学习笔记
1、 本指南的目的：介绍现行的良好管理规程，帮助企业找出一套行之有效的、节约成本的
方法，并体无符合现有法规和相关指南。
2、 葛兰素史克与阿斯利康从中做出了贡献。
3、 本书的参与者众多：这里面怎么没有扬子江的人呀！
一、序论
1、 对新版本的GMP 不能一味符合，可以创新、采用灵活多变的方式。
2、 本指南不是为了取代法规、也不是标准，而是要由运营者自行理解确认。
3、 本指南主要用于原料药（不涉及无菌原料药）与制剂产品的无菌工艺和最终灭菌设
施，主要用于非肠道给药药品。
4、 USA 及EUGMP 的原则是：当原料药是无菌原料药时，无菌性反映在制剂上，无任
何变化，制剂的GMP 适用无菌原料药的生产和药物制剂的生产。
5、 灭菌工艺：热力学方法、辐射方法、过滤方法？其它的没有？
6、 欧盟的无菌原料药与无菌制剂要求一致。
7、 要想进行入美国市场，就必须符合本指南？不就是这个意思？
8、 本指南的主要特点：
a) 强调对产品及工艺需求的理解
b) 采用基于风险的方法
c) 体现良好工程管理规范中（GEP ）的理念
d) 无菌药品生产过程中，最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺的采用原则。
e) 强调产品保护和关键工艺步骤的重要性
f) 强调合理的人流物流控制方式
g) 综合设施设计方法的重要性
h) 了解开放式和密闭式工艺的原理，以及它们是如何影响周围的受控环境。
i) 屏障与隔离技术的作用
j) 自动化和机器人技术的作用
k) 使用一致的暖通术语
l) 空调净化中有关动态与静态的原理和理解
m) 选择合适的材料和表面处理方法。
n) 基本科学的风评管理方法
o) 无菌原料药可参考。
9、 产品工艺属性要求决定设施布局。
10、 人是最大的污染源。。。
11、 百级、ISO5、A 级之间有区别？需要解释？
12、 生产无菌产品对设施的最根本要求是HVAC 系统的控制原理。
13、 空气过滤、气流的均一性控制、不同的洁净级别、房间压差、有效的生物污染
稀释。这是空调重要的要求。
14、 表面材料和设施材料的选择应与初始成本和预期寿命平衡来考虑。
15、 药品生产质量管理规范在各国习惯称呼不同，美国是？欧洲是？本指南全部是
GMP
16、 美国对无菌生产指南变更了一些内容：
a) 更新人员确认洁净室设计隔离技术工艺技术QC 环测和生产记录的审核要求 b) 更新空气洁净度分级，使用ISO 命名。
c) 人员基本培训计划
生产质量部门对程序执行的重要性
无菌工艺区内的更衣、人员监测人物流。
洁净室关键出入口的最小化？
优化可能产生干扰的手工操作技术，可视化气流模式及流向流速分析
在接近工作台表面及高效表面风速测量
建议对洁净室关键区每班定期监测，但未规程频率。
粒子监测建议用远程探头，不是手持式探头。
气流取样点距操作点不能大于30公分，灌装和密封操作过程均要操作
阐述了合理设计、工程控制以及对厂房设施和设备进行监测的重要性
无菌生产区必须要监测不同洁净级别的关键区域的压差
建议持续压差监测
开门时应保持气流向外，或设气闸可减少潜在污染，应控制开门持续时间
其中有6 个步骤需要对时间进行控制：
i. 配制至灭菌的时间
ii. 过滤时间
iii. 生产线上产品暴露时间
iv. 设备产部件灭菌后的存储期
v. 胶囊清洗后至灭菌的时间
vi. 灭菌后的窗口、胶塞存储期
q) 吹灌封技术（BFS ）技术有更新，内容？？
r) 增加对TSB 、环测、QC 、产品记录审核等方面的建议
s) 没有最终灭菌工艺及更衣间设计方面的内容
17、 无菌产品需要严格控制微粒、微生物、内毒素等污染。
18、 无菌生产工艺目标是生产出无菌产品，最大程度减少或消除潜在污染源。
19、 最终灭菌工艺的目标是在非无功生产阶段控制和最大程度减少产品的生物负
荷，然后应用灭菌工艺，确保已经灌装并密闭的产品的质量。
20、 通常，监管机构要求注射剂尽可能采用最终灭菌工艺。如不适合最终灭菌工艺，
则采用无菌工艺。
21、 有时热处理也可用于无菌工艺制备的产品中，提高无菌保证水平？热处理是不
是就是热力灭菌？
22、 设备设施的设计要考虑一些问题：
a) 剂型
b) 产品是否有利于微生物生长
c) 产品是否有潜在毒性，以及生产时对人的伤害。
d) 包装
e) 规模产量
f) 产品如何进出生产区
g) 是否有亚批或连续工艺
h) 潜在的交叉污染，对敏感成分的早期考虑
i) 通过设计降低风险。
23、 又强调无菌活性成分的直接分装成制剂，则无菌制剂的GMP 要求适用于API
的生产。本指南还进一步提供了无菌API 生产的其它相关要求。
24、 结合产能和规模，设计时应考虑一些问题：批量、批或阶段性生产周期，灌装
重和体积，生产线转换频率，清洁、消毒，灭菌要求。 d) e) f) g) h) i) j) k) l) m) n) o) p)
25、 设计要对生产过程进行风险评估系统化，可采用失败模式，影响和严重性分析，
危害分析和关键控制点等风险评估方法。可参考ICHQ9内容1.4章中内容。
26、 风险是风险严重性*发生概率*可探测性的函数。可以通过工程解决方案、操作
程序控制或两者相结合的方式来降低风险。
27、 虽然不同产品的无菌生产过程存在相同之处，相似的工艺过程可可采用相似的
风评方法，但对每一产品、每一厂房设施均应进行风险评估。
28、 无菌关键工艺步骤：配料、配制、无菌过滤、转至冻干机、灌装加塞、直接接
触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原，已灭菌设备和部件的储存转运，工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌。
29、 在产品保护和避免污染的方面，应优先考虑采用RABS ，或使用5级区，并确
保关键区持续维持在5级分环境下。
30、 无菌产品的最终容器密封之前应始终进行保护。
31、 化学和生物污染的有两个方面：通过人员物料或设备污染，通过尘埃粒子的污
染。
32、 污染途径：
a) 设备表面或内部残留物或清洁剂
b) 物料转运至控制区时的污染
c) 人员在不同生产区域移动。
d) 人员产生的污染
33、 造成污染的的生物和化学物质包括：
a) 灰尘
b) 污垢
c) 有毒物质
d) 毛屑
e) 内毒素
f) 引发感染的物质及生物试剂
g) 其它药品组分的残留物。
34、 污染控制措施：
a) 选择密闭工艺
b) 去除污染物来源
c) 使用隔离技术
d) 严格控制人物流。
e) 设计和执行有有效的清洁和灭菌程序
f) 人员着装
g) 人员培训和生产环境控制。
35、 如果设备系统运行或操作程序有问题，即使没有发现污染，由于无菌保障水平
降低，产品可能也是不合格的。
36、 设计时应考虑如何防止更换品种时的交叉污染问题。应在充分依据的基础上确
定最低允许限度（清洁验证评估？）
37、 为了最大程度降低化学或生物污染风险，建议采用以下原则：
a) 在绝大多数关键区域周围使用嵌套式保护，包括隔离技术。
b) 严格控制进出关键区域的转运和移动
c) 控制相关活动，如与产品接触部件的清洁和灭菌等。
d) 控制并持续保证相应环境级别
38、 污染物分为非活性、活性、内毒素三种，
a) 非活性的主要是金属微粒、衣服纤维。活性的主要是细菌、酵母菌、霉菌等。
内毒素来源于微生物细胞膜的碎片。
b) 分别来源于设备、操作服、外界空气、供水，人员、水、外界空气、设备、工
具、辅料、活性成分，湿的设备更换组件、湿的容器胶塞暴露一段时间后。
c) 降低风险的方法分别有：通过高效过滤器去除外界空气中的粒子、用转换通风
或稀释通过系统去除内部污染、与产品接触部件的清洁和灭菌、穿和脱工作服区域分开、纯化水系统控制；使用自动化技术，机器人技术和RABS 系统最大程度减少对核心区域的干拢，用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的粒子，穿衣与脱工作服区域分开，溶液的无菌过滤，用蒸汽（流通）辐射方法对容器胶囊灭菌；限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间，热的氢氧化钠溶液，干热灭菌大于250度，时间依据具体设备定。
39、 嵌套式生产区域的设计模式各车间有意无间均采用了这种方式。
40、 工程设计中要考虑产品吸入对人体可能产生的危害。主要提及青霉素及头孢素
对人体的影响。尽量独立厂房与空调系统。
41、 环境污染的控制方法：常规的洁净室技术、限制进出的隔离系统（RABS 隔离
但不密闭）、隔离器。
42、 危害：批产生严重的伤害，风险：是指可能发生的潜在的伤害。
43、 传统的洁净室技术尽可能仅用于非无菌生产工艺。
44、 生产无菌产品有两种工艺路线：无菌工艺＼最终灭菌工艺。
45、 因内毒素是灭菌工艺中是不会被破坏的和消除的，故在最终灭菌工艺中减少内
毒素的产生是非常重要的。
46、 无菌工艺与最终灭菌工艺有一些显著的区别：
a) 厂房环境的布局
b) 环境级别
c) ＨＡＶＣ系统的设计
d) 日常环境控制
47、 美国与欧盟ＧＭＰ在环境要求方面的区别：
48、 欧盟ＧＭＰ分ＡＢＣＤ四级，对０. ５与５微米粒子进行检测，而美国ＧＭＰ
则不测大粒子。同时对D 级区没有要求。美国的只有动态标准，无静态标准。叫做受控未分级区？
49、 生产方式可分为密闭式生产与开放式生产，产品、原料、容器胶塞特定阶段时
间内直接暴露在生产环境中，这钟暴露会影响产品质量或纯度。
a) 开放式生产如：灭菌前打开已经清洁的设备，打开并制裁工艺设备组件。设备
组件的无菌装配，敞口容器的灌装，如安瓶或西林瓶，未完全密封（未轧盖）的西林瓶的转运。
b) 限制性进入系统无菌生产举例：在7级背景下的局部动态5级进行操作。加塞
产品从冻干机进出，API 中间产品的灌装等。为使5级区保护符合要求，生产厂可将保护的7级区提升至6级区，但不是常规做法。洁净室表面应易清洁，消毒和灭菌，无菌生产区及关键生产区表面要求更高。
c) 隔离器无菌生产举例：隔离器的消毒灭菌通常采用自动化系统，如汽化的过氧
化氢。人不得进入隔离器，物料通过阿尔伐-贝塔对接通道或类似方法进入。隔离器背景最低环境为8级。
d) 密闭式生产举例：物料采用密闭无菌容器转运、API 重结晶容器、产品或原料
经密闭无菌管道转运、全密闭玻璃瓶安瓶的转运和储存。
50、 厂房设施的整体设计：包括多个操作单元如：称重、粉碎、混合、配制、过滤、
已灭菌物料的转运、灌装、半压塞西林瓶的转运、冻干、灭菌、密封、贴标、包装。
51、 生产辅助设施包括公用设施仓库办公室实验室应设在生产区附近。
52、 设施的生命周期成本不仅仅要考虑初始成本，还应考虑运行成本。重申了一次。
53、 无菌生产人物流示意图（人员物料流向）：
54、 一些定义：洁净、无菌、黑区、灰区、白区。动态、静态标准的定义，ABCD
级与5678级的关系。
55、 书中已经对每个工序所对映的环境给出了一个指导，但适用于GMP ？
56、 欧盟GMP 中附录1对于非高风险、不易长菌的最终灭菌产品，允许在洁净度
8级的环境下灌装。反之应提高标准。也就是D 级也可以灌装一些东西？？
57、 美国GMP 没有表述最终灭菌产品环境洁净度标准？那？
58、 有观点认为最终灭菌产品灌装环境使用7级最合理。本指南认为在CNC
环境
下准备组件及容器胶塞准备和产品配制即可？CNC 非分级但受控区域。
59、 正常环境应该是5/7。
60、 手工操作，已灭菌的设备组件的组装，应在5级环境中进行。
61、
62、 厂房设计还应考虑其它的问题：如，逃生方法、消防、排放、噪声控制、健康
安全。
63、 监管机构要求环境级别和相应的洁净级别要求有：
a) 悬浮粒子数量、浮游菌污染状况、沉降菌污染状况、表面微生物污染状况、手
套印微生物污染状况。
64、 一般的无菌制剂工艺步骤列表如下：
a) 备料
b) 配制
c) 无菌过滤
d) 容器准备
e) 胶塞准备
f) 将组件和设备移到无菌区
g) 灌装和加塞
h) 半加塞西林瓶和未轧盖的西林瓶在无菌区转运
i) 冻干
j) 加盖和轧盖
k) 最终灭菌。
l) 检验
m) 包装。
65、 一般的无菌原料药的生产工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设备部件的清
洁和准备）
a) 备料
b) 配制
c) 无菌过滤
d) 无菌加晶种
e) 干燥
f) 粉碎和筛分
g) 无菌混合
h)
i)
j)
k)
l)
m)
66、 容器准备（桶或一次性袋） 胶塞密封盖准备 灌装和容器密封 窗口密闭加盖或轧盖 取样和检验 包装 典型的无菌生产工艺产品流程图
67、 典型的最终灭菌生产工艺流程
68、 一般而言，配料方式有两种：一是集中式配料方式，另一种是分散式配料方式。
69、 集中式配料方式仅仅限于固体活性成分和辅料，分散式配料方式可用于干燥的
固体配制，一般仅仅适用于小规模的操作或单一产品的生产车间。固体楼应专门进行集中式配料，可进一步减少配方工段人员的工作量，提高工作效率。
71、
a)
b)
c) 集中式配料的优势： 将配料过程作为一个独立的需要控制的工艺步骤 易于为操作者提供一个良好的工作环境 由于配制前的原料检验场所与配料场所分开，可降低混淆风险？（与我们公司
的配料可能不同）
d) 可指定经过特殊培训和具有经验的专业人员从事配料工作。
72、 分散式配料的优势：
a) 如生产单一产品，即配料间内仅仅对一种产品的原料进行操作，因为只处理指
定的原料，可以降低污染及混淆的风险。
b) 当处理高活性物料时，在分散式配料间内更窠采取保护操作者的控制措施，如
在手套箱中进行操作。
73、 液体原料可用流量计计量或重量计量，大规格生产时可用地磅称重。无论哪种
方式，应注意附件线管对称量的影响。
74、 液体的体积测量也可使用导波雷达系统，但要校验。
75、 配料系统之间的防止交叉污染的方法：
a) 空调系统的设计应可以处理配料过程中出现的粉尘，惟防止其在配料区之间的
传播。制定不同批次间的清洁制度，以降低批次之间的交叉污染风险。
b) 压差控制。。。
76、 灭菌组件的无菌控制：
a) 对于不能在位灭菌的设备，可采用直接面对5级区的双诽门热力灭菌器，如不
能与无菌区相邻时，应有保证物料从灭菌器到储存点或使用点的5级连续保护。就是层流车。
b) 如果不能层流保护，要求双重包装，些包装还可灭菌，还可排热气？保持灭菌
时的完整状态。？辐射灭菌、过氧化氢灭菌、紫外灭菌、液体化学灭菌？
77、 配制：配制目的。配制注射剂一定是注射用水了。若后续的配制是无菌生产工
艺，则所有工艺设备应按照经验证的灭菌周期进行灭菌。
78、 配制过程通常按以下顺序进行：
a) 溶剂通常是水，计量后进入配制罐。
b) 将干燥粉末投入配制罐
c) 搅拌均匀形成均一溶液。
d) 如有必要添加额外的溶剂以达到所需的浓度。
79、 设计一个配制区是，应考虑以下细节：
a) 操作者的安全，控制粉末处理是可能产生粉尘，以防止交叉污染操作操作者的
风险。
b) 设计应确保活性物质不会排放到大气中去。
c) 配料区应易于清洁。灭菌？
d) 应建立制度以保证只有清洁的设备才可被用。
e) 配制罐应装有呼吸过滤器。
80、 除菌过滤是指溶液不能耐受热力灭菌采取的一种方式，除菌过滤能降低内毒素
含量效果有限，故应控制过滤前溶液的内毒素负荷。
81、 除菌过滤后续操作应为无菌操作。
82、 无菌组装是不安全的操作方式，手工安装。
83、 在线灭菌（SIP ）是一种常用的安全的方式。
a)
b)
c) 只有当料液不能用最终灭菌、并证实可采用过滤除菌是才选用此方法。 应核实过滤器与滤液的相容性。不释放不降解。不吸附，不改变料液组成。 应考虑验证最差条件操作，如最大批量，最长时间过滤，最高压差或最大流速
的影响。
d) 注意验证对特定产品中微生的拦截能力，对过滤器的润湿程度和表面张力显著
影响除菌级过过滤器性能。
e) 过滤器使用前后均应做完整性测试及在滤筒中的安装确认，最好是在位测试。
工艺管道的安装应包括过滤器完整性测试必需的所有固件及连接件。
f) 为了降低过滤波完整问题的风险，可采用冗余过滤方式，就是再串联一个过滤
器。
g) 完整性测试包含生产容器及管道，从最开始到最后点的末端进行测试完整性和
密封性。
h) 除菌系统与排水管路相连是应考虑被污染的风险，最好用空气阻断装置，以降
低倒灌风险，阀门不太好，容易出错。
85、 如是不是过滤后立即使用，如储存在罐中，罐应该加正压保护。
86、 容器准备，工艺应控制四种方式的污染：
a) 生物负荷
b) 内毒素
c) 外来微粒
d) 外来化学物质
87、 容器的清洗也可以用超声波清洗，最后一道清洗水应该是注射用水并不得有任
何的添加剂。
88、 容器的清洗设计应考虑：
a) 低压、低温的报警
b) 最后一次清洗水应符合注射用水质量要求
c) 设备和管道的设计应注意有坡度和排水口，目的不述
d) 清洗机是否要配备超声波？
e) 容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护之下。
89、 44页中：除热原的隧道可以采用单向流型或热辐射型，和热辐射型比较，单
向流效率更高，对玻璃的温度控制更精确, 设备尺寸更紧凑？不懂？是不是隧道呀？
90、 除热原隧道有三个区，加热区、停留区和冷却区？我们公司有吗？是不是就是
指的隧道烘箱？
91、 隧道冷却区的灭菌功能？设备的自身净化能力要求？
92、 隧道的压差平衡能力要符合要求5级区与8级区的缓冲能力。
93、 隧道烘箱的设计注意：
a) 高温过滤器质量和垫片的结构。
b) 关键参数的报警和记录功能，如温度、流速、带速，压差
c) 车间空调系统设计时考虑隧道烘箱的热辐射问题
d) 冷却区环境为5级。
94、 胶塞要注意污染物及内毒素的污染。
95、 胶塞的清洗工艺应与供应商对胶塞污染程度进行评价确定。
96、 胶塞清洗后的应进行灭菌与干燥，尽量减少胶塞潮湿状态的时间。
97、 现在流行直接使用或待灭菌的胶囊呈现增长趋势，减少制药工艺的复杂性。
98、 灌装最关键，要求也较高，主要是灌装是除菌过滤后唯一的，产品与其接触表
面暴露在开放环境中的操作，应该在5级环境中完成，尽可能减少灌装和加塞的时间及间隔时间。
99、 三种方式：联动线上经过隧道除热原并冷却的容器在5级环境下通过集瓶台进
入灌装机，在小规格的无菌操作中，用隧道对容器不可行，如产品可以最终灭菌时，可以采用干热烘箱分批对容器灭菌。无菌灌装单元，最好用自动方式，如用人工必须采用转运小车且5级保护。
100、 液体灌装当然比粉末灌装精度高了。
101、 低温的产品灌装应该在低湿度的条件下进行，以防止在灌装设备和西林瓶上产
生结露现象。
102、 采用自动重量检测系统实现自动调节装量。灌装结束后可充入无菌氮气保护产
品/无菌氮气是不是工业氮气直接过滤就行了？
103、 安瓶的封口处应有排气或真空装置，排出高深度颗粒。
104、 无菌灌装机应包括以下技术特征：
a) 在可能情况下就有RABS 或ISOLATE
b) 接触胶塞的用不锈钢表面
c) 机器设备无死角
d) 避免螺纹接口
e) 满足灌装精度要求
f) 接触产品的部件应能耐受清洗
g) 运动部件应有密闭外壳，防止暴露无菌环境中，尽量减少润滑剂的使用，润滑
剂应在无菌区处使用，并且是行业允许的。不可避免，润滑剂要处理至无功。
h) 设备的设计应方便改变批量，清洁的灭菌。
i) 设备的设计能够进行中间产品取样时不干扰生产线操作。
j) 关键区域的设计应有助于实现单向流模式。
k) RABS 系统的设计应在打开关闭门时减少粒子进入的风险。
l) 设备的安装应允许从灌装区处对其进行日常处理。
m) 人机工程学
n) 尽可能在位灭菌。
o) 灌装机应限制对灌装的操作环境的干拢，最好使用手套首相
p) 应能防止胶塞机的污染。
q) 胶塞机应能高压灭菌。
r) 灌装机屏障围护结构应允许灭菌部件传入传出灌装机，并保持灌装机内5级环
境。
s) 半加塞的冻干瓶应在5级气流保护下进入冻干机。
105、 BFS 工艺由以下几个工艺步骤组成：
a) 通过掠夺塑料颗粒制成瓶坯
b) 在模具中吹制成瓶
c) 灌装产品
d) 瓶封口
e) 出瓶并完成检查。
106、 BFS 应考虑以下细节：
107、 灌装间的排风应能够处理灌装机产生的颗粒和挤出机产生的热负荷，可以将灌
装间划分为灰区、白区。
108、 应评估挤出工艺在减少生物负荷或内毒素含量的有效性，通过权威机构体育西
路的减少量是三个对数单位。
109、 最适合连续生产工艺，即连续不断地进行分批灌装。
110、 任何人工干预对无菌操作可能产生重大风险，在人工干预后应彻底检查然后决
定是否继续生产。
111、 由于灌装的时间比普通的灌装时间长，应考虑产品的适用性，灌装时间应验证。
主要是微生物的生长验证。
112、 冻干。
冻干的三个过程：冷冻、升华、脱附
资料：
脱附
吸附的逆过程﹐使吸附质从吸附剂表面离逸的操作。脱附使吸附剂再生﹐同时获得吸附产品。改变操作条件﹐可使吸附平衡关系发生有利脱附的变化。常用的方法有﹕减压脱附。降低操作压力﹐使平衡吸附量低于已有吸附量而发生脱附﹐此法用于变压吸附。升温脱附。提高吸附剂温度﹐使平衡吸附量低于已有吸附量而发生脱附﹐此法用于变温吸附。由于吸附剂导热性能差﹐生产上是将水蒸气或热气流直接通入床层加热吸附剂﹐以实现变温脱附。置换脱附。用水蒸气加热吸附剂时﹐吸附质被水分置换而脱附。脱附下来的吸附质与水蒸气一起冷凝﹐再予回收﹔而吸附剂则经干燥﹑冷却后备用。用水蒸气加热的升温脱附﹐大都属于置换脱附。冲洗脱附。用热的惰性气流加热吸附剂并带走脱附的吸附质。此法适用于吸附质无需回收的场合。
二次干燥中水分的去除的应该是减压脱附与变温脱附共同作用的结果。
113、 完整的操作顺序：
a) 冻干机腔体清洗
b) 冻干机腔体的灭菌
c) 进料
d) 冷冻
e) 升华（一干）
f) 脱附（二干）
g) 复压
h) 压塞
i) 通风
j) 出料
k) 除霜
l) 在位清洗
m) 过滤器完整测试
n) 密封性测试
114、 冻干机进料分为：手工一盘盘进料，半自动进料，全自动进料。AIAO ？全自
动进出料系统
115、 进出料系统应考虑：工艺，冻干机规格，冻干机数量
116、 冻干机的技术要求包含以下内容：
117、 腔体可定期清洁
118、 腔体可定期灭菌
119、 符合每个品种的冻干周期
120、 产品容器规格
121、 最大冰荷
122、 产品冷冻速率要求
123、 批量要求。
到51页
124、 冻干机的一些类型
a) 冻干机的制冷系统类型有两种一是压缩制冷二是液氮制冷。
b) 冻干机跑不掉漏气的问题？
c) 自动压塞系统要求
d) 门的数量
e) 门闭系统
f) 清洁灭菌要求及其介质
125、 应确保所有的活动部件可以被灭菌。
126、 冻干的灌装肯定在5级环境下，加盖方式有三种弹性轧盖、固定轧盖、强制配
合，某一台设备偏向于某一种方式，应予以考虑。
127、 轧盖机对瓶子瓶盖尺寸的变化一般无法容忍，需要注意轧盖机的性能。 128、 轧盖机与灌装必须分清，避免污染。压差保证
129、 胶塞错位的检测要有，保证胶塞不出现风险。
130、 无菌产品的最终检验通常包括：
a) 外来物质
b) 装量
c) 密封性
d) 铝盖胶塞
e) 安瓶封口处的黑点
f) 溶液澄明度
g) 回熔情况
131、 灯检方式:手工灯检、半自动灯检、全自动灯检（对冻干不适合）
132、 检漏试验方法:
a) 真空法
b) 染色挑战试验
c) 针孔检测（原理一….. ）
d) 压缩空气
e) 顶部空间分析法
133、 包装主要保证内包装产品不能出现混淆。
134、 清洗与灭菌，对于无菌工厂来讲，在线清洗或自动清洗已经成为一种趋势。如
设计正确可以最小限度地减少微生物的污染。
135、 清洗应注意品种的交叉污染，清洗之后进行无菌操作的需要灭菌，对于最终无
菌操作来说，对接触部件的加热和消毒也是有利于生产的做法。
136、 如不以在线灭菌，可以用灭菌柜进行灭菌, 但需要验证以下几点：
a) 进入灭菌器的蒸汽品质
b) 灭菌周期的合理设计
温度分布试验
定位？？？
最小负荷与最大负荷，载荷验证？
最不利工况，对于灭菌的部件。最差情况。
由于内毒素的存在，灭菌消毒不能替代清洗，内毒素不能被0.2微米的滤器除去。
h) 现在流行的应是在位清洁与在位灭菌（CIP ，SIP ）
137、 化学灭菌和消毒：熏蒸不是必需的，有些化学消毒剂需要进行残留监测。 138、 熏蒸系统应考虑到以下方面：
a) 供应管连接
b) 分散方法
c) 回风和排风系统
d) 熏蒸剂的充分分散和维持所需的浓度。
e) 安全系统
f) 房间的完整性
g) 构建材料。
139、 熏蒸一直在提过氧批氢，我们为什么不试一下？
140、 冷凝水的排放，带气穴是什么意思？P65
141、
142、 建筑布局
143、 建筑布局要进行风险评估，但重点应是对环境的风险评估，不是对产品的风险
评估。
144、 设施的设计方法：通过空间（物理）隔离来保护产品。
145、 通过程序手段保护产品
146、 使用时间间隔来保护产品（阶段性生产或时间间隔）。
147、 开放式无菌生产工艺、密闭式无菌生产工艺、最终灭菌产品的开放式非无菌生
产工艺。
148、 本指南最佳建议还是用空间隔离的方法保护产品。即RABS
149、 空间间隔：密闭设备、密闭管道，进入洁净区与出洁净区不在同一个更衣室。 150、 时间间隔：用双向通道，在不同时间内穿脱衣服，可能还需要程序支持。 151、 更衣室的设计就是有空间间隔与时间间隔两种，但是对于人员较多的情况下，
时间间隔不太好。
152、 在同一个区域内，各品种在其完全隔离的系统内同时生产，这是无菌产品生产
设施中的一个新概念。
153、 不过有什么措施保证不能出现差错，特别是人为差错，程序很重要？
154、 设施的设计应有助于保护产品，任何超出产品保护的设计都是生产者自己的决
定。（什么意思呀）产品保护建立在对将要生产产品的全面了解的基础之上。 155、 工艺和运行方面的考虑：
a) 决定产品的类型，每个品种每年的预期产量。
b) 考虑潜在的产品危害。
c) 明确产品是无菌生产还是非无菌生产，还是两者有之。
d) 明确剂型。
e) 明确其它车间的剂型。
f) 系统尽量考虑隔离技术。 c) d) e) f) g)
g) 明确管辖机构
h) 考虑产能的放大或缩小。
i) 考虑是否在一定时间内更换产品。
j) 考虑产品的生命周期，在市场的潜力。
k) 考虑物料处理方式。
l) 考虑生产的连续性。
m) 多品种，多阶段生产或多品种同时生产。
n) 考虑技术水平，主要是人员
o) 考虑自动化水平
p) 考虑生产线的组合，初级灌装与二次灌装？？
q) 考虑贴标方式。
r) 不同工艺的开放与密闭式生产情况区分。
s) 选择生产设备，明确布局空间和运行、维修空间。
t) 考虑物料的存放和每个生产区域的物料进出。
u) 明确每个房间区域洁净等级。
v) 明确人员数量和更衣规则以及物料进出洁净区方案，及面积。
w) 公用工程的路径及来源。
x) 废弃物的来源与处理。
y) 人员辅助区域。
156、 欧洲人员劳动规范，操作人员提起的重量不得超过20公斤？25公斤？ 157、 台称的称量最小值是分度值*1000，这个现在没人计较，但是不行的。 158、 相同的公用工程进行分类组合，进入洁净区需要用管汇板。
159、 可使用真空清扫系统，我们公司到现在没有引入这个系统，其实真的很方便。
可以推广这个概念。
160、 关于建筑物的高度：
a) 对于任何给定的建筑面积，外墙会随之增加。
b) 影响到结构荷载增加。
c) 较高的楼层菩提额外的坚向运输及员工到时间延长。
d) 怪不得外国企业的楼层都很低的。
161、 建筑物的消防要求
a) 建筑物的各设计元素的耐火极限
b) 防火分区
c) 紧急逃生通道
d) 合理隔离以防止火灾。
162、 设施区分为五个常规功能区
a) 与产品组件的无菌生产区
b) 物料人员的气锁区
c) 与无菌生产区紧密相关的准备区
d) 与以上区域相连的区域。
e) 一般辅助区。
163、 人员淋浴和卫生间不得立位于靠近的洁净区。
164、 洁净我装修细节：
a) 房间的主要功能是提供密闭空间以容纳确定的活动与相关设备。
b) 装饰材料必须是无脱落物、无孔并能抵御微生物的持续增长。
表面应光滑并易于清洗。
装修表面应能经受不同化学品的反复清洗、消毒并能抵抗表面氧化。
应着重注意任何设施与设备、公用管线的接触面。
应仔细考虑门用五金件的易清洁性。应尽可能采用“免手接触”的接近式感应开门器。门的开启方向应当与气流相反，以帮助维护压差。但优先考虑防火规范关于紧急逃生的要求。欧盟要求：更衣室与缓冲气锁应该满足与其门开向的房间的洁净区级别的静态一致。
165、 废弃物如果不能被认为是密闭的，那就是一个开放的系统，则应提供程序性的
或在非生产时段让废物通过生产走廊到达时间间隔的目的。
166、 未强制要求圆弧角。D 级去。
167、 生产时应禁止人员进行技术夹层，防止人员在吊顶行走时，微粒脱落。 168、 洁净区HVAC 监测内容：
a) 室温监测系统
b) 温度监测系统
c) 高效完整性
d) 送风监测
e) 压差监测
f) 微粒监测系统。
g) 气流流型
169、 使用隔离器能降低房间的分级要求
170、 空调系统的运行费用：
a) 合适的换气次数
b) 适合的自净周期
c) 适合的压差
d) 最大程度延长高效空气过滤器寿命的空气过滤设计。
e) 高效采用通用尺寸减少备件库存
f) 良好的维护与测试设计
g) 在考虑了交叉污染的问题上，可以使用循环空气回收热量。
h) 良好的工程管理规范。
171、 洁净区内部微粒来源：
a) 人员
b) 生产过程及生产设备
c) 高效下游风管
d) 进入洁净区的污染物
e) 为洁净区服务的公用工程
172、 人员
173、 人是最大的污染源。
174、 正压差的情况，空气中的微粒取决以下变量：
a) 产生或带入房间微粒的数量
b) 稀释空气的送风量
c) 供给空气的洁净度
d) 稀释空气与房间空气的混合度。
175、 ISO 中的空态。与欧盟静态的一样吗？ c) d) e) f)