局部麻醉剂利多卡因的合成
综合实验报告 室温17°C
利多卡因的合成
一、实验目的
1、 通过利多卡因的制备实验了解胺的酰化、烷基化反应的原理及操 2、学习萃取和薄层层析操作技术；熟悉显微熔点测定仪的使用； 3、了解IR 谱和NMR 谱的测定和分析。
二、实验原理结构
利多卡因是医用临床常用的局部麻药，是防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物。本体是白色晶状结晶。熔点68-69°C ；沸点180-182°C （0.53KPa ），159-160°C （0.267KPa ），溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿和油类，不溶于水。
药品名称：利多卡因
化学名：N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺
合成路线：
三、实验仪器与试剂：
球形冷凝管，两口烧瓶，电热套，长颈漏斗，分液漏斗，布氏漏斗，蒸发仪，B 型管 ，显微熔点测定仪等（常用仪器省略） 2,6-二甲基苯胺（相对密度0.984，分子量121.18）；冰醋酸；氯乙酰氯（相对密度(水=1)1.50，分子量112.95）；5%乙酸钠；甲苯；二乙胺；盐酸（3mol/L）；氢氧化钠（6mol/L）；石油醚；无水碳酸钾
四、实验步骤
α－氯乙酰－2,6-二甲基苯胺的制备：在一个干燥锥形瓶中，将适量（5ml) 的 2，6-二甲基苯胺（d=0.984）溶于冰乙酸（20ml) ，搅拌下缓慢加入相应量(3ml)氯乙酰氯。加热至45℃，加入5％乙酸钠溶液(100ml)。冰浴冷却到10℃以下，抽滤，水洗涤至滤液呈中性，抽滤至干。80—100℃干燥1小时，称重并计算产率，用B 型管测定熔点。
薄层层析法 (TLC)是种用来分离混合物的技术。在覆有一层吸附剂薄片状的玻璃、塑胶或铝箔纸上进行的，材质通常为硅胶，三氧化二铝或纤维素。这层吸附剂被称为固定相。样本被点在薄片后，溶剂或溶剂混合物(称为流动相) 会因为毛细现象而向上移动。由于不同的分析物会以不同的速度向TLC 片上端爬升，因而达到分离。薄层层析法可以用来监测反应过程, 分辨存在于混合物的化合物并测定其纯度。采用薄层色谱法监测利多卡因的合成过程。将50mg α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺样品溶于1mL 二氯甲烷中，使用3cm ×8cm 硅胶G 薄层板，二氯甲烷作流动相，广口瓶作色谱缸，碘蒸气显色。确定α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺的Rf 值。
利多卡因的合成：称取一定量上次制备的α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺（留0.5g 做薄层色谱用）用甲苯溶解于干燥的圆底烧瓶中，加入相应量的二乙胺，回流1－2小时。
反应进行20分钟后，做反应混合物和α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺的薄层色谱，以监控反应进行的程度。每间隔一定时间重复上述薄层色谱实验，直到α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺在反应混合物中消失。停止回流，冰浴冷却至5℃，抽滤，滤液用3 mol •L-1盐酸萃取(三次，每次10ml) （现象：第一次萃取时是澄清混合液，第二三次萃取时是浅绿色混合液）。将酸液冷却至10℃，搅拌下缓慢加入6mol •L-1KOH 溶液，有沉淀析出，加至溶液呈碱性。冰浴冷却至20℃，然后用乙醚萃取碱液(三次，每次10ml) 。水洗涤有机层。无水K2CO3干燥溶液。旋转蒸发仪蒸发乙醚得到固体产物，称重。计算产率。
五、数据处理
α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺的实际产量：m (培养皿+样品) — m（培养皿）=26.88-21.52=5.36g n (2，6-二甲基苯胺) =0.984g/mL×5mL ÷121.18g/mol=0.04060mol n (氯乙酰氯) = 1.50 g/mL×3mL ÷112.95g/mol=0.03984mol
经比较2，6-二甲基苯胺过量，按氯乙酰氯的量来计算理论值。 理论产量：m=0.03984mol×197.63g/mol=7.87g
产率=7.87×100%=68.1% 熔程：1、140-147°C ；2、142-148°C ；3、140-144°C 薄层色谱确定Rf
值：
5.36
如上图R 1（2，6-二甲基苯胺）=
1.154.95
=0.23 R1（α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺）=
2.4
2.354.95
=0.47
R2（2，6-二甲基苯胺）=5.4=0.22 R2（α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺）=5.4=0.4 反应中用薄层色谱分离技术监控利多卡因的合成反应进度 实验现象如下
1.2
说明 α－氯乙酰－2，6-二甲基苯胺（最左边）正在逐渐消失，中间是混合液，右边是反应体系。
利多卡因的理论产量= 4.86g÷197.63g/mol×234.34g/mol=5.76g
实际产量=m(瓶+样品) -m (瓶) =88,85-85.12=3.73g 产率=5.76×100%=64.8% 熔程：66.5-67.5°C
3.73
六、注意事项
1、酰化反应中所用的仪器要干燥。
2、每块玻板上硅胶用量要适量，一定要铺均匀。
3、活化好的薄层板上点样时点样量要快、细、稳，最多可点两次。 4、用KOH 中和时应控制pH 值8.0－8.5为宜。
七、思考题
1、写出合成利多卡因的反应机理。
O
H
Cl
O
N
N H
2 比较利多卡因分子中两个氮原子的碱性强弱，为什么用KOH 中和时pH 值在11以上，白色结晶会减少甚至消失？ 答：前一个氮原子的碱性比后一个氮原子碱性小(即距离羰基碳较远的氮原子碱性大) ，在强碱性条件下利多卡因水解生成2,6-二甲基苯胺和另一个羧酸盐，所以白色结晶减少甚至消失。
八、实验反思
通过本次实验重温胺的酰化、烷基化反应机理的知识，练习萃取和掌握了薄层层析操作技术，实验操作比较繁杂，但是总体做下来还算比较顺利，再次熟悉了显微熔点测定仪、旋转蒸发仪的操作，更加深刻认识到和搭档合作的重要性。