新型栓剂的研究进展
药学2班 万国运 2010071202
【摘要】 栓剂系指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体状制剂，具有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后在体温条件下能熔融、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物。栓剂既可起局部作用，也可通过吸收进入血液循环而起全身作用。栓剂用于局部治疗时，药物直接作用于病灶，并逐渐释放药物，与其他药物相比，作用时间长、作用强。用于全身治疗时，由于药物在直肠吸收，药物避免了首过效应和胃中酶的破坏，不但可减少药物的毒副作用，而且起效快，并可免去打针吃药之痛苦。由于栓剂疗效确切，且不易受其他条件影响疗效的发挥，因此人们自然而然地想把更多的药物制成栓剂。但传统的普通栓剂又不能满足这一要求，所以各国相继开发了一些新型栓剂，笔者通过查阅文献就几种常用的新型栓剂的研究进展做一概述。
【关键词】 新型栓剂；中空栓剂；双层栓剂；缓释栓剂；微囊栓剂；泡腾栓剂；凝胶栓剂
栓剂亦称塞药或坐药，是一种传统剂型，在国内外都有悠久的历史。我国用栓剂治疗疾病最早可上溯至《史记》，后汉《伤寒论》中有载有蜜煎导方，就是用于通便的肛门栓，晋代《肘后备急方》载有鼻用栓剂和耳用栓剂。国外公元前1550年埃及的《伊伯氏纸草本》中也有栓剂的记载[1]。栓剂的发展很迅速，近年来，随着制药新技术、新基质的出现，栓剂的研究及使用显著增加，出现了中空栓、双层栓、缓释栓、微囊栓、泡腾栓、凝胶栓等新型栓剂。
1. 中空栓剂
中空栓剂以空白或含药基质为外壳, 中空部分填充液体或固体药物的一种栓剂。是1984年渡道善照等研制的新型栓剂，与普通栓相比，中空栓剂的栓壁薄，在2分钟内软化释放，起效远快，表明中空栓剂有释药速度快的优点；中空栓剂药量可以调整，在临床上预先制备中空栓剂外壳，据临床需要临时填充药物；对于治疗窗窄的药物，可根据血药浓度监测调整住院患者的用药方案，以确保疗效和减少不良反应，便于个体化用药；中空栓剂还可增加制剂稳定性
[2]。
Shegokar 等[3]在研究扑热息痛中空栓中加入辅料对药物在体内释放的影响时得出当加入硫代琥珀酸二辛钠和微分硅胶可以延长扑热息痛释放时间，甘油酯和Capryol PGMC可作为佐剂来加快扑热息痛的释放，增加疗效。李维等[4]制备环丙沙星中空栓时，先配置PVP 不同浓度溶液待用，将半合成脂肪酸脂 (基质 ) 适量, 置合适容器中, 于 60 ℃水浴中融化后搅匀。采用内加辅料法将融化好的基质迅速注入涂有液体石蜡的栓模中, (栓模中心部分有一空心管) , 于室温 20 ℃静置两分钟, 形成空腔, 于空腔内定量注入 0.3 ml PVP 液和环丙沙星原料药, 尾部封基质并刮平, 启模即得。外加辅料法: 融化好的基质按定量加入0.3 ml/粒 PVP液, 搅匀, 迅速注入中心有一空心管栓模中, 室温静置两分钟, 空腔内加环丙沙星, 尾部封基质并刮平, 启模即得。研究结果显示该中空栓的制备对提高在胃内易受消化液影响的药物及难溶性药物的生物利用度问题具有非常重要的临床意义。吴德敏等[5]取半合成脂肪酸甘油酯适量于60℃水浴中融化，加入4%的吐温80，再加入过100 目筛的氨基葡萄糖细粉，搅拌均匀，注入事先消毒灭菌并涂抹甘油的栓模中，冷凝后
削去多余部分，启模制得氨基葡萄糖中空栓剂，并通过溶出度测定得出本处方制备的中空栓剂，在20 min左右已经释放98．51%，其释放速度明显快于普通栓剂。氨基葡萄糖中空栓剂在骨关节炎治疗中通过直肠给药，可以有效的避免口服给药造成的肝脏的首过消除作用，提高药物的生物利用度，最大限度的发挥药效。
2. 双层栓剂
双层栓剂由两层组成，可分为上下双层栓剂和内外双层栓剂。前者由上下两层构成，又可分为3 种形式: ( 1) 将两种或两种以上理化性质不同的药物分别分散于脂溶性基质或水溶性基质中，制成含有上下两层的栓剂，以便于药物的吸收或避免药物发生配伍禁忌。 ( 2) 用空白基质和含药基质制成上下两层，利用上层空白基质阻止药物的向上扩散，以减少药物自直肠上静脉吸收，此法不但可以提高栓剂的生物利用度，还可以减少药物的副作用。( 3) 将一种药物分别分散于脂溶性基质和水溶性基质中，制备成上下两层，使栓剂在使用时同时具有速释和缓释的作用。后者是由内外两层组成，其中含有不同的药物。因外层首先熔融，释放出药物，然后再到内层熔融，故此栓剂给药后，可以先后发挥两种药物的作用。 Chicco 等以释药速率快的Witepsol H-15和释药速率慢 Witepsol W35 为基质制备双层扑热息痛栓剂 ( 二者重量比为 1: 1) ，通过在8 位健康志愿者体内进行药动学研究，结果显示该双层栓剂在人体内代谢呈一室模型，同时以单纯Witepsol H-15 为基质制备的普通栓剂作对照，发现使用该双层栓的志愿者比普通栓的体内药物量增加。提示 Witepsol W35 具有促进药物吸收作用。此外，Witepsol W35 具有较大黏度，能使栓剂在血流量大的直肠下端停留较长时间[6]。
Ramadan [7]以卡波普934和蜂蜡为基质制成了双氯酚酸双层栓剂，并在老鼠体内进行实验，研究药物在老鼠体内的吸收，得出双层栓剂在体内能够缓慢地释放药物，提高了疗效和生物利用度。杨劼等以聚乙二醇400( PEG400)制备异烟肼高熔点和低熔点双层栓, 体外溶出度说明双层栓释药缓慢, 兔体内生物利用度明显高于普通栓, 较片剂更快达到最大血药浓度, 能在药时曲线峰顶形成一平台, 栓剂给药后, 约一半药物不经肝脏代谢, 减少了由于异烟肼在肝脏乙酰化而导致的肝损害。Wu 等制备了异烟肼-利福平控释植入剂, 呈多孔性, 含2种药物, 细胞毒性低, 还具有较好的细胞相容性, 孔率为( 61.76±2.53)% ,微孔直径为50～100微米, 体外释药在 50天以上, 可有效定位、浓集治疗骨结核病
3. 缓释栓剂 [8]。
缓释栓剂为英国Inversesk 研究所研制的一种长效栓剂，是将药物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成栓剂，由于骨架材料在体内不溶解，故对药物的溶出和释放起了物理屏障作用。骨架表面的药物在介质中迅速溶解、扩散，起到速释作用，骨架内部的药物是通过外部介质渗入骨架的过程而缓慢释放， 起到缓释作用。所选用的骨架材料应具有亲水性、分子量大、化学惰性等特性。如甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。
Baria 等[9]研究醋氯芬酸缓释栓中基质对药物释放速度的影响，在研究的第一部分，用乙基纤维素作为形成聚合物微球的溶剂用蒸发方法制成醋氯芬酸微球。研究了聚合物与药物比例和搅拌速率对微球形成、平均粒径、纳入效率、粉体学性质和体外醋氯芬酸释放的影响。当药物-聚合物比为1:1时搅拌速度对药物装载能力造成的
影响最小，发现了装载能力最高的药物。在第二部分，缓释栓纳入醋氯芬酸微球具有加载的最高的药物。基质使用了聚乙二醇 4000、聚乙二醇 6000和硬脂酸。对释放的药物进行体外溶出测试表明包含有常规醋氯芬酸微球的缓释栓剂比一般栓剂有更持久的疗效。凌敏[10]探讨双氯芬酸钠栓剂联合布托啡诺静脉术后镇痛的效果实验中，将50例老年腹部手术患者随机均分为两组，均行布托啡诺静脉自控镇痛：布托啡诺＋托烷司琼10 mg＋生理盐水配至100 ml。Ⅰ组用布托啡诺12 ｍg ；Ⅱ组用布托啡诺６mg ，并于术毕即刻将双氯芬酸钠栓剂100 mg轻轻塞入肛门内2 cm。记录术后48 h内的视觉模拟评分、Ramsay 镇静评分、布托啡诺用药总量和不良反应。结果两组两组术后镇痛、镇静效果均满意，术后6-36h 内Ⅰ组的镇静评分高于Ⅱ组，48h 内Ⅰ组用药总量高于Ⅱ组，Ⅰ组出现的头晕嗜睡等不良反应也明显高于Ⅱ组。因此，老年患者腹部手术全麻后实施双氯芬酸钠缓释栓联合布托啡诺的效果比较好。耿琴等[11]以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 为组合基质添加生物黏附剂卡波姆和促渗剂氮酮制备温敏型吗啡缓释液体栓极大减轻阿片类镇痛药引起患者的严重胃肠道刺激和呕吐反应并且药物在直肠粘膜滞留时间长达10-20小时，大大提高了生物利用度。何心等[12] 以甲硝唑和硝酸咪康唑为主药，羟丙基甲基纤维素为骨架材料，利用热熔法制备缓释栓剂同时采用篮法，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液为介质，硝酸咪康唑为对象，进行体外释放度考察，所制栓剂外观、性状良好，可持续12 h释药，延长了药物在阴道局部作用时间，并且克服了由于口服治疗时间长且普通栓剂维持药物有效浓度时间短，导致病情易反复的缺点。
4. 微囊栓剂
微囊栓剂是1981年日本Chemrphar 株氏会社研制的一种长效栓剂，系先将栓芯药物制成微囊，再与基质混合制成的栓剂。刘运德等考察了口服用麦迪霉素混悬剂、直肠用普通栓及微囊栓在兔体内的血药浓度。结果表明, 麦迪霉素微囊栓可在较短的时间(1 h)达到最高血药浓度, 且可在9 h内维持血药浓度在最低抑菌浓度以上, 疗效优于另2种剂型；贺国芳等研制了环孢素的普通栓、双层栓、阻滞栓和微囊栓。通过体内外释药比较研究表明, 微囊栓缓释效果较好
[13]。微囊栓剂具有血药浓度稳定, 维持时间长的特点。
杨宜华等[14] 取1 g阿拉伯胶溶于50 ml的蒸馏水中搅拌、溶解，制成浓度为2％的阿拉伯胶溶液。将1 g明胶溶于50 ml的蒸馏水中浸泡，40 ℃水浴溶解制成浓度为2％的明胶溶液。称取过100目筛的萘普生1 g置于研钵中，用阿拉伯胶溶液研磨成混悬液，加入明胶溶液于50 ℃水浴恒温搅拌，再加10％醋酸溶液调节pH 至3，显微镜下观察成囊后，加入与体系等温的1倍量的蒸馏水，搅拌至10 ℃以下（冰浴），加入37％甲醛固化，静置，抽滤，用醇洗至无醛味，干燥，制得萘普生微囊栓。并对其进行体外释放考察，微囊栓在48 h时体外累积释药率为90.87％，微囊36 h达到91.02％，普通栓3 h达到94.51％。萘普生微囊栓制备工艺简单、质量可控，具有较好的缓释作用。郭万亮等[15]研究用土贝母皂甙制成微囊栓塞剂栓塞兔 VX2肝癌, 观察栓塞后 VEGF、FGF2表达情况, 评价其栓塞效果和栓塞后侧枝循环形成状况。研究得出兔 VX2瘤行土贝母皂甙微囊栓塞后 VEGF及 FGF2表达未见明显增高, 但肿瘤生长得到抑制, 可以作为理想的末梢栓塞剂。
5. 泡腾栓剂
泡腾栓剂是在栓剂中加入发泡剂，使用时产生泡腾作用，加速药物的释放，并有利于药物分布和渗入粘膜皱壁，尤其适于制备阴道栓。
赵树臣等[16]以柠檬酸、碳酸氢钠、酒石酸为泡腾基质制成溶菌酶泡腾栓，研究用此种栓剂治疗奶牛子宫内膜炎，发现菌酶泡腾栓与子宫分泌物接触后, 能迅速崩解, 产生的泡沫能够深入子宫黏膜皱褶部位, 刺激性小, 大量的泡沫把溶菌酶迅速广泛地分布至细菌可到之处, 同时子宫内液体较少的内环境, 增加了泡沫的持续时间。与溶菌酶水溶液进行子宫内灌注的治疗方法相比较, 溶菌酶泡腾栓剂的作用时间长, 不易流失, 同样剂量药效更显著, 同时使用方便, 操作简单。田振坤[17]针对栓剂易变形、氧化、潮解、变质等问题在研究实践的基础上集栓形、泡腾剂以及栓剂各自的优势和特色，提出并设计了泡腾胶囊栓。泡腾胶囊栓剂具有如下优点：（1）继承栓剂剂型所特有的优点。（2）克服基质型栓剂遇高温易软化。（3）去除基质后，栓剂的体积必然缩小，我们可以根据药物的用量生产适宜大小的泡腾胶囊栓剂，使患者使用起来更加舒适。（4）去除基质改用异形硬质胶囊，在制备工艺上也去掉了药物与基质熔融这个过程，这就减少了对热敏性成分的破坏，也使得栓剂的制备工艺更加简化。(5) 传统基质型栓剂含药量的精确性取决于药物与基质共熔的均匀程度，泡腾胶囊栓剂去除了基质，使含药量更加可控。 (6) 泡腾剂所产生的细腻泡沫有助于药物与腔道黏膜褶皱充分接触，利于药物吸收。
(7) 避免了药物与空气直接接触，防止其氧化、变质。高新富等[18]取碳酸氢钠、柠檬酸低温干燥，研细，过筛孔内径0.150 mm(100目) 筛备用。取半合成脂肪酸甘油酯水浴加热熔化，待温度降至约50℃时，加入过100目筛的奥硝唑、硝酸咪康唑、碳酸氢钠及柠檬酸, 混
匀后倾人栓模中，冷却，脱模制得了复方奥硝唑泡腾栓，并对其进行质量测定和考察制剂稳定性，结果奥硝唑及硝酸咪康唑均在40～200 ug/ml浓度范围内线性关系良好质量稳定可控。此处方制备工艺合理。
6. 凝胶栓剂
凝胶栓剂是利用具有亲水性、黏附性和生物学惰性的乙烯氧化物为药物载体制成的。待其吸收水分后体积膨胀, 柔软而富有弹性，因此可避免栓剂纳入体腔后产生的异物感。此外, 由于凝胶对生物黏附膜具有特殊的黏合力而可延长药物的滞留和释放时间, 以促进药物的吸收, 提高药物的生物利用度。
赵万利等[19]以聚乙二醇6000、二环己基甲烷二异氰酸酯及 1,2,6- 己三醇为原料，采用一步法合成聚氨酯水凝胶材料，将聚氨酯水凝胶制成特定形状的空白栓剂，载入克林霉素磷酸酯后考察所得载药栓剂的体外释放行为并探讨聚氨酯的化学组成、栓剂厚度、栓剂载药量及释放介质pH 对载药栓剂体外释放的影响。体外释放结果显示聚氨酯的化学组成及栓剂载药量对释放基本无影响；释放介质 pH的升高及栓剂厚度的增加会减缓药物释放。释放数据分析结果表明克林霉素磷酸酯的释放由溶胀及扩散双重机制控制。基于聚氨酯水凝胶的克林霉素磷酸酯栓剂制备方法简单、可控，体外释放完全，具有良好的应用前景。Jadhav 等[20]用冷冻法制备昂丹司琼凝胶栓剂时，当加入PVP K-30、海藻酸钠、甲基纤维素粘合剂时，药物的释放减慢，加入PVP K-30的在100分钟内释放了85%，而加入海藻酸钠和甲基纤维素的在100分钟内只释放了52.40%和43.36%，说明海藻酸钠和甲基纤维素具有高粘性，有利于药物在体内的缓慢释放。Carballo 等[21]对男性同性恋HIV 患者随机进行调查，看他
们对直肠给药普通栓剂和凝胶栓剂的杀菌剂哪个更乐意接受，结果75%的患者都选择了凝胶栓剂，并进行实验证明杀菌剂制成凝胶栓具有较高的生物利用度，并且可以减轻直肠给药的疼痛感，在广大群众中更受欢迎。胡筱梅等[22]对复方替硝唑栓的基础上更改剂型制成了复方替硝唑凝胶栓，是由由替硝唑、克霉唑、醋酸氯己定与基质泊洛沙姆P407、卡波姆等辅料经先进工艺加工制成的白色透明胶冻状半固体水溶性凝胶，改善了普通栓剂无法持续恒定释药和易受体温影响，融化后导致基质流出污染衣物的问题。复方替硝唑水凝胶栓使用后阴道局部浓度主要用于妇科阴道炎症，使用后阴道局部药物浓度过高，但无不良反应报道，并且能稳定的持续释放，达到缓释目的。
【结语】 随着新基质及新工艺的出现, 新型栓剂近年研究和上市的较多, 有些栓剂同时具有多种性质, 如既是双层栓又是中空栓既是微囊栓，又是缓释栓等。这些新型栓剂在减少药品不良反应, 增加药物生物利用度, 提高药物稳定性及在特殊人群中应用有着重要的作用。但新型栓剂的开发及生产成本较高, 在一定程度上限制了其发展, 随着生产力水平的提高, 这些都将会得到很好的解决, 新型栓剂的开发和应用将成为新的热点。
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