摘要 目的:研究固体药物制剂的体外溶出度的评价方法和统计分析方法。方法:用相似因子法, 对同一品种不同处方的三批试验药品进行体外溶出度试验结果进行评价, 用相似等效限法计算出相似限, 以评价试验药品与对照药品的相似程度。结果:三批试验药品的相似因子f2分别为49.5,69.1和81.6, 因此用处方3制备的制剂的溶出度与国外制剂相似。结论:用相似因子法能简便地确定试验药品与对照药品或不同批次药品的溶出度差异, 用相似等效限法能指示出试验药品与对照药品的溶出度的相似程度。
关键词 溶出度; 体外试验; 相似因子法
固体药物制剂的体外溶出度数据是评价一种药物制剂不同品种、不同厂家产品、不同批次间质量的重要数据。在各国药典中对不同的制剂均有不同的要求标准。体外溶出度在某种程度上与体内生物利用度呈现一定的相关性, 利用度的特性。美国FDA:百分率相关。②tmax,cmax,
Ka,AUC 相关。③溶出速率和量与药理作用相关。④平均
式中Ynt(YTt)或对照药品Rt)()
2
=ρ(YRt-YTt) (2)
1n
④计算相似因子(f2)
f2=50×lg[(1+Q/n)
-0.5
×100] (3)
如果50≤f2≤100,则表示两制剂的溶出度相似。例如:我们在研制一新的缓释制剂中, 设计了3种处方进行筛选。分别以三处方的制剂作为试验药品, 选择同一品种的国外制剂作为对照药品, 进行体外溶出度试验, 测得数据见表1。
表1 试验药品与对照药品的溶出度数据. 珔x±s,n=6
测定时间/h
X 体外溶出度与平均驻留时间相关[1]。体外溶出度与体内生物利用度试验比较具有简便、可控、准确、易重复的特点[2]。因此FDA 在1999年的口服固体药品生物利用度和生物等效性研究指南中推荐使用相似因子法评价其溶出度, 以确定仿制品与对照药品的溶出度差异, 并认定试验药品的相似因子f2>50为等效[3]。
本文就固体药物制剂的体外溶出度评价方法和统计学分析方法进行讨论, 重点介绍相似性分析法。
1 体外溶出度评价方法和统计分析方法
试验药品1
(处方1)
Y 试验药品2(处方2)
Y 试验药品3(处方3)
Y 对照药品溶出度
Y12346812
15.7±4.930.9±3.653.5±3.464.9±2.972.1±2.980.6±2.887.7±3.2
30.1±3.746.7±4.868.2±3.381.2±3.485.1±3.590.5±3.699.5±3.6
27.6±4.543.1±3.664.2±3.981.2±3.482.9±3.490.6±2.797.1±2.5
25.4±3.742.2±3.365.3±2.178.3±2.181.3±3.493.4±4.793.4±4.7
溶出度评价方法常用有5种方法:对数曲线法、机率单位法、指数模式法、Weibull 法和Gompertz 法。对试验数据的统计分析有回归分析法、方差分析法(ANOVA 法) 、相似因子法、
多变因子法、Splitpolt 法和Chowπs法。美国FDA 推荐使用相似因子法评价试验药品与对照药品的体外溶出度差异。
Chowπs法也称为相似等效限法, 该法能计算出全相似和部分
根据相似因子计算公式, 进行以上3种试验药品的体外
溶出度评价, 以确定这3种制剂的溶出度与对照药品是否相似。依法先计算平均溶出度方差, 再计算出Q 值和相似因子f2, 结果见表2。
表2 3种试验药品的相似因子
试验药品1
(处方1)723.3试验药品2(处方2)113.4试验药品3(处方3)31.2相似的上下限和等效区间[2]。 2 相似因子法
基本原理:基于生物等效性的基本假设进行体外溶出度的等效性评价。相似因子法计算的基本假设是试验药品与对照药品的累积溶出度差的平方和最小。基本公式:
①计算不同时间的累积溶出度(Yt)。②计算某一时间点的平均溶出度(Ynt)。
n
Qf 根据本试验3种制剂的溶出度(释放度) 与对照药品比较所得的相似因子进行体外溶出度的相似性评价, 得出如下结果:试验药品1,f2=49.5
中国药学杂志2000年2月第35卷第2期
Ynt=(1/n)
i=1
∑
ynti (1)
・130・ChinPharmJ,2000February,V ol.35No.2
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试验药品2,f2=69.1,在50≤f2≤100之间, 因此该制剂的溶出度与对照品相似。
试验药品3,f3=81.6,在50≤f2≤100之间, 因此该制剂的溶出度与对照品相似。
试验药品3的相似因子大于试验药品2的相似因子, 即试验药品3比试验药品2的溶出度更接近于对照药品, 因此选择试验药品3(处方3) 为该新制剂的正式处方。通过相似因子法进行两制剂或两种以上制剂的溶出度评价, 以确定它们与对照药品是否相似, 从而筛选出合理的处方和处方工艺, 保证研制产品的质量。
3 C howπs法
Chowπs法也称相似等效限法。在比较试验药品与对照
表3 溶出度上下限的计算.%
溶出度百分率
70.075.0
1)δδ2)115.4114.3
86.787.5
溶出度百分率
80.085.0
1)δδ2)113.3112.5
88.288.9
注:1)相似等效限的下限;2) 相似等效限的上限
品的溶出度为74%,其上限为90.6%,下限为70.6%,则试验药品的溶出度在对照药品的上下限范围内, 可认为它与对照药品的溶出度相似。
相似因子法与等效限法比较, 前者计算方法简便, 能确定试验药品与对照药品的溶出度差异, 但与后者比较不能计算出等效限。后法是在前法的基础上, 先计算出Q 值, 再计算相似限, 能指示试验药品与对照药品的溶出度相似程度。
采用相似因子法评价两种制剂或仿制药品的溶出度差异, 相似因子法也可作为研究药品生物利用度和生物等效性的体外评价方法。对于f2≥50,效的, 但低于f≤50,重要[]。
[L,biopharmaceuticsandpharmacoki2
,USA.1993:193.
GY,ChowSC.Dissolutionprofilecomparisonversusbioe2quivalence.DrugClinicalDevelopmentanda pplicationofstatis2
):49.tics,Beijing,1997(SessionⅣ
CenterforDrugEvaluationandResearch,FDA.Guidanceforin2dustrybioavailabilityandbioequivalenc esstudiesfororallyadmin2istereddrugproducts:Generalconsiderations.1999:10214.
药品溶出度时, 对t=1,2,3,t时间(h)的溶出度数据进行统计分析, 研究相似等效限。如试验药品各时间点的百分溶出度落在对照药品的88%～112%范围内为完全相似, 如落在
85%～115%范围内为部分相似。
δδ同时计算相似等效限的上限(U)和下限(L):δ)/(Q+δ) (4)L=(Q-δ
δ)/(Q-δ) (5)U=(Q+δ
根据统计学差异显著性原则, 一般取%例如:溶出度百分率为%1h80%,测得试验药
[3]
全国药品监督管理工作会议在京召开
1月18～20日, 国家药品监督管理局在北京召开了全国药品监督管理工作会议。国家药品监督管理局局长郑筱萸在会
上作了题为《依法行政, 强化监督, 确保人民用药安全有效》的工作报告。会上, 有9个省、自治区、直辖市药品监督管理部门的代表交流了地方药品监督管理工作的经验和做法。会议紧紧围绕吴邦国副总理的书面讲话和郑筱萸局长的工作报告, 就如何加强法制建设、严格依法治药, 进一步搞好体制改革、完善组织体系, 巩固市场整顿成果, 规范药品流通秩序等问题, 进行了深入细致的讨论。会议还讨论了《关于2000年加强药品流通监督管理的指导意见》《、贯彻〈医疗器械监督管理条例〉, 推进医
(征疗器械监督管理工作的意见》《、加强饮片监督管理, 促进中药饮片现代化的意见》《、中华人民共和国药品管理法修订草案》
求意见稿) 《、2000年国家药品监督管理局立法计划》等文件。
国务院副总理吴邦国对此次会议的召开致信祝贺, 并对药品监督工作提出新的要求, 指出2000年的药品监督管理工作:一是要进一步加强药品监督管理, 加大打击制售假冒伪劣药品行为的力度。二是要积极推进药品监督管理体制改革工作。三是切实加强队伍建设。
国家药品监督管理局局长郑筱萸所作的工作报告, 全面回顾了1999年药品监督管理工作, 深刻分析了世纪之交药品监督管理工作面临的形势, 提出了2000年药品监督管理工作的主要任务。1999年, 药品监督管理法制建设取得了重大进展:修改《药品管理法》的第一阶段工作已经完成《医疗器械监督管理条例》; 已正式颁布《新药审批办法》; 《、药品流通监督管理办法》等
14项行政规章《药品不良反应监测管理办法》, 等一批规范性文件已经发布实施。整顿药品市场工作取得了阶段性成果。据
统计, 截至1999年底, 全国依法取缔和关闭药品集贸市场113家, 其中取缔79家, 关闭34家; 取缔无证药品经营户1.4万多家。地方药品监督管理机构改革工作取得了新进展, 河北等12个省(市) 组建了省级药品监督管理局。深化改革, 药品监督管理的各项工作取得了显著成效:改革药品审评机制, 加强对药品研究的监督管理; 鼓励创制新药, 力争从源头上控制低水平重复; 加大监督实施GMP 的力度, 促进企业素质的提高; 初步建立了药品分类管理制度; 执业药师管理工作得到了进一步加强。
2000年药品监督管理工作的 主要任务是:进一步加强法制建设, 严格依法治药; 进一步搞好药品监督管理体制改革, 完善组织
体系; 进一步巩固整顿成果, 强化药品流通的监督管理。
国家药品监督管理局副局长邵明立作会议总结。邵明立副局长的总结讲话, 对会议讨论中提出的比较集中的几个问题作了说明, 对贯彻落实会议精神提出了要求。
中国药学杂志2000年2月第35卷第2期
ChinPharmJ,2000February,Vol.35No.2