产热↑；激动αβ受体，增加肝糖原分解，抑制胰岛素释放，降低外周组织对葡萄糖摄取，升高血糖；激动甘油三酯酶→脂肪分解↑→血中游离脂肪酸↑，胆固醇、磷脂及LDH↑。低剂量→激活骨骼肌Na+-K+泵→血中K+向骨骼肌细胞内转运→持续低血钾。
7.CNS 不易过血-脑，兴奋作用较弱，大量→烦躁、头痛、焦虑及激动。
⊿体内过程 口服被碱性肠液，肠粘膜和肝内破坏→无效。肌注较皮下吸收快。大部分被各处组织中MAO、COMT代谢，尿排泄，肌注维持10～30_，皮下1h。
⊿临床应用
1.心肺复苏 用于溺水、麻醉、手术中意外、药物中毒、传染病、心脏传导阻滞及电击所致心跳骤停。一般用心室内注射，同时行有效的人工呼吸，心脏挤压和纠正酸中毒。
2.过敏性休克 药物或输液可引起过敏性休克：小血管床扩张、毛细血管通透性↑→循环血量↓、BP↓，并伴支气管痉挛，呼困。AD为治疗过敏性休克首选药，激动α-R→收缩小A和毛细血管前括约肌→降低毛细血管通透性，减少渗出，血压回升；激动β-R→改善心功能，减少肥大细胞过敏介质（组胺、5-羟色胺及缓激肽等）释放，减轻声门水肿，缓解支气管痉挛，扩张冠脉，迅速缓解症状，挽救生命。
一般肌内或皮下注射，严重者可稀释10倍缓慢静注，须控制速度及用量，以免引起血压骤升和心律失常。
3.与局麻药伍用 延缓局麻药吸收，减少因吸收中毒，延长作用时间。浓度为1:20万，单次
4.支哮 仅用于急性发作者，控制支哮发作，皮下、肌内、喷雾均有效，3～5_缓解，最大通气量和呼吸频率↑。
5.局部止血 可控制皮肤粘膜浅表出血，对静脉渗血和大血管出血无效。多用于鼻、咽、喉手术，减少出血，改善术野清晰度。
⊿不良反应、注意事项
心悸、头痛、烦躁、血压↑、大量或快注→血压骤升，有发生脑血管意外危险→老年人慎用。β1受体兴奋过强→心肌耗氧↑可引起心律严重失常或多源性室早，甚至室颤→严格控制剂量。
禁用：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢、心绞痛。
★多巴胺——αβ受体激动药
NE前体，是CNS和外周神经系统重要递质之一。
⊿药理 激动多巴胺受体、β1受体及α受体，对β2受体作用弱。另有促进肾上腺素能神经末梢释放NE作用。
1.心血管 作用与浓度有关。小于10μg/min时，与肾脏、肠系膜和冠脉多巴胺受体结合→激活腺苷酸环化酶→细胞内cAMP↑→血管舒张。大于20μg/min→作用于心脏β1受体→心缩力↑，心排出量↑。增加收缩压和脉压，总外周阻力变化不大。大于10μg/min→激动血管α1受体→血管收缩、收缩压↑，CVP及肺A压↑总外周阻力↑、舒张压↑，此作用可被α1受体阻滞剂拮抗；HR↑，CO则↓，甚至室上性、室性快速型心律失常。如伍用硝酸甘油→拮抗心房充盈↑。
2.肾脏 低浓度→作用于D1受体→舒张肾血管→肾血流量↑，GFR↑，同时作用于肾小管D1受体→抑制钠离子重吸收→排钠利尿，并且不依赖肾血流增加，此作用可被多巴胺受体阻滞药拮抗大剂量→明显收缩肾血管。
⊿体内过程 静注给药，迅速被MAO、COMT降解，血浆半衰期7_，不易过血-脑，无中枢效应。 ⊿临床应用 用于各种休克，如感染性中毒休克、心源性休克及出血性休克等。对伴有心肌收缩力减弱、尿量↓但血容量无明显不足或已补足者疗效较好。5μg/kg.min用于心脏术后并发心源性休克感染性休克伴明显低血压者，剂量不宜过大，否则无有利作用，2～3μg/kg.min用于少尿病从，与髓袢利尿剂合用可用于ARF病人。也可用于急性心功能不全，具有改善血流动力学作用，应注意用量。
*滴注时必须正确评估血容量，补足血容，纠正酸中毒，监测心功能。
⊿不良反应 恶心呕吐，剂量过大或过快→心动过速、心律失常和肾血管收缩引起肾功能↓，应减慢滴速或停药；漏出血管可致局部坏死，出现立即停药，局部浸润注射α受体阻滞药酚妥拉明。不宜与氟哌利多、氯丙嗪等多巴胺受体阻滞药合用，以免拮抗内脏血管扩张作用。
★麻黄碱——αβ受体激动剂
⊿药理 直接：激动αβ受体；间接：促进NE释放。与AD比较有以下特点：1.稳定，口服有效；2.拟肾上腺素作用弱而持久；3.中枢兴奋较显著；4.易快速耐受
1.心血管 激动β1受体，兴奋心脏→心缩力↑，CO↑；BP↑反射性HR↓，抵消其加速HR作用，总体不变；外周阻力升高较小，收缩压>舒张压↑→脉压↑，MAP↑，作用慢而持久；皮肤粘膜血管收缩，肾和内脏血流↓，冠脉、脑及骨骼肌血管扩张，血流↑；
2.支气管平滑肌 起效慢，松弛作用弱而持久；
3.CNS 显著中枢兴奋作用，大剂量兴奋大脑和皮层下中枢→精神兴奋、不安和失眠。
4.快速耐受性 反复用可快速耐受（脱敏感），停药数小时可恢复。与受体渐饱和与递质耗损有关。 ⊿体内过程 不受COMT代谢，小部分在肝内MAO脱氨，大部分原形尿排泄。消除慢，作用久。 ⊿临床应用
1.椎管内麻醉、吸入麻醉及静脉麻醉引起的低血压；
2.预防支气管哮喘的发作及轻症支气管哮喘治疗，效果好；重症急性发作差；
3.0.5～1%滴鼻消除鼻粘膜肿胀，口服缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。
⊿不良反应 精神兴奋、失眠、不安，晚间服用宜加镇静剂，禁忌同付肾。
★异丙肾上腺素——β受体激动药
⊿药理 很强的作用，β1β2β3受体无选择性，几无α受体作用。
1.心血管 *强烈激动心脏β1受体→正性肌力、正性频率，加快心率、加速传导强于付肾，心肌耗氧↑↑，显著兴奋窦房结，也能引起心律失常，但室颤较少。 *激动骨骼肌β2受体→血管舒张，肾和肠系膜血管舒张较弱，舒张冠脉，增加组织血流量。 *心脏兴奋和外周血管舒张→收缩压↑而舒张压略降→冠脉流量↑，但若静注→舒张压↓↓→冠脉灌注压↓→血流量不增。正常人肾血流↓，休克者明显增加。*静注产生正性肌力作用明显；速率>0.2μg/kg.min→心动过速、节律不齐及严重血管扩张。
2.支气管平滑肌 激动β2受体→舒张支气管平滑肌，略强于付肾，也有抑制组胺等过敏物质释放作用，可迅速强烈的终止或缓解支气管平滑肌痉挛。但对支气管粘膜血管无效，消除粘膜水肿弱于付肾，久用可耐受。
3.其他 增加组织耗氧量，升高血中游离脂肪酸，升高血糖作用较弱，不易过血-脑，中枢作用弱。 ⊿体内过程 胃肠道外给药或喷雾，吸收快。主要被肝和其他组织中COMT降解，半衰期2h。 ⊿应用
1.支哮 控制支哮急性发作，舌下或喷雾，疗效快而强；
2.AVB Ⅱ、Ⅲ度AVB，Q-T延长，或心动过缓者，舌下或静滴；
3.心脏骤停 适用于心室自身节律慢，高度AVB或窦房结功能衰竭而并发的心肝骤停，常与NE或间羟胺合用作心室内注射；
4.感染性休克 适于CVP高、CO↓者，注意补液和心肝毒性。
⊿不良反应 心悸、头晕，注意控制心率。剂量过大→心肌耗氧↑→引起心律失常，甚至心动过速及室颤，心梗并发心源性休克者不宜。禁忌于：冠心病、心肌炎和甲亢。
★多巴酚丁胺——β1受体激动药
⊿药理 选择性激动β1受体，对其他受体作用弱，左旋体明显激动α1受体→血压↑，右旋体拮抗α1受体，激动β受体强于左旋体。
激动心脏β1受体和心肌α1受体→心缩力↑；静注2～10μg/kg.min→每搏量↑，CO↑，肺血管阻力、PAWP↓，外周阻力不变或中度↓，β2受体激动及CO改善→后负荷常↓；BP变化不大，低血压者可↓。*剂量>15μg/kg.min→HR↑、BP↑↑，甚至心律失常，房室传导↑，提高房颤者心室率。
β受体阻滞药可拮抗其增加心排作用，外周阻力明显↑。
总之，剂量不大时，除增加心缩力外对CS影响较小。
⊿代谢 口服无效，静注后2_起效，最大作用时间10_，为COMT代谢，肾排出，半衰期2’.
⊿应用 静滴短期治疗心脏术后心排↑的休克或心梗并发心衰，可增加心排，改善左室功能衰竭作用强于多巴胺，适用于无严重低血压的急性心衰和慢性充血性心衰，对施行心肺流转后低心排者疗效好。
⊿不良反应 用药时可引起血压↑、心悸、头痛、气短等，偶致心律失常、心绞痛，发现即减速或停药。增加心肌耗氧量，可增加心梗者梗死面积，应重视。
禁忌：心脏射敌血功能严重障碍者，如特发性肥厚性主动脉瓣狭窄病人，梗阻型肥厚性心肌病人，另可促进房室传导→房颤者禁用。
第二节 肾上腺素受体阻滞药
★酚妥拉明、妥拉唑啉——α受体阻滞药
肾上腺素作用的翻转：α受体阻断药选择性阻断与血管收缩有关的α受体，而与血管舒张有关的β受体未被阻断→能激动α和β受体的肾上腺素的血管收缩作用被取消，舒张作用充分表现；主要作用于α受体的NE不被翻转只减弱。
⊿药理 均可与α受体结合，较疏松，易解离，竞争性阻断α受体，可拮抗付肾α型作用，妥拉唑啉稍弱。
1.血管 静注舒血管，BP↓，对V和小Vα受体作用强于小A，肺动脉压和外击血管阻力↓。机制为：
阻断血管平滑肌α1受体和直接舒张血管。
2.心脏 兴奋心脏→心缩力↑，HR↑，CO↑。F：*血管舒张、血压↓→反射性引起；*阻断神经末梢突触前膜α2受体→促进释放NE→激动心脏β1受体。
偶可致心律失常及心绞痛；阻断K+通道。
3.其他 拟胆碱作用→胃肠平滑肌兴奋；组胺样作用→胃酸分泌↑，酚妥瓣明可引起皮肤潮红等，妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺分泌。
⊿体内过程 口服吸收慢，排泄快，利用度低，以注射为主。
⊿临床应用
1.控制嗜铬细胞瘤诊断、骤发高血压危象、术前准备→嗜铬细胞瘤所致高血压↓，切除术中的高血压，与小量β阻滞药合用可防止心律失常。
2.外周血管痉挛性疾病，如雷诺病等。
3.静滴NE外漏时，酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于10～20ml生理盐水中皮下浸润注射，也可用于付肾等拟交感胺过量所致高血压。
4.抗休克，增加心搏出量，舒张血管，降低外周阻力、肺循环阻力，防止肺水肿发生，改善休克时内脏灌注，解除微循环障碍，对休克症状改善不佳而左室充盈压↑者疗效好。适用于感染性、心源性和神经性休克。*给药前需补足血容量，可合用NE→对抗NEα型缩血管，保留β型增加心缩力作用。
5.可治疗其他药物无效的急性心梗及充血性心衰。酚妥拉明可扩张血管，降低外周阻力→后负荷↓、LVEDP与PAP↓、CO↑→心衰减轻。
6.其它 妥拉唑啉可治疗新生儿持续性肺动脉高压症，酚妥拉明可用于男性勃起功能障碍。
⊿不良反应 常见有：低血压、胃肠平滑肌兴奋→肠蠕动↑、腹痛、腹泻、呕吐、诱发溃疡病。静脉给药可引起严重HR↑、心律失常、心绞痛→须缓注或静滴，冠心病慎用。*组胺样作用→胃酸分泌↑（胃炎、胃、十二指肠溃疡慎用），皮肤潮红。
★酚苄明——长效α受体阻断药
⊿药理 与α受体牢固结合，属非竞争性α受体阻断药。起效慢，作用强，排泄慢→持久（3～4天）。 *舒张血管，降低外周阻力。静卧者缓慢静注1mg/kg→收缩压改变少，舒张压↓；但伴代偿性交感性血管收缩，如血容量↑、直立、伍用舒张血管药（吸入麻醉药、吗啡或哌替啶等）→血压↓显著。
*血压↓，阻断突触前α2受体和对摄取1、2的抑制→HR↑。
*高浓度时→抗5-羟色胺及组胺作用。
⊿体内过程 局部刺激强，多静脉给药。脂溶性高，蓄积于脂肪缓慢释放。
⊿临床应用 1.外周血管痉挛性疾病；2.抗休克，适于出血性、创伤性、感染性，应补足血容量。3.治疗嗜铬细胞瘤 在不宜手术或恶性瘤者，也可用于术前准备。4.良性前列腺增生→阻塞性排尿困难，明显改善症状，与阻断前列腺和膀胱底部α受体有关，但作用慢。
⊿不良反应 直立性低血压、反射性心动过速、心律失常、鼻塞、口服可致恶心、呕吐、思睡及疲乏，大剂量有胃肠道刺激症状；静注或用于休克时须缓慢给药和密切监护。
★哌唑嗪
⊿竞争性、选择性阻滞α1受体→静脉、小动脉舒张，血压↓，心率增加不显，CO和肾血流无明显影响。降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，增加血中高密度脂蛋白。降压作用中偏强，与β受体阻滞药、利尿药合用可增强，用于轻、中度高血压。
⊿口服易吸收，首过消除明显，肝代谢，半衰期3h，心衰或慢性肾功不全者→延长。
“首剂效应”明显，表现为首次给药可致严重直立性低血压，晕厥、意识消失、心悸等，尤其在饥饿、直立位易发。睡前首服0.5mg可避免发生。
*β受体阻滞药*
⊿药理 依赖于机体肾上腺素能神经功能状态和激动与否，激动时作用明显，长期用→受体数↑。
1.β受体阻滞作用
a.心血管 是其主要作用。阻滞β1受体→HR↓，心缩力↓，CO↓，血压稍降；HR↓，心缩力↓→心肌耗氧↓；HR↓→舒张期延长→心肌灌注充分、供氧改善；血压稍降→反射性交感兴奋，加之某些血管上β2受体阻滞→外周阻力↑。肝肾、骨骼肌等器官血流量↓，冠脉血流↓，抑制窦房结自律性，减弱心房和房室结传导。
b.支气管平滑肌 阻滞β2受体→支气管平滑肌收缩，对正常人影响小，诱发支哮或慢阻肺发作或加重哮喘。
c.代谢 抑制交感兴奋引起的脂肪分解和糖原分解，抑制胰岛素释放，抑制低血糖引起的交感兴奋，延迟糖尿病人血糖恢复时间。增加血脂水平→增加冠心病危险。抑制β1受体介导的肾素释放；抑制β2介导的钾离子转运→提高血清钾。
2.内在拟交感活性（ISA） 某些β受体阻滞药与β受体结合后除阻滞β受体外，尚可微弱激动β受体即ISA。如耗竭NE→具ISA的药物β阻滞作用不发挥，激动作用发挥→HR↑，CO↑。具ISA较强药物临床上抑制心缩力、减慢心率和收缩支气管作用较不具ISA者为弱。
3.膜稳定作用 某些β受体阻滞药降低细胞膜对离子的通透性→称膜稳定作用或奎尼丁样作用。
4.其他 普萘洛尔抗血小板聚集；β受体阻断药可减少房水形成→降眼压。
⊿体内过程 本类药主要肝代谢、肾排泄、肝肾功能不良者应调整剂量或慎用。个体差异大，因人而异。
⊿临床应用
1.抗高血压 心纺减慢，心力↓，CO↓，血压↓，较少产生直立性低血压。伴肾素分泌↓。
2.抗心律失常 明显抑制因交感兴奋引起的心动过速。抑制异位起搏点的自律性，抑制房室结传导，对多种原因引起的过速型心律失常有效， 主要用于室上速、减少房扑、房颤者心室率。
3.抗心绞痛 效果好，提高运动耐量，与硝酸酯类合用取长补短，应控制血压降幅，避免因血压下降过多→HR↑→增加耗氧。*急性心梗早期应用可保护心肌、减少梗死范围、预防再梗死；长期用于心梗者降低复发和猝死率，用量需稍大。艾司洛尔较好→诱发AVB、心缩力↓等副作用时停药即终止作用。
4.充血性心衰 心肌状况严重前早期应用，缓解症状，改善预后。
5.其他 用于甲亢危象、嗜铬细胞瘤、肥厚心肌病、普萘洛尔试用于偏头痛、肌颤、肝硬化上消化道出血，噻吗洛尔用于青光眼；
⊿不良反应和禁忌
1.胃肠道：恶心呕吐、轻度腹泻；偶见过敏性皮疹，血小板减少。
2.心血管：心功能不全或窦缓、AVB者心功能抑制明显，加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、AVB以至骤停；伍用维拉帕米或用于抗心律失常时注意心动过缓；阻滞血管β1受体→外周血管收缩甚至痉挛→四肢发冷、皮肤苍白、出现雷诺病或间歇性跛行甚至可引起脚趾溃烂和坏死。
3.诱发或加剧支哮 阻滞支气管平滑肌β2受体→非选择性药使呼吸道阻力↑，诱发加剧哮喘，选择性药无上述反应。慎用于哮喘。
4.反跳现象 长期用β受体阻滞药，突然停药→原来病情加重，与受体上调有关，应渐减直停药。
5.其他 偶见眼-皮肤粘膜综合征，偶见幻觉、失眠和抑郁；少数人低血糖，加强降糖药作用，慎重选用β1受体选择性药。
禁忌：严重左室功能不全、窦缓、重度AVB、支哮；心梗者、肝功不良者慎用。
⊿与麻醉药相互作用
氟烷可减少静注普萘洛尔清除率，延长半衰期，因其减少肝血流所致；吸入或静脉麻醉时用β受体阻滞药可加重心肌抑制。卤化吸入麻醉药中氟烷最明显，氨氟醚次之，与氯胺酮伍用或用于高碳酸血症病人→可血压↓CO↓。噻吗洛尔与吸入麻醉药伍用可致心动过缓。
★普萘洛尔（心得安）——非选择性β受体阻滞药
⊿口服吸收好，肝代谢，首过消除大，易过血-脑和胎盘，主要肾排泄，个体差异大→临床用药需从小量开始。
⊿β受体阻滞作用较强，对β1、β2选择性低，无ISA。用药后HR↓，心缩力↓、CO↓、冠脉血流量↓、心肌耗氧量↓、降低高血压病人BP、增高支气管阻力。
可用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢。
★纳多洛尔——非选择性
β1β2亲和力相同，阻断时间长，半衰期10～12h，无膜稳定性和ISA。其他作用强普萘洛尔6倍。增加肾血流量→肾功不全时此类首选。代谢不全，原形肾排出，肾功不全者蓄积→调整剂量。
★噻吗洛尔——非选择性
最强的β受体阻断药，无ISA和膜稳定，中等首关消除。现常用其滴眼剂→降眼压，治疗青光眼，无缩瞳和调节痉挛等不良反应。局部应用不影响心率、血压，副作用发生于易感病人，如哮喘或心功不全。
★吲哚洛尔——非选择性
强度为普萘洛尔6～15倍，较强的ISA，主要表现于激动β2受体。激动血管平滑肌β2受体→舒张血管→治疗高血压。
★艾司洛尔
*起效快，作用时间短，具一定选择性的β1受体阻滞药。口服无效多静注。半衰期2_，消除半衰期5～16_。静注后15_出现峰效应，停药20_后消失。
*对室上速疗效好；延长房颤者不应期，降低心室率，恢复窦性节律；控制急性心梗时，HR↓，BP↓，心肌耗氧量↓，冠脉及外周阻力影响小。
*心脏病人麻醉前给予200μg/kg.min，防止气管插管等伤害刺激引起HR↑；支哮者小心应用。 ★美托洛尔和阿替洛尔
选择性阻滞β1受体，缺乏ISA，膜稳定弱，对β2受体作用弱→增加呼吸道阻力作用轻，但哮喘者仍应慎用。口服易吸收，肝内代谢，首过消除明显。阿替洛尔降压效果佳。
★拉贝洛尔——αβ受体阻滞药
β阻滞强于α阻滞，主要用于高血压。
⊿口服吸收，个体差异大，容易受胃肠道内容物影响。肝代谢，少量原形肾排出。肝功受损者减慢T/2.
⊿β2受体的ISA和直接作用→血管舒张，增加肾血流量，
静脉给药降压快，与α1受体阻滞有关，CO不减或轻降。适用于中、重度高血压、高血压危象、心绞痛。对肾病人或肾功严重受损的高血压者降压有效，肾功无害。
少数可有直立低血压，与氟烷合用协同降压作用。
第十章 强心药
第一节 强心苷类
优点：作用持久，无耐受性，适于长期治疗；缺点：治疗量与中毒量比值小。
⊿药理
1.正性肌力作用 增强心肌收缩力、缩短收缩时间、延长舒张时间→利于心脏排空和静脉回流，但仅增加心功不全者心排；*于正常人，增强心缩力、缩血管、外周阻力↑→抵消正性肌力作用，且回心血量不↑→反使耗氧量↑。*增强心缩功能→压力感受器反射性降低交感张力→外周血管阻力↓，且舒张期↑→回心血↑→CO↑；心室容积↓，室壁张力↓→耗氧↓。
2.负性频率 主要见于心功能不全而心率过快者。心缩力↑→CO↑→迷走（+）、交感（-）→HR↓→心舒期↑→利于心脏休息、冠脉血供及静脉回流→进一步提高CO。
3.心肌电生理影响
a.传导：小剂量→增强心缩力反射性兴奋迷走→减慢Ca++内流→减慢房室结传导速度，可被阿托品拮抗；中毒剂量→抑制Na+,K+-ATP酶→细胞失钾→减小最大舒张电位→减慢传导，不可为阿托品拮抗。
b.不应期：加速K+外流→心肌复极加速→有效不应期（ERP）↓；
c.自律性：兴奋迷走→加快K+外流→最大舒张电位↑，4相坡度变平→降低窦房结自律性→减慢房室
结传导；中毒量→直接抑制浦肯野纤维细胞膜Na+,K+-ATP酶→细胞内失K+，Na+↑→减少最大舒张电位→自律性↑→易引发室早。
4.ECG影响 治疗量→T波幅↑、双相或倒置，ST鱼钩状；P-R间期↑→说明房室传导↑、Q-T间期↓→说明ERP和动作电位时程↑，P-P间期延长→说明心率↓。
5.其他系统 a.利尿 抑制正常人肾小管Na+,K+-ATP酶，减少Na+重吸收→轻度利尿；心功不全者因其增加心缩力→CO↑→尿量明显↑。 b.神经系统 兴奋延髓极后区催吐化学感受区→呕吐；中毒者可中枢兴奋，如行为异常、谵妄、甚至惊厥。
⊿作用机制 心肌兴奋时，细胞去极化，Na+流入细胞内→肌浆网侧池Ca++释放。Ca++与肌钙蛋白结合→原肌球蛋白构型改变→通过横桥同肌动蛋白结合→激活ATP酶ATP，释放能量→肌球蛋白头部弯曲运动→牵动肌动蛋白向肌节中间滑行→心肌收缩。
强心苷与细胞膜上Na+,K+-ATP酶结合→抑制酶活性→细胞内Na+↑→Na+,Ca++交换↑→Ca++外流↓或内流↑→细胞Ca++↑→心缩力↑。
⊿体内过程 口服个体差异大，红霉素、四环素等可抑制肠道细菌→减少二氢地高辛形成→提高其血药浓度。
⊿临床应用
主要用于治疗心衰（包括高血压、瓣膜病或冠状动脉硬化性心脏病引起的心衰），控制心房颤动或扑动及阵发性室上速时的心室率。*地高辛可降低心衰者死亡危险，却增加猝死率→与其所致心律失常有关。*术前用强心苷治疗病人，术中心律失常时注意强心苷中毒可能。
*伍用普萘洛尔或艾司洛尔→更快控制室上速，并可减少剂量→降低两药毒性。*因其潜在心律失常危险→用药进行直接电复律有一定危险；*三成预激病人用强心苷可缩短异常通路折返时间→加速房性冲动→室颤。*增强心室射血→于主动脉瓣狭窄的心肌肥厚病人不利。
⊿毒性反应及防治
治疗量接近中毒量60%；用药过程中警惕中毒先兆，预防诱发或加重中毒因素：低钾、高钙、低镁、心肌缺血、缺氧、肾功不全、药物配伍，并监测血药浓度：地高辛治疗浓度为1～2μg/L，中毒浓度为3μg/L；洋地黄毒苷治疗浓度10～35μg/L，中毒浓度为 45μg/L。
*毒性反应主要表现
1.胃肠道反应 为中毒早期反应，食欲不振、恶心呕吐、腹泻等；
2.CNS及视觉障碍 眩晕、头痛、疲倦、谵妄、黄、绿视症、视物模糊等；
3.心脏反应 最严重的毒性反应，可见各种类型心律失常：a.异位节律点自律性↑→室早、房、室速，严重时室颤；出现阵发性心动过速→提示中毒，立即抢救；b.抑制房室传导→各种程度传导阻滞；c.抑制窦房结→引起窦性心动过缓，偶见窦停。
*治疗 首先停药，消除诱发中毒因素，对症处理心律失常：1.快速型心律失常→补钾，细胞外钾可阻止强心苷与Na+,K+-ATP酶结合→减轻和防止中毒；可用苯妥英钠3～5mg/kg，稀释后缓慢静注，10～15_可再注射100mg，24h总量不超过500mg。室性心律失常可用利多卡因，威胁生命的可用直流电转复，窦房抑制、AVB可用阿托品。
第二节 磷酸二酯酶Ⅲ（PDE-Ⅲ）抑制药
一、概述 正性肌力药。具有正性肌力和改变心肌舒张速率作用，同时血管扩张、降低外周阻力SVR和肺血管阻力PVR，改善微循环、降低肺A压。
1.正性肌力 PDE-Ⅲ抑制药抑制cAMP水解→cAMP↑→促进Ca++内流和释放→正性肌力作用；作用不依赖于β受体→长期用β受体阻滞药或β受体功能下调者有效。大剂量通过Ca++-Na+交换促进Ca++进入细胞内→毒性↑。
2.缩短心舒期 cAMP激活蛋白激酶后，使肌钙蛋白Ⅰ磷酸化，激活肌浆网中钙-ATP酶→加速Ca++贮存，且与肌钙蛋白C亲和力↓→心舒速度加快，过程缩短→纠正充血性心衰病人舒张功能障碍→利于心室充盈和冠脉灌注。改善舒张功能对治疗心脏术后“舒张性泵衰竭”尤为重要。与强心苷合用不增加强心苷毒性而有协同作用。
3.其他 增加环核苷酸或者减少Ca++内流→血管或气管扩张，F：cAMP促进Ca++贮存→血管或气管收缩进可利用Ca↑→扩张。
★氨力农
*药动学 静注10_血药达峰值，维持1h，消除慢，半衰期2.5～8h，六成肝代谢，四成原形肾排出，肾功不全者慎用。
*临床应用 1～2mg/kg缓慢静注，10μg/kg.min持续静滴→CI↑、SVR、PVR↓，HR无明显变化，心肌氧耗↓（室壁张力及后负荷↓）。对β受体下调的心衰者应用儿茶酚胺无效时用氨力农常有效→适用于急、慢性心功能不全、心脏术后或心梗后低心排综合征和肺动脉高压者。
*不良反应 1.BP↓：与药量较大及注药过快有关；2.心律失常：剂量较大，多为室上性；3.血小板减少：长期应用可发生，心脏术后24h内少见，减量及停药后可恢复。
★米力农
*PDE-Ⅲ抑制药二代，氨力农衍生物。正性肌力作用强，PVR↓>SVR↓。副作用少，不引起血小板减少和肝功能异常。
*用量：静注50μg/kg，静滴0.5μg/kg.min，半衰期2.7h，八成原形肾排出→肾功不全者减量慎用。 ★依诺昔酮
正性肌力与正性频率作用量比值
主要用于1.术前，等待心移植术的晚期心衰病人，常规儿茶和扩血管药无效，输注依诺昔酮→血流动力学改善以替代机械辅助“药理过渡”；2.术中，体外循环前或撤离体外用于心功不全者（尤其右心功能障碍者）；3.术后，治疗低心排综合征。冠脉搭桥后可缓解动脉痉挛。对于婴幼儿心肌发育不良，矫治术后易发生低心排综合征，依诺昔酮可扩张肺血管、减轻右室负荷、改善右心功能。
第十章 控制性降压药
⊿为减少出血、降低输血量，减少输血引起的不良感染，并为手术提供清晰的术野，在某些手术的麻醉期间，使用药物有目的地使病人的血压在一段时间内降低低至适当水平，称为控制性降压。
理想药物：起效恢复快，易调节，无毒性和快速耐受性，无反射性心动过速或反跳性高血压。
第一节 血管扩张药
★硝普钠
⊿理化 棕色结晶，易溶于水，稀释后水溶液不稳定，光照下分解加速，配好应裹避光纸尽快使用，变成普鲁士蓝→分解破坏，不可用。
⊿机制 与血管内皮细胞和红细胞接触，分子分解→释放NO→增加血管平滑肌与血小板cGMP,降低细胞内Ca++浓度，收缩蛋白对Ca++敏感↓，肌细胞膜上K+通道活性↓→血管扩张，抑制血小板聚集。
⊿药理 静注后直接作用于A、V平滑肌→血管扩张强烈→1_动脉压、肺动脉压和右心房压迅速下降。扩张小A、小V大致相同，对血管运动中枢和交感末梢无作用。*对心梗、急性心功能不全，降低前、后负荷→心室充盈压↓，动脉压↓，每搏量和CO↑，HR不因BP↓而反射↑，反而↑或不变；BP正常者静注硝普钠→MAP↓37.2%，SVR↓31.1%，CO↓8.8%，HR↑5.5%，停药后2_恢复。
对脑灌注和代谢无明显影响，用于控制性降压→颅压↑；肾功影响小；治疗量对子宫、十二指肠或膀胱平滑肌无影响。大剂量→脑、心肌、肝及横纹肌等器官和组织静脉血氧↑和P-AO2↓→组织摄氧抑制。
⊿代谢 2%直接与血浆中含硫氨基酸的巯基结合→硫氰化合物，余者与RBC内或游离Hb结合，释放氰化物与硫代硫酸钠结合→无毒的硫氰化物→肾排出，硫氰化物聚集时→回逆形成氰化物。
⊿毒性 过量、肝肾功能不全、VtB12↓或硫代硫酸盐不足→氰化物不能迅速解毒→积聚中毒；短期最小致死量200～300mg，麻醉期间仅用此量1/10→合理用可安全。
毒性与体内代谢过程中释出氰离子浓度、速度有关。氰离子与含高Fe3+的酶（如细胞色素氧化酶、过氧化氢酶）和高铁血红蛋白结合成复合物，以细胞色素氧化酶最敏感→易化合而受抑制→呼吸链中断→细胞内窒息→代酸、组织缺氧。
使用过程中：无原因PH过低；清醒病人疲劳、恶心呕吐、定向力障碍、肌肉抽搐→提示中毒。测血
液乳酸盐浓度、血气分析助于诊断；正常人血硫氰硫酸盐浓度
措施：立即停药，吸氧，维持循环，迅速恢复细胞色素氧化酶活性，加速氰化物变为无毒或低毒物。常用：1.高铁血红蛋白形成剂，如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯等5mg/kg稀释成20ml，3～4_注完——使Hd氧化成高铁Hb，高铁Hb中Fe3+与细胞色素氧化酶中Fe3+竞争与CN-结合，结合力强且牢固→酶活性恢复。亚硝酸钠松弛血管平滑肌，注意血压；2.硫代硫酸钠150mg/kg，3～5_静注；3.羟基钴维素和氯钴维素，结构与VtB12相似，与CN-结合，不稳定，用量大，较少用。
⊿应用 1.控制性降压、抗高血压 10μg/min开始，依血压调整，维持于5～8μg/min。作用短，停药后血压很快回升至降压前水平。BP↓→反射激活交感-肾上腺、肾素-血管紧张素-醛固酮系统→血中儿茶和血管紧张素↑→HR↑，血管收缩→降压困难，可加深麻醉或β-R阻滞剂协同；总量不宜>1.5mg/kg或2.5h
2.心功不全或低心排治疗 可减轻前后负荷；舒张压应在60mmHg以上维持冠脉血流。无高血压病史的心衰者较敏感，应从小剂量开始，低血容量者更敏感，应补足，以免BP↓↓。
★硝酸甘油
⊿理化 无色澄明液体，乙醇味，遇碱分解。
⊿机制 硝酸酯类在平滑肌及血管内皮细胞中与“硝酸酯受体”结合→产生NO（血管内皮舒张因子）→NO从内皮弥散至血管平滑肌细胞→激活鸟苷酸环化酶→增加细胞内cGMP→激活依赖于cGMP蛋白激酶→促进平滑肌肌球蛋白去磷酸化→松弛血管平滑肌。
⊿药理 1.平滑肌松弛 以血管最明显，可拮抗NE、血紧素等缩血管作用，扩张全身A&V，以容量血管更明显→降低前负荷明显→左室充盈压大幅↓、SVR↓、CO、每搏量变化不大，耗氧↓。大量→动脉压↓→反射HR↑。
2.抗心绞痛 增加心肌缺血区血流量，扩张较大心外膜冠状血管，冠脉血重新分布；舒张静脉血管→回心血↓→前负荷↓→VEDP及容量↓；大剂量→舒张阻力血管→降低后负荷→减少心脏作功→耗氧↓；舒张较大心外膜血管和侧支血管→增加心内膜及缺血区血供；抗血小板聚集和粘附→预防或中止心绞痛发作，缩小心梗面积。
⊿代谢 舌下含服易吸收，避免首过消除，皮肤吸收也可达效果。肝代谢，肾排泄。
⊿应用 1.控制性降压 0.01～0.1%静滴，依BP反应调节速率，停药恢复较硝普钠略慢。舒张压↓亦明显，可保持较高灌注压→利于心肌供血。可引起ICP↑，尤其是ICP已↑者，或预先控制ICP或脑膜切开后再行降压。
2.治疗心绞痛 用于各种心绞痛，用药后中止发作，也可预防。可降低急性心梗者心肌氧耗，减少梗死面积。注意剂量，避免反射性HR↑→耗氧↑。反复用→可耐受，停药即恢复，卡托普利等含-SH药可减少耐药性产生。
3.治疗心功能不全、心肌缺血 广泛用于冠脉旁路术中预防、治疗心肌缺血，体外循环心内直视手术后低心排综合征治疗。静脉给药优点：剂量易调节、少发生血压过低（减慢滴速、加快输液即可纠正）、心率不变或稍↑、基本无毒。
⊿不良 继发于血管扩张→面部潮红、灼热感、搏动性头痛（脑膜血管扩张所致）、眼胀痛（眼内血管扩张），脑出血、颅内高压、青光眼慎用。大剂量可致高铁Hb症。
★ATP和腺苷
⊿理化 白色粉末，易溶于水，不溶于有机溶剂。
⊿机制 ATP代谢成腺苷（内源性血管扩张物质）→腺苷与其受体结合→抑制血管平滑肌细胞摄取Ca++，干扰心肌细胞收缩过程Ca++的利用→血管平滑肌松弛、心肌抑制。
⊿药理 1.CS：心脏负性频率，剂量依赖性HR↓。选择性扩张阻力血管，降低心脏后负荷，减少心脏射血阻力→降低体、肺血管阻力，CO↑。*CO↑、冠脉阻力↓→冠脉血流↑、供氧↑；HR↓→心脏作功↓→心肌氧耗↓。ATP降解产生过多磷酸易与Mg++、Ca++螯合，可致心律失常。
2.etc.:腺苷增加cAMP形成→镇静、催眠、抗癫痫；抑制交感刺激引起的脂肪分解，增加肥大细胞释放组胺，甚至引起支气管平滑肌收缩。
⊿应用 特点：起效快（22±1s）,停药后血压恢复快（22±4s），无快速耐药性，无反跳性高血压和HR↑，临床用量无明显毒性。*心脏传导系统疾患或冠心病慎用。
第二节 钙通道阻滞药
在通道水平上选择性阻滞Ca++经细胞膜上钙离子通道进入细胞内→降低细胞内钙离子浓度。
⊿机制 二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，抑制失活状态钙通道，防止钙离子进入血管平滑肌内→血管平滑肌扩张。硝苯地平、尼卡地平作用于外周A，尼莫地平作用于脑血管。V影响轻，不增加静脉容量，注速过快→反射性兴奋交感→HR↑。
2+⊿1.心脏 *负性肌力：阻滞经钙通道的钙离子内流→降低心肌细胞浆内游离钙离子浓度Ca →剂量
2+依赖性心缩力↓，可被增加心肌或血中Ca 浓度药对抗；*负性频率、负性传导：钙通道阻滞药结放电频
2+率→减慢HR，常被扩血管降压所致交感反射抵消→不表现；3.保护缺血心肌：阻滞Ca 内流，阻止钙超
载，减少ATP分解，降低异常代谢物堆积，保护心肌；另可减少心肌作功→降低氧耗，扩张冠脉，增加缺血区供血，抗血小板聚集。
2+2.血管 *舒张血管平滑肌：阻滞细胞膜上钙通道→减少Ca 内流→血管平滑肌舒张，A平滑肌明显
→外周血管阻力↓→降压明显；扩张冠脉，改善侧支循环，冠脉收缩时舒张更突出→用于治疗冠脉痉挛所致变异型心绞痛；舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管→治疗脑血管和外周血管痉挛性疾病；*保护血管内皮细胞结构功能完整性；3.抗动脉粥样硬化；
2+2+3.其他 *抑制血小板聚集：阻滞Ca 内流→血小板内Ca 浓度↓→释放功能障碍→聚集受阻；*非
2+2+特异性抗交感：Ca 参与交感末梢释放递质胞裂外排，Ca 浓度↓→释放障碍。
⊿钙通道阻滞药与围术常用药相互作用
1.增强吸入麻醉药心肌抑制和扩血管，吸入麻醉中用此类药避免与β-R阻滞药或地高辛合用，防止过度AVB；β受体激动药可迅速逆转钙通道阻滞药作用。
2.增强去极化或非去极化肌松药作用，肌松药需减量；
3.增加地高辛血药浓度，干扰钙介导的血小板功能。
★尼卡地平
扩血管作用较强，尤以冠脉扩张突出，无窦房结和房室结抑制，心脏抑制轻微，常与β受体阻滞药联合用于心绞痛。注射剂用于治疗术中术后高血压，1.5～3mg/h。控制降压用1.5～3mg/kg.min,无反跳，利于冠脉和脑血管灌注。
★尼莫地平
亲脂性强，易过血-脑，阻滞大脑A收缩所需钙离子内流，小剂量明显扩张脑血管，可逆转脑血管痉挛，增加脑血流，改善脑循环。用于治疗脑血管病和蛛网膜下隙出血所致急性缺血性中风，明显解脑血管
2+2+痉挛，减少神经症状及病死率。减轻缺氧后神经元内Ca 浓度↑→维持正常细胞膜Ca梯度→对心搏骤停
后缺血具保护。超量可致心血管反应，外周血管扩张及相关低血压。引起脑顺应性↓者ICP↑。
第三节 其它降压药
★乌拉地尔
*中枢和外周扩血管。外周：阻滞神经突触后α1、α2受体，对抗儿茶酚胺直接缩血管；中枢：刺激延髓5-HT1A受体，调节心血管中枢活性→反射性维持交感神经兴奋性。充分降低SVR，减轻后负荷，增加左心排血量→迅速有效纠正急性左心衰，避免HR↑或BP↓过度的副作用。
★前列素类
前列腺素E1（PGE1），作用于血管平滑肌，激活腺苷酸环化酶→血管平滑肌细胞内cAMP↑→血管扩张，提高血流量，改善微循环，抑制解除血小板聚集。控制降压剂量为0.13μg/kg.min。
★神经节阻滞药
竞争结合神经节细胞N1胆碱受体→阻滞神经节传导。常用剂量，交感副交感一并阻滞，血压↓外副作用多→较少用。
*樟磺米芬（阿方那特） 阻滞神经节外，还直接扩张阻力血管和容量血管→降压强。优点：作用快，易调节，停药后血压回升快；缺点：降压过程中HR↑，严重时心律失常，青壮年易耐受，释放组胺→支气管痉挛，升颅压，阻滞神经肌肉传导。大部分胆碱酯酶破坏，三成原形尿排出。
*六甲溴铵 扩张A、V，回心血量↓、CO↓→BP↓。治疗量易发生直立性低血压。时效长，不良反应多，可反射性HR↑→BP不易↓——基本不用！
第十二章 血浆容量扩充药
*理想药物：1.无毒性、无抗原性、无热原质；2.注后在血管内适度存留，替代血容量；3.易排出体外或代谢，无持久蓄积；4.有效剂量范围内，对血液有形成分和凝血系统无明显干扰，无明显主要脏器损害，对机体内环境无明显不良影响；5.性质稳定，不同温度下可长期保存。
*目前药物无携氧能力，可通过改善循环增加机体氧合功能。
★右旋糖酐
⊿又名葡聚糖，两种用于临床：
1.中右：平均分子量70 000，半衰期12h,临床制剂6%，含生理盐水，每克增加血容量18ml。适于防治低血容量休克，最大剂量
2.低右：平均分子量40 000，半衰期6h，临床浓度10%，溶于5%葡萄糖中，分子量小→渗透压较中右高→输注后血容量↑明显，持续时间短。
抑制血小板聚集，降低血粘度、抑制凝血酶→改善微循环，预防术后深静脉血栓。用法：术前、术中、术后都应用。另可渗透性利尿。
用途：低血容量休克（急性失血性休克）、预防ARF、脂肪栓塞，预防血管造影剂毒性反应，人工心肺机预充液。
⊿不良反应 1.过敏反应，如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，停药即消失；2.肾衰，肾灌注↓时易发生，肾功能受损时避免用；3.大量输注→血液稀释，加之抑制凝血酶→凝血功能↓，禁用于血小板减少症及出血疾病；扩容→心功能不全者慎用。
★羟乙基淀粉（HES）
*具有保持扩充血容量作用。大部分肾排出。
*用于：防治低血容量休克，改善微循环、预防血栓形成、人工心肺机预充液。
*也可有类过敏样反应，抗原性弱，滴度低。
★明胶制剂
*防治低血容量休克，野战外科中较大价值。不在单核吞噬细胞系统蓄积→凝血影响小。
*作用于组胺系统→组胺大量释放→过敏反应，预先给予H1受体拮抗药可减少发生。
★全氟碳化合物
全部氢原子为氟原子取代的有机物，不溶于水。
*载氧能力来自物理溶解，与氧分压呈直线关系。急性失血性休克时，使血氧含量和心排血量↑，BP↑，HR↓，抗休克优于HES。
*用于：失血性休克、无合适血型手术代替输血、CO中毒、人工心肺机预充液。
*体内不代谢，失去活性大部分肺排出。半衰期30～60h。可诱发粒细胞聚集的自限性急性反应，可产生一过性血压↓，可预先给予糖皮质激素，试验剂量，注意注射速率。吸氧浓度60%以上→提高载氧能力。
禁忌：明显肺功能不全，肝肾功能障碍，过敏体质，慢性贫血，妊娠早期，Coomb试验阳性。
第十三章 药物依赖性
第一节 概述
药物依赖性指反复用药引起机体对心理和（或）生理的依赖状态，表现出渴望继续用药的行为和其它反应，以追求精神满足和避免不适。
药物依赖性分为：身体依赖性、精神依赖性，区别在于身体依赖性可产生明显戒断症状。
⊿依赖性药物分类
一、麻醉药品
1.阿片类 阿片μ受体激动药，阿片、吗啡、海洛因、哌替啶、美沙酮、芬太尼、二氢埃托菲；
2.可卡因类 可卡因、古柯顺、古柯糊；
3.大麻类
二、精神药品
1.镇静催眠药、抗焦虑药 巴比妥类、安眠酮、BDZ类；
2.中枢兴奋药 苯丙胺类、利他林、咖啡因；
3.致幻剂 如LSD、西洛西宾、麦司卡林
三、其它 烟草、酒精、挥发性有机溶剂、麻黄碱、曲马多、强痛定
⊿依赖性药物滥用危害
1.急性中毒 最常见，最大危害，可至死：阿片类→呼吸抑制；可卡因→中毒性精神病；苯丙胺→精神分裂症中的偏执症；大麻→急性抑郁反应或中毒性谵妄；致幻剂苯环利啶→攻击行为。
2.戒断综合征 多为药物相反效应：阿片类→类流感综合征，周身疼痛、焦虑、惊厥；可卡因→疲乏、嗜睡、心境恶劣为主或偏执关态；酒→全身震颤、意识障碍、谵妄——震颤性谵妄；催眠镇静药→失眠、焦虑的反跳，恶心、出汗、无力、共济失调乃至惊厥。
3.人格改变和社会功能丧失
心理依赖性：强烈觅药渴求→成瘾→人格改变，道德沦丧，累及社会功能：家庭、子女、教育、就业、经济、犯罪、风气、稳定、生产、财政。
4.感染 病毒性肝炎、肺炎、肺脓肿、细菌性心内膜炎、菌血症、蜂窝织炎、肺结核、艾滋病等。
5.胎儿和新生儿影响 毒品可致畸、致癌、致突变；妊娠妇女吸毒→可因胎儿中毒→畸形、发育障碍、流产、早产、死胎；阿片类、巴比妥类、BDZ类、苯丙胺类孕妇→胎儿戒断综合征：吸阿片类孕妇其新生儿肌颤、CNS兴奋、烦躁不安、惊厥、尖叫、呼吸急促、反胃、呕吐等；另可体重减轻、易感染、各器官畸形及身体智力发育障碍等。
6.其它 大麻与致幻剂→认知功能↓、情志颓唐；酒依赖心身障碍广泛，情绪与肝损伤，脑萎缩性痴呆或精神病；可卡因、大麻、苯丙胺类、致幻剂→精神障碍。
⊿药物依赖性潜力实验评价
药物依赖性模型分为躯体依赖性、精神依赖性两类：
*躯体依赖性模型
1.阿片类躯体依赖性：自然戒断试验（反复用药后突然停药）、替代试验（单次剂量受试药替代已产生依赖的阿片药）、促发试验（短期大量受试药后注射一剂拮抗药E：纳洛酮）
2.镇静催眠药躯体依赖性模型 自然戒断、替代试验，除BDZ外无竞争性受体，不能行促发试验。 *精神依赖性模型 自身给药实验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验
⊿防治原则
一、预防 减少依赖性药物供应；降低对依赖性药品需求
二、治疗 1.了解病史、正确诊断；2.制订治疗方案；3.心因治疗；4.回归社会→最终目标。
第二节阿片类药物依赖
阿片类均可产生依赖性，最常见的海洛因，其次是哌替啶。
海洛因，白色粉末，易溶于水，可经胃肠道和鼻粘膜迅速吸收。脂溶性高→易过血-脑，起效快、欣快感强、维持时间短。精神依赖性和躯体依赖性极强。
⊿依赖性发生机制
1.躯体依赖性机制 阿片受体长期过度激活→机体的神经组织、细胞及分子三个水平发生适应性变化，停药→适应性稳态被打破→戒断。
脑腹侧被盖区、伏核等脑区，其中中脑腹侧被盖区、伏核是最后通路，阿片类同时引起直接和间接奖赏效应，参与成瘾中与感觉成分有关的欣快感。
第二节 治疗
1.脱毒 可缓解或消除吸毒者在不吸毒期间严重的戒断综合征（心慌、烦躁不安、打呵欠、流泪、流涕、脸色苍白、出冷汗、胸部皮肤潮红、鸡皮疙瘩、呕吐、腹泻、肌痛、头痛、抽搐、虚脱）。
分为药物戒毒（阿片类替代和非阿片类）和非药物戒毒（针灸、耳针、电针等）
（1）.阿片类 *美沙酮——阿片受体激动药，口服有效，起效慢，作用时间长，镇痛似吗啡，耐受性与依赖性发生慢，戒断轻。*丁丙诺啡——阿片受体激动-拮抗药，可缓解戒断症状，依赖性低。
（2）.非阿片类 *可乐定——肾上腺素α2受体激动药，无欣快感，无成瘾性，抑制蓝斑核放电↑引发的戒断症状，仅对轻症者有效，重症欠佳，需辅助。其二代洛非西定效果更好，副作用少。*东莨菪碱——迅速控制症状，不成瘾，抑制精神依赖，副作用口干，眼花，尿潴留，反应严重者可致死，需加强呼吸、循环管理。*麻醉药——氯胺酮，增强镇痛，延缓耐受，长期病重者辅助以羟丁酸钠更好，需加强麻醉管理。*其他——阿片类耐受与NO和NMDA受体有关，一氧化氮合酶抑制药和NMDA受体拮抗药有效；地西泮、氟哌啶醇和伊波加因也可缓解戒断症状。*中药——可急性脱毒，且可较好防复吸。
2.康复 不治疗，成瘾者戒断症状也可两周内消退，但过程痛苦；此后仍有稽延性症状（焦虑、抑郁、失眠、全身疼痛等），加之精神依赖性存在→易复吸。措施：对症消除稽延症状；服用纳曲酮→吸毒时无欣快感；康复治疗，矫正心理和行为
3.回归社会 关键阶段
第三节 其它药物依赖
⊿一、镇痛催眠药依赖
巴比妥类 神经组织适应性↑；诱导肝药酶→加速代谢，→耐受。停药→快动眼时相反跳性延长，梦多，成瘾。
戒断症状分轻、重两种。轻者：焦虑、失眠、震颤、夜惊；重者：队轻型表现外，癫痫大发作、精神混乱、高热、甚至死亡。
镇静催眠药依赖可替代递减：作用时间短药成瘾→长效同类替代，巴比妥类与BDZ相互替代。 短效BDZ更易依赖，可用长效替代。
辅助治疗：癫痫→苯妥英钠，不可用吩噻嗪类，因可降低惊厥阈；HR↑→普萘洛尔；焦虑激动、睡眠障碍→三环类抗抑郁药。
稽延症状，对症处理，康复治疗。
⊿二、苯丙胺类依赖
苯丙胺（安非他明）麻黄碱类似物，中枢兴奋作用，外周似交感作用，抑制下丘脑部摄食中枢→可用于减肥。用后可现精神振奋、欣快→成瘾，以甲基苯丙胺（“冰毒”）滥用最普遍，另有迷魂药、摇头丸、麻黄碱、哌甲酯（利他林）。
作用机制：促进突触前膜释放NE和多巴胺，其次抑制神经组织对它们的再摄取。
苯丙胺及衍生物会形成耐受和依赖，停药→表现与中毒相反：抑郁、自杀、行动缓慢、拘泥、仔细、刻板动作、疲乏无力、嗜睡、多梦、饥饿、食欲↑、渴求再用药。
不引起严重生理功能紊乱，无需替代；主要对症处理，抗抑郁，减少渴求，降低复吸。
⊿三、可卡因依赖
局麻药，可兴奋中枢、升高体温、似交感，有心血管毒性。具有耐受性，精神依赖性极强，躯体戒断轻，长期用可引起多系统损害：1.CS：心梗、心律失常、心肌病、心内膜炎、高血压；2.NS：头痛、癫痫、肌张力障碍、脑血管意外等；3.肺：肺水肿、纵隔积气、肺扩张能力↓；4.胃肠道：出血、结肠炎；5.精神方面：焦虑、抑郁症、偏执妄想、人格改变；6.其他：横纹肌溶解、鼻中隔穿孔、肝坏死、性功能障碍。
无明显戒断，无需替代治疗。主要是心理、行为矫正、加快康复、防止复吸。对症。
⊿大麻类依赖
999大麻含△四氢大麻酚（△THC）——精神活性物质。△THC对CNS有兴奋、抑制双相作用，高剂量
→抑制为主；可破坏免疫功能，加快心率，诱发心律失常，影响胎儿发育（致畸、致癌、致突变），引起精神障碍。
戒断轻微，无需特殊处理；精神障碍→抗精神失常药治疗。
⊿致幻剂依赖
致幻剂是在不影响意识和记忆情况下改变人知觉、思维和情感活动的物质；可分四类：
1.麦角衍生物：如麦角二乙胺（LSD）；2.吲哚烷胺类：如西洛西宾；3.苯烷胺类：如麦色卡林；其他类：如苯环利定（兽用麻醉药）。另，抗胆碱药、氯胺酮、可卡因、苯丙胺类也可引起幻觉，也称“迷幻药物”，以LSD为代表。
LSD麦角酸衍生物，口服、注射、吸入多种方式滥用，眩晕、困倦、无力、视物模糊、异常、颤抖、头痛、恶心，伴欣快或焦虑。用后2～3h出现感知觉扭曲→幻觉。
易耐受，有精神依赖但无躯体依赖性，突然停药无明显戒断。
第十四章 围术期药物相互作用
⊿机制
一、药动学相互作用
1.影响药物吸收 改变胃肠道pH、胃肠运动、吸附等方式；
2.胃肠道pH影响解离度、吸收率 同性药物→非离子型↑→利于吸收；*损伤胃肠粘膜→肠壁特性改变→影响吸收：细胞色素类使苯妥英钠、地高辛及维拉帕米等吸收↓、含二、三价阳离子的抗酸药与四环素螯合、氢氧化铝凝胶吸附氯丙嗪、地高辛与消胆胺络合。*付肾→局麻药吸收减慢、N2O第二气体效应。
3.影响药物与血浆蛋白结合 结合力强的可在同一血浆蛋白结合部位将结合力弱的置换出来，如地西泮置换布比卡因→降低其血药浓度→毒性↓；普鲁卡因→游离型司可林↑→肌松↑；
4.影响药物代谢酶活性 苯巴比妥是药酶诱导剂→奎尼丁、利多卡因代谢加速，作用↓，停用苯巴比妥反使上述二药浓度突升、易中毒→注意！；自身诱导。
药酶抑制剂→抑制药酶合成或活性↓→其他药转化↓→血药浓度↑→治疗范围有益，否则→毒性↑，如：氯霉素、异烟肼、西咪替丁、磺胺等抑制苯妥英钠代谢，红霉素、异烟肼、维拉帕米→卡马西平中毒。
环磷酰胺、氮芥、已烯雌酚、长效口服避孕药→抑制血假性胆碱酯酶活性按照→应用琥珀胆碱→肌松↑，时间延长。且停药后仍可维持一段时间→琥珀胆碱注意剂量。
5.影响药物排泄 肾为多数药物排泄器官，尿pH改变药物排泄。如，尿液PH↑→酸性药排泄↓→血药浓度↑；PH↓→碱性药链霉素抗菌作用↓↓；碳酸氢钠使尿PH↑→PKa3.0～7.5之间弱酸药如磺胺类、苯巴比妥、青霉素排泄↑；VtC、乙酰水杨酸等→尿PH↓→PKa7.5～10.5间弱碱药如吗啡、哌替啶、麻黄碱排泄↑。
弱酸或弱碱药同用→竞争性抑制，影响排泄。全麻时肾血流量或肾小球滤过压也造成药物排泄变化。
二、药动学相互作用
1.生理性协同或拮抗 两种药作用于同一生理系统，作用相似则协同，相反则拮抗。如吸入全麻药使用时相加作用；镇静催眠药、镇痛药抑制中枢→增强麻醉药作用；中枢兴奋药非特异性催醒作用；呼吸兴奋药非特异拮抗阿片类和麻醉药呼吸抑制。
2.受体水平协同或拮抗 某一受体激动药与拮抗药引起竞争性拮抗，如氟马西尼拮抗BDZ类；纳洛酮拮抗吗啡作用较呼吸兴奋药更具选择性、特效性。同一受体激动药作用常相加。
3.改变组织对药物敏感性 排钾利尿药→血钾↓→心脏对强心苷敏感↑→易中毒；氟烷增强心脏对儿茶酚胺敏感性→诱发心律失常→氟烷麻醉不宜用肾上腺素。
4.干扰神经递质转运 利血平可耗竭递质→降低吸入麻醉药MAC；丙咪嗪抑制儿茶酚胺再摄取→儿茶酚胺作用增强。
第二节 术前治疗用药与麻醉药相互作用
⊿β受体阻滞药与麻醉用药
β受体阻滞药常用于心律失常、心绞痛、高血压等CS疾病，术前不主张停用，F：长期应用→β受体↑→对内源性儿茶酚胺敏感性↑，突停→血压↑、HR↑、甚至心肌缺血。术用酌情用→减少麻醉和气管内插管、喉镜、支气管镜等引起的心律失常、高血压等。
β受体阻滞药心脏抑制，与吸入麻醉药降低CO和降压作用相加→易生心律失常或心跳骤停，依安全性，甲氧氟烷
β受体阻滞药减少肝血流量→抑制肝氧化代谢→影响多种药物代谢，如布比卡因或利多卡因与β受体阻滞药合用→清除率↓，多次给药易积蓄中毒。
⊿抗癫痫药与麻醉药
苯妥英钠和苯巴比妥常用，均为肝药酶诱导剂→加速很多麻醉药代谢；苯巴比妥常用于麻醉前，→增强麻醉药、镇痛药作用，减轻局麻药中毒症状；氯丙嗪、地西泮与苯妥英钠竞争同一代谢途径→苯妥英钠代谢减慢→血药浓度↑→中毒反应。
⊿强心苷与麻醉药
洋地黄化病人用琥珀胆碱→肌肉持久去极化→肌细胞释放K+→血钾↑→心律失常、停跳；新斯的明或利血平可致心动过缓或异位节律；氯胺酮有拟交感作用→减低心脏对强心苷耐受性→不宜同用；氟烷延长传导系统ERP→传导变慢，故在AVB或洋地黄化病人慎用氟烷；普鲁卡因水解产物可增强洋地黄药物作用→后者常用量即现毒性反应→注意。
⊿抗心律失常药与麻醉药
麻醉常抑制窦房结或增加异位节律点节律→心律失常；围术期内源性儿茶酚胺↑所致室性心律失常可用利多卡因处理；奎尼丁、利多卡因抑制肌膜兴奋性→增强神经肌肉阻滞→增强肌松药作用；奎尼丁阻滞α受体→降压。利多卡因有负性肌力作用可因酸碱失衡及血气异常而↑；在利多卡因后应用安氟醚、氟烷等吸入麻醉药要适当减少剂量；如病人还用了其他抗心律失常药→更小心。
⊿抗高血压药与麻醉药
服利血平者→对麻醉药的心血管抑制敏感→易血压↓、HR↓；用吸入药时，MAC常减少20～30%，浓度应减低→以免血压↓；服利血平者应用硫喷妥钠、吗啡类镇痛药、箭毒等也应警惕血压↓↓；椎管内麻醉→低血压发生率高→注意；防止直立性低血压；利血平可过血-脑→麻醉后倦怠、镇静或苏醒延长。
胍乙腚降压强而快→麻醉时低血压突出；长期服用→SVR↓，回心血量、心排↓、肾也罢血流量↓、肾血流↓→水钠潴留→常与利尿剂合用→易发生血压降低。
作用于血管平滑肌的抗高血压药肼屈嗪、二氮嗪、米诺地尔，反射兴奋交感→HR↑，CO↑，肾素-血紧素-醛固酮系亢进→诱发心绞痛、心衰、水钠潴留；不主张术前停用，以免血压突升，与有血管扩张作用麻醉药合用时注意血压。
可乐定、甲基多巴→作用于NE能神经中枢→BP↓，但为防血压反跳，术前不停药；使吸入药MAC↓→注意；可乐定可增强巴比妥类中枢抑制。
⊿钙通道阻滞药与麻醉药
钙通道阻滞药可增强麻醉药作用，但合用可发生严重AVB和心跳骤停危险，严格监测ECG，警惕术中心肌抑制或传导阻滞，术前不主张停药；与安氟醚合用心肌抑制强于氟烷或异氟醚；地尔硫卓与异氟醚合用→心肌抑制↑；麻醉时发生心肌抑制→氯化钙或异丙肾。
钙通道阻滞药可加强肌松药作用，注意剂量并肌松监测。
⊿支气管解痉药与麻醉药
茶碱松弛支气管平滑肌、兴奋心脏和CNS。静注氨茶碱若有惊厥，可用地西泮；心律失常可用利多卡因，但禁用普萘洛尔（加重气管阻塞）；氟烷麻醉时，注射氨茶碱警惕心律失常，因茶碱引起肾上腺髓质释放AD、NE，氟烷又增加心肌对儿茶敏感性。
异丙肾为β1、β2激动药→HR↑、心缩力↑、传导加快、CO↑，耗氧↑。吸入麻醉尤其氟烷使心肌
⊿激素与麻醉药
1.皮质激素和促皮质激素
长期用肾上腺皮质激素者，术中易出现应激反应，如BP↓、心梗、出血、呼吸抑制，术前术中补充糖皮质激素可避免；巴比妥类酶诱导→加速肾上腺皮质激素分解代谢→疗效↓；巴比妥类抑制促皮质激素释放→肾上腺皮质激素分泌↓；肾上腺皮质激素长期就→保钠排钾明显→与排钾利尿药合用时缺钾加剧→肌松药作用↑，强心苷毒性↑；肾上腺皮质激素合用肝素→增加胃溃疡和出血可能，减弱抗凝药药效。
2.甲状腺素
提高心肌对儿茶敏感性，麻醉或手术易引起应激反应，导致心律失常或心血管意外，术前停用。甲亢影响吸入麻醉药MAC→诱导速度受影响；T3增强抗凝药作用；增高血糖→影响胰岛素和口服降糖药作用，同用应调节剂量。
⊿抗癌药与麻醉用药
长期用抗癌药或免疫抑制剂者，对镇痛药镇静药敏感，一般剂量可有严重反应；癌症病人血清胆碱酯酶活性受抑制，肝合成蛋白质功能受影响，某引起抗癌药如环磷酰胺、氮芥抑制假性胆碱酯酶活性→用去极化肌松药应注意；博来霉素是治疗食管、头颈、睾丸、宫颈癌常用药，可引起急性间质性肺炎或慢性肺纤维化→肺对氧毒性敏感性↑，故此类病人应限制氧吸入浓度，防止肺并发症。
第三节 麻醉用药之间相互作用
⊿吸入麻醉药与镇静催眠药
巴比妥类或BDZ可减少吸入麻醉药用量，MAC↓；有时可引起药物不良反应，如巴比妥类增加甲氧氟烷毒性，静注BDZ再用N2O→轻度抑制心血管。
⊿吸入麻醉药与静脉全麻药
硫喷妥钠可加重心脏病人心血管抑制，如HR↑、心缩力↓、BP↓；氯胺酮→HR↑、CO↑、BP↑，危重者再吸N2O→血压明显↑→注意！
⊿吸入麻醉药与吸入麻醉药
N2O可加快其它挥发麻醉药诱导速度，减少其不良反应和MAC，减轻心血管抑制和呼吸抑制。
⊿局麻药与局麻药
混合使用目的：利用一种药药起效快、穿透力强和另一种药维持时间长优点，降低各药浓度，减少不良反应又可维持疗效。
*毒性反应增强可能性。
⊿氯丙嗪与麻醉用药
镇静催眠药和镇痛药与氯丙嗪合用→作用增强，应减量，以免中枢抑制↑。冬眠合剂强化麻醉效果，减少麻醉药用量和不良反应。氯丙嗪阻滞α受体→翻转付肾升压效应，抑制血管运动中枢，直接舒张血管平滑肌；促使麻醉下低血压形成，引起HR↓，增加失血敏感性。在巴比妥、氟烷、椎管内麻醉→易发生直立性低血压。
⊿肌松药与麻醉用药
1.吸入麻醉药与非~
吸入麻醉药增强非~作用，浓度越大，阻滞越重，醚类更明显，氧化亚氮较弱。非~受吸入麻醉药影响顺序为:箭毒>泮库溴铵>维库溴铵>阿曲库铵。吸入麻醉药增强肌松药作用:异氟醚>安氟醚>氟烷>N2O-镇痛药。
2.局麻药与肌松药
多数局麻药大剂量→阻滞肌肉传导，小剂量加强去极化和非~肌松。普鲁卡因抑制ACh释放、抑制胆碱酯酶活性→琥珀胆碱分解↓；降低细胞膜对电刺激反应性→增强肌松药作用。普鲁卡因静注→增强阿曲库铵和维库溴铵肌松。按非~对血浆假性胆碱酯酶抑制强弱排列：泮库溴铵>维库溴铵>箭毒>阿曲库铵。
第四节 手术中用药与麻醉用药相互作用
1.付肾与局麻药
局麻醉药中加低浓度小剂量肾上腺素→血管收缩→减慢局麻药吸收，以普鲁卡因、利多卡因、丁卡因明显；但布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因扩血管作用不明显→加肾上腺素意义小。
局麻药中加肾上腺素后，不得与吸入麻醉药、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪类、三环抗抑郁药同时用，以免心律失常、BP骤升骤降。
2.肾上腺素与吸入全麻药
吸入麻醉药可增高心肌对β受体激动药敏感性，增加心肌自律性。应用付肾期间，心律最稳定是异氟醚、七氟醚，安氟醚次之，氟烷最差。全麻期间缺O2和CO2蓄积→心律失常可能↑。交感活动↑、甲亢、高血压、高碳酸血症、血钾改变→肾上腺素心律失常发生率↑↑。
⊿抗凝药与麻醉用药
肝素过量可引起自发性出血，用肝素病人，静滴右旋糖酐因抑制血小板凝集→抗凝↑，易出血；合用或停用右旋糖酐时，应测凝血时间等指标，调整肝素剂量。肝素抗凝同时须给双嘧达莫、乙酰水杨酸等，以防止血小板凝集增强其抗凝作用，警惕出血倾向。乙酰水杨酸合用肝素→预防术后血栓，但出血危险↑；中和肝素之鱼精蛋白，用1%溶液缓慢静注（
香豆素类抗凝也引起自发性出血；乙酰水杨酸、保泰松、氯丙嗪、水合氯醛可置换与血浆蛋白结合的香豆素类；抗菌药如四环素类、氨基甙类、磺胺类抑制肠道正常菌群合成VtK→香豆素抗凝↑；如与有酶促作用药如苯巴比妥、苯妥英钠合用→抗凝↓，应增量，免血栓；停用应减量，免出血。氯霉素有酶抑作用→代谢↓→抗凝↑。
⊿控制性降压药与麻醉用药
琥珀胆碱使应用β受体阻滞药者心动过缓、箭毒具神经节阻滞作用及组胺释放作用、大剂量阿曲库铵引起组胺释放→三者均增强抗高血压药降压作用。
脊麻或硬膜外阻滞，穿刺点浸润的普鲁卡因中加入麻黄碱→防止麻醉药引起血压↓有效，注：麻黄碱增强布比卡因毒性。
⊿垂体后叶激素与麻醉用药
催产素常用于产科，氟烷或乙醚松弛子宫，拮抗垂体后叶素缩宫作用，注意！硫喷妥钠和吗啡也使缩宫药作用↓。
用垂体后叶素止血→冠脉收缩、痉挛、冠脉血流量↓→急性心肌缺血和诱发心绞痛，故，用于肺结核大咯血、食管胃底静脉破裂止血时，若需加其他药应选择无心肌抑制作用药，以免加重抑制。
⊿抗菌药与麻醉药
大剂量氨基苷类或多肽类（如多粘菌素）增加肌松药作用，新霉素>链霉素>庆大霉素>双氢链霉素>卡那霉素。全麻下，此类药与肌松药协同更明显，易致呼吸麻痹。氟烷麻醉时肌松药应减量，安氟醚或异氟醚时肌松药用量宜更小，并监测呼吸。
抗结核药合用吸入麻醉药→后者增强异烟肼对肝毒性；普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因等水解产生对氨基苯甲酸→减弱磺胺类作用，已用磺胺类病人不宜用此类局麻药。
2003年12月9日星期二 11时42分26秒