氨基糖苷类抗生素的临床应用评价
修赤英(首都医科大学附属北京同仁医院药剂科,北京市 100730)
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中图分类号 R978112 文献标识码 A 文章编号 1672-2124(2005)05-0276-03
摘 要 目的:评价氨基糖苷类抗生素的临床疗效及安全性,以供临床医师合理用药参考。:法。结果与结论:,临床实践中注意合理用药,以尽可能避免药物不良反应的发生,使其发挥更大的作用。关键词 氨基糖苷类;临床应用;耳毒性;肾毒性
ClinicalEvaluationofXIUChiying(DepartmentTongrenHospitalAffiliatedtoCapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing ABSTRACT OBJECTIVE:Toevaluateclinicalefficacyandsafetyofaminoglycosideantibiotics,inordertosupplyreferencesforcliniciansinrationaldruguse.METHODS:Tocollectmedicalliteraturesinrecentyearsathomeandabroad.RESULTS&CONCLUSION:Aminoglycosideantibiotics,withtheirspecificchemicalandpharmacologicalproperties,havebecomeimportantdrugsinanti-infectivetherapyintheclinic.Rationaluseofthedrugsshouldbeenhancedinclinicalpractice,soastoavoidtheoccurrenceofdrugadversereactionsasfaraspossible,thusaminoglycosideantibioticswillplayagreaterroleinanti-infection.KEYWORDS aminoglycosides;clinicaluse;ototoxicity;nephrotoxicity
氨基糖苷类抗生素是临床上重要的抗感染药物,具有水溶性好、性质稳定、抗菌谱广、抗菌能力强和吸收排泄良好等特点,虽然近年受到其他低毒高效的抗感染药的挑战,但此类抗生素中的许多品种在临床上仍深受欢迎。
作用可分为3代。第1代除链霉素、新霉素外,均已少用。第2代抗菌范围扩大(主要对绿脓杆菌有效),抗菌作用增强。第3代为氨基环醇上氮位取代衍生物,对钝化酶稳定。
2 氨基糖苷类抗生素的抗菌活性及作用机制
(1)主要对需氧革兰阴性杆菌有强大杀菌作用,是治疗此
1 氨基糖苷类抗生素的分类
氨基糖苷类抗生素按其来源、化学结构及抗菌作用分类
见表1。根据氨基糖数目分为假三糖类和假二糖类。按抗菌
类细菌感染最主要和常用的药物。对某些革兰阳性也有良好的杀菌作用。与青霉素类或头孢菌素类合用,常可取得协同
[14]
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67a,Abs2501
(收稿日期:2005-05-11 修回日期:2005-07-15)
Evaluationandanalysisofdrug2useinhospitalsofChina2005Vol.5No.5
作用。其杀菌活力在一定范围内为浓度依赖性,并具有明显的抗生素后效应(PAE)。
表1 氨基糖苷类抗生素的分类
Tab1 Theclassificationofaminoglycosideantibiotics
产生菌链霉菌
化学
第1代
第2代
第3代
假三糖类:链霉素类链霉素 假三糖类:新霉素类新霉素
巴龙霉素核糖霉素
假三糖类:卡那霉素类卡那霉素妥布霉素
地贝卡星
小单孢菌假三糖类:庆大霉素类
假三糖类:西索米星类假二糖类:阿司米星类
庆大霉素小诺米星西索米星
阿米卡星阿贝卡星异帕米星依替米星耳毒性反应,在治疗过程中应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状的出现,进行听力监测,并根据患者的肾功能调整给药方案,有条件时应定期监测血药浓度,以调整用量。应避免与利尿剂或其他耳毒性药物合用,疗程一般不宜超过14d;如病情需要延长疗程时应定期作电测听及前庭功能试验。413 神经肌肉阻断作用
可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等,肾功能减退、血钙过低、合用肌肉松弛剂或同时患有重症肌无力者易发生。虽然少见,。414 其他
、二重感染等。
5,导致细菌对其产生,同时细菌对氨基糖苷类可呈自然性耐药。[3]为:(1)氨基糖苷类钝化酶的产生,是临床上耐药性的最重要原因;(2)细胞壁渗透性改变或细胞内转运异常,多见于对阿米卡星耐药的细菌;(3)作用靶位的改变,使药物进入菌体后不能与核糖体结合而发挥抗菌作用,较少见。
控制耐药的策略包括[4]:(1)对氨基糖苷类抗生素进行结构改造;(2)使用钝化酶抑制剂;(3)合理的临床用药。
(2):①起始阶段,抑制70S始动复合物的形成;30S亚基上靶蛋白结合,使mRNA上的密码错译,导致异常无功能的蛋白质合成;③阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。此外,可通过离子吸附作用附着于菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,导致细菌死亡。氨基糖苷类为杀菌药,对静止期细菌有较强的作用。
6 氨基糖苷类抗生素的临床应用评价
611 应用范围
由于其毒性缘故,此类抗生素必须被严格限制用于危及生命感染和低毒抗生素无效的感染的治疗。此类抗生素(常与一种青霉素或一种头孢菌素联合应用)通常用于治疗敏感的严重革兰阴性细菌感染,尤其是绿脓杆菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、沙雷菌属和其他低毒性抗生素耐药菌株感染以及尿路感染、菌尿、烧伤性感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎和中耳炎。临床试验中,本类药物对敏感细菌所致感染的疗效约80%;庆大
[1,3,5]
3 氨基糖苷类抗生素的药代动力学
胃肠道不吸收或极少吸收。胃肠疾病时,吸收增加。于创面、烧伤溃疡面或关节腔内长期局部给药可引起中毒。肌肉注射后吸收迅速且完全,符合一级动力学过程。静脉内给药,浓度高低随剂量而异。难以进入细胞内、中枢神经系统和眼部,除链霉素外,很少与血清蛋白结合。表观分布容积约是体重的25%,主要分布在细胞外液。分泌液和组织中的浓度低,而在肾皮质和内耳内淋巴及围淋巴液中浓度高,此为该类药物引起耳肾毒性的重要原因。脑脊液药物浓度则不到血药浓度的1%,即使脑膜有炎症时,也不能达到有效浓度,因此本类药物治疗革兰阴性杆菌脑膜炎时,除全身给药外,常需合并鞘内给药。胎儿血药浓度约为母体血药浓度的25%。肾功能正常时,血浆T1Π肾功能减退时,其浓度与T1Π2为2h～3h。2均明显增加。氨基糖苷类几乎完全以原形经肾小球滤过排出。其排泄符合一级动力学过程,尿药浓度极高,但肾功能减退时尿药浓度可显著减低。
4 氨基糖苷类抗生素的不良反应
411 肾毒性
[2]
主要损害肾小管上皮细胞,临床主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等,而尿量不减少,严重者可致氮质血症、肾功能减退等,其损害程度与剂量大小、疗程长短成正比,大多数为可逆性,应注意及时停药。412 耳毒性
可分为:(1)前庭功能损害,有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍。(2)耳蜗神经损害,表现为听力减退或耳聋。其程度和发生率与剂量及疗程大致成正相关。早期变化为可逆的,但超越一定程度时,此种变化即不可逆转。为防止和减少
中国医院用药评价与分析 2005年第5卷第5期
霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等的疗效无显著差别。
61111 主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌感染)所致严重全身感染,如胆道感染、骨和关节感染、肺炎、败血症、尿路感染(不用于治疗无并发症的尿路感染)、脑膜炎、皮肤软组织感染等。常需联用广谱半合成青霉素类或头孢菌素类。妥布霉素、庆大霉素以及阿米卡星治疗铜绿假单胞菌感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类或其他抗生素联用。一般认为确诊为铜绿假单胞菌感染的患者宜首选妥布霉素[6]。阿米卡星尤其适用于对庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的感染。近年来随着对革兰阴性杆菌具有强大活性的抗菌药日益增多,加之耐氨基糖苷类的革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌逐年增多,因此有人主张选用其他抗菌药如头孢他啶、哌拉西林、头孢呋辛、头孢曲松等来治疗严重革兰阴性杆菌和假单胞菌引起的感染[7]。奈替米星不被多数氨基糖苷灭活酶代谢,耳肾毒性较低,适用于对其他氨基糖苷类耐药的严重革兰阴性杆菌感染。国外试用于临床290例,并以阿米卡星作对照,治疗皮肤感染、下呼吸道及尿路等感染,奈替米星有效率90%～92%;阿米卡星有效率86%。国内报道其对敏感细菌所致的各种感染的临床疗效为70%以上[8]。依替米星是我国独立研制开发的国家一类新药,临床上报道治疗敏感细菌引起的各种感染性疾病的总有效率为8712%～9315%。临床试验表明,依替米星与奈替米星的有效性与安全性没有差别[9,10]。61112 治疗病原菌未明的严重感染:预计以需氧革兰阴性杆
・277 ・
菌或铜绿假单胞菌引起者可能性较大时可采用此类抗生素,常需联用其他抗菌药。最常联合的是广谱半合成青霉素类或青霉素类与β-内酰胺酶抑制剂的复方,或第3或第4代头孢菌素,或氟喹诺酮类等。61113 严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一。庆大霉素可与青霉素或氨苄西林联合治疗肠球菌心内膜炎。61114 抗结核治疗:链霉素主要用于结核病初治病例,与异烟肼、利福平等联合应用。阿米卡星亦可用于结核病的联合治疗,国内报道的以阿米卡星和左氧氟沙星为主的多药联合的方案,治疗肺结核病取得了较好的疗效:痰菌阴转率87%,肺部病灶显著吸收率为50%,空洞闭合率为6215%[11]。61115 大观霉素仅适用于单纯性淋病,限于对青霉素、四环素等耐药的淋病或患者对青霉素过敏者。国内报道的治愈率多在86%以上,多半达到100%[12]。61116 预防性应用:指征不多。林),以预防心内膜炎(与万古霉素联合应用。61117 其他:、鼠疫及布鲁菌病。庆大霉素或新霉素口服可用于肠道感染或结肠手术前准备。新霉素局部应用可用于化脓性皮肤病,烧伤、溃疡面的感染及眼部感染。庆大霉素局部滴眼可用于敏感细菌所致的眼部感染等。612 合理用药
为了减少毒性反应和耐药菌的产生,最大程度地发挥疗效,临床上应注意合理用药。必要时需作血药浓度测定,实行个体化给药,避免局部给药,根据药敏试验选择适当的抗生素。目前临床上普遍采用一种长间隔给药法(1日1次给药法)。其将传统的1日多次给药的总量1次给予。动物实验和临床试验皆证实此法能获得较传统给药法相同或更好的治疗效果,安全性相当,甚至更安全。国外报道的庆大霉素和妥布霉素的1日1次给药法,其肾毒性的发生率为112%,仅3例出现前庭毒性的临床表现;该院采用1日1次给药方案以前的肾毒性发生率为3%～5%[13～16]。1日1次给药法还更经济、更方便。国外文献报道了两个给药方案前瞻性的费用分析,显示1日1次给药方案可使医疗费减少58%,每年为医院节约
[17]
10万美元以上。对于肾功能减退者,给药间隔时间可适当延长。但须注意的是,此给药方法并非适合所有人。613 临床应用注意事项[18]
(1)不用作轻中度感染和门诊一线用药;(2)可通过胎盘进入胎儿循环引起先天性耳聋,孕妇避免使用;(3)肾功能减退者应采取较小治疗量;(4)新生儿和婴幼儿应慎用,因为药物在内耳停留时间更长;(5)疗程不宜超过2周,应用时应监测听力、尿常规及肾功能、前庭功能,有条件的应监测血药浓度;(6)出现药源性毒性反应,应立即停药,可应用血管扩张药、能量合剂、多种维生素和钙剂等治疗;(7)尽量避免与加重毒性作用的药物联用,如呋塞米(速尿)、头孢噻吩、万古霉素、红霉素、肌松药、两性霉素B、碱性药物(碳酸氢钠、氨茶碱)等;(8)加强药物不良反应监测,及时发现问题,及时停换药。
由于氨基糖苷类存在耳肾毒性的缺点,使其应用受到一定的限制,但其具有疗效确切、成本低的优点,仍为临床上重
要的抗感染药物。随着对氨基糖苷类抗生素50多年的研究,
使我们具备了许多相关知识,从而成为我们合理用药、有效地设计钝化酶抑制剂、获得新的抗耐药菌的氨基糖苷类抗生素的基础,从而使其在临床应用中发挥更大的作用。
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(收稿日期:2005-07-08)
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