胃肠间质瘤内镜治疗
值得关注的几个问题
钟芸诗，齐志鹏，时强复旦大学附属中山医院普外科中国实用外科杂志 2015 Vol.35 (04):378-382
摘要胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道一种相对罕见的肿瘤，占消化道间叶性肿瘤的大部分，起源于胃肠道固有肌层和黏膜肌层，可发生在消化道的任何部位。由于其对放化疗均不敏感，因此，对于局限性的GIST的首选治疗方式仍为外科手术切除。近年来，随着消化内镜诊疗技术不断发展和成熟，以内镜黏膜下剥离术（ESD）为基础的内镜切除术也逐渐应用于GIST的治疗中，而且因其具有创伤小、疗效确切、恢复快、病人术后生活质量高等优点正日益被接受并推广。
关键词胃肠间质瘤；内镜切除术；内镜黏膜下剥离术
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）属于黏膜下肿瘤（submucosal tumor，SMT），在内镜下多数表现为伴有光滑、完整及正常黏膜覆盖的隆起性病灶，可伴有糜烂和溃疡［1］。但内镜下GIST表现缺乏特异性，在形态上与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤等难以区别。
内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）的发展弥补了常规内镜的不足，它能区分消化道管壁的各层结构，明确病灶的起源、回声、大小、生长方式等特点，对病灶进行定性诊断，判定有无内镜治疗指征。EUS下GIST多在固有肌层内，肿块一般呈低回声。良性瘤体内部回声多均匀，边界清晰；恶性倾向者多不均匀，坏死液化后表现为液性暗区，内部可见斑块状高回声，病变黏膜侧可见“断裂征”［1］，但EUS 缺乏组织学诊断的特异性。近年来，EUS引导下的细针穿刺细胞学检查（EUS-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA）技术的发展，可对直径为1～2cm的GIST进行准确的穿刺取材，有助于消化道黏膜下肿瘤的鉴别诊断。Ito等［2］对23例GIST病人研究发现, EUS的术前确诊率为91.7%，EUS-FNA 的确诊率为84.6%，EUS-FNA活检病理诊断准确率为100% 。但EUS-FNA 极易使一些包膜极薄、甚至无包膜的GIST破溃而造成腹腔内的种植转移［3］，故不推荐其作为GIST的术前常规检查方法。
GIST无论大小均有潜在恶性可能，因此，对于局限性GIST危险度的评估也越来越受到重视。目前国际上通常采用2008年修订后的美国国立卫生研究院（NIH）的术后危险度分级方法，根据肿瘤直径、核分裂像、原发肿瘤部位和肿瘤破裂来判断GIST的危险度，可将其分为极低危险、低度危险、中度危险和高度危险4个等级［4］（见表1）。对于GIST的危险性的评估对手术方式的选择，延长病人生命，提高生活质量，节约治疗费用，避免无效治疗，协助临床选择恰当的治疗具有重要的意义。
1内镜治疗GIST的适应证
近年来，随着内镜技术的快速发展，内镜下治疗GIST已取得长足发展，其具有创伤小、恢复快等优势。
目前临床上可通过内镜下治疗的消化道固有肌层来源的SMT的主要适应证是：肿瘤直径
2内镜治疗GIST的手术方式
根据肿瘤直径和生长部位，GIST内镜下治疗方式主要包括：内镜下套扎术（endoscopic ligation）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、内镜黏膜下挖除术（endoscopic submucosal excavation，ESE）、内镜下全层切除术（endoscopic full-thickness resection，EFR）以及内镜黏膜下经隧道切除术（submucosal tunneling endoscopic resection，STER）等。但目前对于GIST内镜下治疗方式的选择尚无共识。
2.1 内镜下套扎术
内镜下套扎术可分为内镜下皮圈套扎术和内镜下尼龙圈套扎术。针对较小腔内型病灶（肿瘤直径1.2cm的肿瘤，可采用尼龙圈套套扎，用特制透明帽将肿瘤完全吸入后，收紧尼龙绳待其变色后释放。该法对于基底较窄的腔内型病变，套扎相对容易，但对于基底较宽的固有肌层肿瘤，尼龙绳容易滑脱，且由于尼龙绳不能像皮圈一样持续收缩，部分瘤体不能完全阻断血供，易造成肿瘤坏死脱落不完全、肿瘤残留，故应在套扎治疗后密切随访，必要时需追加二次套扎。
该治疗方法的缺点是术后无法获得标本，不能行病理诊断，不利于病人进一步的诊治和预后的评估。
2.2 ESD及其衍生技术
ESD可不因瘤体的大小、形态限制而完整切除病灶，针对腔内型、肿瘤直径2~5cm、未侵及浆膜层、无周边浸润的间质瘤均可选用ESD治疗。ESD不仅具备微创技术的共性，如创伤小、痛苦小、操作时间短、并发症少，还具有其独特的优点，即剥离的病变能提供完整的病理学诊断资料，诊断、治疗一体化完成。ESD术后肿瘤复发率与常规外科手术差异无统计学意义，且胃肠道功能障碍发生率较外科手术低。其缺陷是受部位限制，特殊部位的（如胃底等）GIST不易操作，且对于设备和操作人员技术要求较高，并发症发生率与操作者技术水平有关［8］。
随着内镜下治疗器械的进步，在ESD基础上探索出治疗GIST的新方法——ESE，其主要用于治疗消化道黏膜下层及固有肌层的肿瘤，对肿瘤直径＜3cm的病变均可有效切除。与外科手术相比，ESE治疗GIST具有操作时间短、创伤小、术后恢复快等优点。同时，ESE技术可一次完整切除病灶，获得病理标本，可对浸润深度、切除完整性等做进一步评估，进而决定是否需要补充治疗［7］。
为进一步拓宽内镜治疗的深度，在ESD、ESE的基础上又发展出了EFR，其特点是变被动穿孔为主动穿孔，主要用于治疗胃凸向浆膜下生长且与浆膜层紧密粘连的固有肌层肿瘤［9］。EFR治疗成功的关键是内镜下如何成功修补术中发生的治疗性穿孔［10］。对于浆膜缺损较小的穿孔，金属夹即能满意对缝创面；对于较大的穿孔，金属夹跨度有限不能一次性夹闭时，可适当吸引胃腔内气体，缩小穿孔，用多个金属夹夹闭穿孔；当穿孔过大时，单独使用金属夹完全缩缝过于费时，而且可能因夹子的顶端损伤剥离面造成再次穿孔时，可以采用内镜下荷包缝合术；如果上述方法均不能修补穿孔，应紧急行腹腔镜手术修补［11］。全层切除病变后，胃腔内气体会迅速进入腹腔，积气较多时需行腹部穿刺排气，以免影响胃内操作视野；另外应避免胃液进入腹腔，减少腹腔感染的机会。判断是否为成功的EFR操作的标准为是否避免外科修补及是否出现腹膜炎［12］。
2.3 STER
2010年Inoue等［13］开展经口内镜下肌切开术（peroral endoscopic myotomy，POEM）治疗食管贲门失迟缓症，在POEM手术的基础上，将隧道内镜技术应用于治疗固有肌层的食管或胃黏膜下肿瘤，并命名为STER手术。笔者医院在总结STER技术治疗食管胃固有肌层肿瘤的基础上，采用STER技术治疗固有肌层来源的SMT，取得了较好的疗效［14］。该法优点是对于生长位置较深的SMT，在剥离困难的情况下，可以直接行全层切除，在完整切除病变同时，由于保留了黏膜层，仍可保护消化道完整性，避免消化道瘘、继发胸腹腔感染。缺点是皮下气肿、气胸及气腹发生率较高。另外，隧道技术也有其局限性，部位限于食管及胃，肠道管壁薄较难开展；受隧道空间限制，肿瘤直径＞3.0cm时切除较为困难。
3内镜治疗GIST的并发症及处理
3.1 出血
出血可分为术中出血和术后迟发出血，前者指治疗过程中发生的出血；后者指治疗结束后至少出现下述4个指标中的2 个指标：（1）呕血、黑便或晕厥。（2）血红蛋白下降>20g/L。（3）血压下降>2.66 kPa（20 mmHg）/min或脉率增快>20次/min。（4）溃疡分级ForrestⅠ或Ⅱa～Ⅱb［15］。术中出血将会严重影响镜下视野，而盲目止血则极易导致穿孔。因此，术中出血的处理极其重要。对于少量渗血，用去甲肾上腺素冲洗即可；小血管出血可采取电凝处理；当出现较大血管出血时，则应采用热活检钳灼烧；如出血量较大，视野模糊，止血困难，内镜下止血无效，应尽快手术止血；对于术后迟发性出血，手术结束时，必须在直视下止血完全，电凝所有可见血管及潜在出血点，如创面较大，应常规留置胃管，便于术后观察。术后常规使用质子泵抑制剂及止血药物，密切观察胃管引流情况、腹部体征及生命体征，以便及时观察病情。
此外，由于EFR手术过程中冲洗出血点的液体可能进入腹腔造成腹腔感染。因此，EFR治疗GIST过程中处理术中出血更应该及时。
3.2 穿孔
穿孔为内镜治疗GIST的另一个常见并发症，术中出现的穿孔一般均能及时发现，而剥离病灶后，穿孔可采用钛夹将其封闭；当术后出现腹痛、发热等症状，判断可能出现穿孔时，应及时通过X 线平片、胃镜等手段加以确定，早期仍可通过钛夹封闭，并适当给予抗生素治疗，而当腹部症状较重时，则应及时给予外科手术治疗［16］。对于发生迟发性穿孔的病人，应首先采取保守治疗，予半卧位卧床休息、禁食，必要时行胃肠减压，全量补液以及静脉使用抗生素、质子泵抑制剂等治疗。如腹胀严重，可行腹腔穿刺排气。保守治疗的过程中，需密切观察病人的生命体征（包括脉搏、呼吸、血压和体温等）、腹部体征。一般而言，经过24h的观察，病情没有加重，则保守治疗成功的可能性就很大，可以避免外科修补手术。但即使保守治疗，也应与外科医师紧密合作，确保一旦出现不能继续保守治疗的状况下能及时行外科手术治疗。对于经保守治疗无效，腹部体征加重或生命体征不稳定的病人，应立即行外科手术修补穿孔。鉴于穿孔一般较小，结合穿孔的部位，可首先考虑腹腔镜手术，减少对病人生理及心理上的创伤。
3.3 病变残留及局部复发
病变残留及局部复发目前也是内镜下微创治疗领域关注的焦点。整块切除标本水平和垂直切缘均为阴性称为完全切除［17］。内镜套扎术后有较高的残留或局部复发率，主要原因可能是：（1）术前没有明确病变范围。（2）术后无法行病理诊断。因此，建议当肿瘤直径≥2cm时应首选ESD治疗，同时术前明确病变边界、设计切除范围、术前标记均可降低病变残留及局部复发率。
3.4 皮下气肿、气胸、胸腔积液及腹腔积液
胃部STER术后皮下气肿、气胸、胸腔积液一般并不严重，多发生于胃底、贲门、胃体部手术病人，为反应性炎症导致，少数病人由于胃部高位穿孔而引起。大多经半卧位、胃肠减压、抗炎抑酸等保守治疗而痊愈。对于腹腔积液，少量积液经抗炎对症治疗后可自行吸收，如积液量较多，须行介入超声引导下穿刺引流，必要时须行手术引流。
4评价
随着内镜治疗GIST的推广及普及，许多研究都显示了内镜治疗GIST的有效性及安全性。Sun等［18］研究显示，29例肿瘤直径1.5cm的GIST采用内镜黏膜下挖除术（ESE）法，所有病人均完整切除瘤体，无一例并发穿孔。13例肿瘤直径>2.0cm的GIST采用内镜下全层切除术（EFR）治疗，所有病人均完整切除瘤体，但均并发主动穿孔，采用金属夹修复后痊愈。He等［19］研究显示，31例肿瘤直径为2~5cm的GIST采用ESD治疗，所有病人均一次完整切除肿瘤，无一例出现术中肿瘤破裂，其中有6例并发穿孔，经保守治疗后痊愈；有3例并发术中出血，平均出血量为
目前我中心2006-2013年共完成内镜下治疗GIST 600余例，肿瘤直径0.3~7.0cm，初步随访结果满意。但有待进一步完善随访和统计学分析，以便为内镜治疗GIST提供证据。
随着内镜诊疗技术不断进步，内镜治疗GIST等SMT具有定位准确、创伤小、并发症少、对器官功能影响小等优点。但目前国内外对于内镜治疗GIST的适应证尚无指南，而且对于GIST行内镜治疗后是否需要附加手术治疗或靶向治疗，也有待进一步的研究和讨论。
参 考 文 献［1］ Nishida T, Kawai N, Yamaguchi S, et al. Submucosal tumors:comprehensive guide for the diagnosis and therapy of gastrointestinal submucosal tumors［J］. Dig Endosc,2013,25(5):479-489.［2］ Ito H, Inoue H, Ryozawa S, et al. Fine-needle aspiration biopsy and endoscopic ultrasound for pretreatment pathological diagnosis of gastric gastrointestinal stromal tumors［J］. Gastroenterol Res Pract,2012,2012:139083.［3］ Demetri GD, von Mehren M, Antonescu CR, et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors［J］. J Natl Compr Canc Netw,2010,8（suppl2）:1-44.［4］ Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor ［J］. Hum Pathol,2008,39(10):1411-1419.［5］ Walsh RM, Ponsky J, Brody F, et al. Combined endoscopic/laparoscopic intragastric resection of gastric stromal tumors［J］. J Gastrointest Surg, 2003,7(3):386-392.［6］ CSCO 胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版［) J］.临床肿瘤学杂志, 2013, 18(11):1025-1032.［7］ Huang LY, Cui J, Liu YX, et al. Endoscopic therapy for gastric stromal tumors originating from the muscularis propria［J］.World J Gastroenterol, 2012,18(26):3465-3471.［8］ Li L, Wang F, Wu B, et al. Endoscopic submucosal dissection of gastric fundus subepithelial tumors originating from the muscularis propria［J］. Exp Ther Med, 2013,6(2):391-395.［9］ Huang LY, Cui J, Lin SJ, et al. Endoscopic full-thickness resection for gastric submucosal tumors arising from the muscularis propria layer ［J］. World J Gastroenterol, 2014, 20(38):13981-13986.［10］ Zhang Y, Huang Q, Zhu LH, et al. Endoscopic excavation for gastric heterotopic pancreas: an analysis of 42 cases from a tertiarycenter［J］. Wien Klin Wochenschr, 2014,126(17-18):509-514.［11］ Xu M, Wang XY, Zhou PH, et al. Endoscopic full-thickness resection of colonic submucosal tumors originating from the muscularis propria: an evolving therapeutic strategy［J］. Endoscopy,2013, 45(9):770-773.［12］ Huang LY, Cui J, Wu CR, et al. Endoscopic full-thickness resection and laparoscopic surgery for treatment of gastric stromal tumors［J］. World J Gastroenterol, 2014,20(25):8253-8259.［13］ Inoue H, Minami H, Kobayashi Y, et al. Peroral endoscopic myotomy (POEM) for esophageal achalasia［J］. Endoscopy, 2010,42(4):265-271.［14］ 徐美东，姚礼庆，周平红，等. 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术治疗源于固有肌层的上消化道黏膜下肿瘤初探［J］. 中华消化内镜杂志,2011,28(11):606-610［15］ Kim JW, Kim HS, Park DH, et al. Risk factors for delayed postendoscopic mucosal resection hemorrhage in patients with gastric tumor［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007,19(5):409-415.［16］ 曹晖，赵刚，邱伟箐. 胃肠道疾病内镜下治疗的并发症及外科干预［J］. 中国实用外科杂志, 2013, 33(4):301-303.［17］ 廖专，孙涛，吴浩，等. 中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见［J］. 胃肠病学,2014,19(7):408-427.［18］ Sun S, Ge N, Wang C, et al. Endoscopic band ligation of small gastric stromal tumors and follow-up by endoscopic ultrasonography［J］. Surgical Endoscopy, 2007, 21(4):574-578.［19］ He Z, Sun C, Zheng Z, et al. Endoscopic submucosal dissection of large gastrointestinal stromal tumors in the esophagus and stomach［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(2):262-267.［20］ 郭花，盛剑秋，余长忠，等. 胃肠道间质瘤治疗新方法的探讨［J］. 胃肠病学和肝病学杂志,2012,(8):736-739.
（2014-12-02 收稿）