292中国药事2011年第25卷第3期
冻干粉针剂产品可见异物的影响因素及其控制
付丽杰, 杨丹凤, 刘 桢
(青岛正大海尔制药有限公司, 青岛 266103)
摘要: 目的通过分析影响冻干粉针剂产品可见异物的因素, 制定减少可见异物的方法, 提高冻干粉针剂产品的质量。方法从影响可见异物的工艺用水、原辅材料、西林瓶胶塞、料液过滤系统、空气净化系统等方面进行分析。结果与结论在生产中按以上方面加以解决以控制可见异物, 提高了产品质量。关键词: 冻干粉针剂; 可见异物; 影响因素; 控制
中图分类号:R954; R927 11 文献标识码:A 文章编号:1002 7777(2011) 03 0292 03Influence Factors and C ontrol of Visible Foreign Matter in Freeze dried Powder for Injection
Fu Lijie, Yang Danfeng and Liu Zhen(Qing dao Chiatai H aier Pharmaceutical Co , Ltd , Qingdao 266103) ABSTRAC T: Objective By analyzing the influence factors of visible foreign matter in freeze dr ied po wder fo r injection, to develop improved methods and im pro ve the quality of fr eeze dried pow der for injection Methods Process w ater , bulk and excipients, vial stopper, liquid filtration system s, air purification system s and so on w ere analyzed Results and Conclusion T he products quality can be im pro ved by controlling influence factors o f visible foreig n matter in freeze dried pow der fo r injectio n KEY WORDS: freeze dried pow der for injection; visible foreig n matter; influence facto rs; contro l 冻干粉针剂产品中的可见异物是一直困扰药品生产者、使用者、管理者的质量问题。本文结合实际工作浅谈对可见异物的控制。1 工艺用水
在冻干粉针的工艺生产中, 需要使用大量的工艺用水。从配料、灌封系统的清洁、洗瓶用水、到配料用溶剂都离不开纯化水或注射用水。特别是注射用水是用来溶解原料和最后冲洗工器具和设备。纯化水和注射用水的可见异物直接影响产品的质量和可见异物。纯化水一般为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得的供药用水, 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水和注射用水生产设备构造复杂, 制造与输送管道长, 产生的异物都将直接影响产品的可见异物。
控制措施:
(1) 为了保证生产用纯化水和注射用水产生可见异物, 应注意蒸馏器的构造、操作方法与工作环境的清洁卫生, 制造与输送蒸馏水的管道应定期清洗、消毒。
(2) 配料、洗瓶、洗塞用水使用0 45或0 22 m 的滤芯过滤。2 原料和辅料
原料和辅料的质量决定了成品质量。当原辅料中含有一些不溶性或大分子杂质时, 会使成品产生白点、白块等。而控制原料和辅料本身质量可以提高成品质量。
控制措施:
(1) 原辅料采购质量控制:首先, 冻干粉针剂生产用原辅材料应为注射用级别; 其次, 货比三家应选择质量好的正规大生产企业的原辅料; 第三, 应注意原辅料包装须严密、完整无损、无结块。每批原辅料应附有厂家检验报告单, 入厂后应依据 中国药典 及其有关技术标准规定, 对其进行全项检验, 检验合格后方可投入使用。
(2) 原辅料使用方法:如活性炭在酸性溶液中吸附力较强, 因此在药液配制时加入适量酸, 控制药液的pH 值有利于控制药液的可见异物。活性炭的用量根据药物性质确定使用量。活性炭的临界吸
作者简介:付丽杰, , 工程师; T (0532) mail:126
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附温度为45~50! , 所以一般采用一定温度下的保炭方法, 保持活性炭在药液中的最大活性, 提高其吸附能力。3 西林瓶、胶塞
3 1 西林瓶的因素3 1 1 西林瓶本身的质量
西林瓶本身有裂纹, 经灭菌后可能出现玻屑。不同生产厂家的西林瓶的质量不同, 对产品的可见异物有不同的影响。3 1 2 西林瓶的清洁
西林瓶经过超声波清洗后, 可能由于超声波的大小、水温、水压、压缩空气、水质等方面因素的影响, 造成洗后瓶质量不合格或有毛点存在, 经隧道烘箱后炭化形成黑点。西林瓶清洁不彻底, 特别是黏着于瓶壁的麻点或玻屑等不易清洁干净, 而在灌装后往往脱落, 但在冻干后不一定能被检出, 造成存在可见异物的隐患。3 1 3 西林瓶的灭菌
隧道烘箱不干净或者高效送风口出现安装不好和泄露, 也会造成瓶内有黑点和毛。生产时, 西林瓶在烘箱中处于开口状态, 大量的循环空气将尘粒均匀地分布到各西林瓶中, 经340! 、10min 灭菌而炭化, 呈黑色附于瓶底或瓶壁。
控制措施:
(1) 采购西林瓶货比三家, 选择质量好的正规大生产企业的产品。
(2) 每批检查洗瓶水的澄明度, 定期处理洗瓶水的过滤系统及检测超声波发生系统, 检查冲洗针头的位置是否在瓶中央, 严格控制冲水压力、温度和冲水时间, 确保冲洗到位, 保证西林瓶的清洁度。
(3) 定期用包有绸布的抹布沾过滤后注射用水或清洁剂对隧道烘箱内部进行清洁, 同时用尘埃粒子计数器对高效空气过滤器进行检测, 确保高效空气过滤系统的完整性。
(4) 灌装生产前3h 打开烘箱高效过滤系统, 进行系统自净, 并根据药液配好的时间确定洗瓶开始时间, 缩短西林瓶在烘箱中的停留时间。3 2 胶塞的因素
国家食品药品监督管理局宣传贯彻 直接接触药品的包装材料和容器管理办法 时明确提出, 2005 01 01起, 所有天然胶塞将退出药品包装领域, 换代为丁基胶塞。丁基胶塞优点很多, 但也有缺点, 因其本身容易起静电而带入微粒, 在高压灭, , 293
有脱落。清洗过程中加入的用以润滑胶塞的硅油虽经漂洗仍会造成微粒增多。
控制措施:
(1) 每批胶塞清洗前, 检查注射用水和漂洗水的澄明度。
(2) 选用免硅化的胶塞, 找出最佳的清洗方法, 控制漂洗温度, 检测清洗水的不溶性微粒。
(3) 使用过的胶塞如与药液接触应报废, 未与药液接触的内包材应重新清洗灭菌使用, 并控制清洗灭菌次数。4 容器具及管道
生产过程中, 凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细菌, 容器、管道虽然采用不锈钢材质, 但经过多次清洗灭菌仍有被锈蚀、被浸泡脱铁的现象, 直接影响产品的可见异物。
控制措施:
(1) 药液粘性大、冷却后容易结晶析出的产品生产结束后, 立即用注射用水冲洗管道, 直至可见异物合格。
(2) 容器具清洁、灭菌。每批生产后拆卸管道和胶塞上料斗, 所用容器、配料管和管道用3%氢氧化钠溶液浸泡, 然后用纯化水和注射用水冲洗干净。5 料液过滤输送系统
冻干粉针剂的料液过滤输送系统为一个密闭的系统, 影响可见异物最重要的工序是料液过滤系统。微孔滤器安装不正确或出现渗漏现象均可影响药液的可见异物。
控制措施:
(1) 设计合理的滤过方法, 选择有效的滤器是减少可见异物的重要环节。采用0 45 m 折叠滤器粗滤, 再用2个0 22 m 折叠微孔滤器串联进行精滤; 管道和容器尽量采用316L 不锈钢材质, 乳胶管、塑料管改用耐酸碱的硅胶管。
(2) 过滤系统和灌装系统的清洁效果也是影响可见异物的重要因素。生产前, 应按SOP 规定对管道、容器和硅胶管进行酸碱处理, 注意浸泡时间, 再用注射用水清洗干净后方可使用。并定期更换硅胶管。
(3) 0 22 m 折叠微孔滤器在使用前应做起泡点检测, 检测合格后方可使用。使用后也应做起泡点检测, 用于验证使用过程中过滤器的完好性。(4) 在过滤药液前应先在整个系统中循环过滤注射用水, 可见异物检查合格后放净注射用水, 然
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可见异物。药液的可见异物检查合格后进行灌装。6 空气净化系统
环境及人员的活动会产生大量的微粒, 且大量的微粒悬浮于空气中, 而药品的配制、灌装是完全暴露在空气中进行, 所以环境空气的不洁直接影响药品澄明度。为此, GMP 提出洁净区环境空气控制标准, 加强环境空气中非生物微粒的监控。
控制措施:
(1) 洁净室采用中央空调系统装置及层流过滤技术来创造洁净的空气环境。
(2) 在生产周期内空调一直运行。
(3) 定期对操作者进行洁净室操作培训, 提高素质, 强化质量管理。定员操作, 尽量缩短操作流程及操作时间。严格控制进入洁净室的人数。进入百级洁净室的操作者先淋浴, 并经2次更衣后进入洁净操作室, 同时要佩带一次性灭菌橡胶手套和灭菌防护目镜。
(4) 定期维修设备, 保证生产正常进行。生产前要认真检查设备各部件的匹配及运行情况。
(5) 采用真空吸附胶塞, 最大限度地减少微粒污染, 控制成品可见异物。
(6) 生产前应检测洁净区尘埃粒子情况, 在检测合格后组织生产。7 总结
影响冻干粉针剂产品中可见异物的因素是多方面的, 既有客观因素, 也有主观因素。在生产中除了注意以上几方面的因素外, 还要注意车间生产管
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理和不同产品性质的影响因素。作为药品生产管理者, 要综合考虑加强各个环节的管理, 提高技术水平, 才能生产出高质量的冻干粉针剂产品, 确保用药安全。参考文献:
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(上接第283页) 4次与正己烷提取3次、4次后, 测得样品中百秋李醇含量无明显差别, 鉴于石油醚(30~60! ) 的毒性低于正己烷, 本文采用了石油
醚(30~60! ) 提取3次。参考文献:
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