718
中国药事2011年第25卷第7期
P一糖蛋白最新研究进展
闻
镍,张双庆‘,朱凌,于敏,李佐刚。(中国食品药品检定研究院国家药物安全
评价监测中心,北京100176)
摘要:目的介绍P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的结构、功能以及当今的发展趋势。方法总结了目
前P_gp的生理功能、底物和抑制剂的体外研究及在药物代谢学上的作用发展状况。结果与结论P-gp是一种ATP依赖性外向膜转运蛋白,广泛存在于各组织和器官中,参与药物的吸收、分布、代谢和排泄。对P_gp的深入研究可以更好的了解许多药物的摄取、代谢和排泄过程,揭示多药耐药的分子机制,为逆转多药耐药性提供可能,对于许多疾病的治疗以及新药开发具有重要意义。
关键词:
PL糖蛋白;底物;抑制荆
文献标识码:A
文章编号:1002—7777(2011)07一0718—06
中图分类号:R34Reo哪tPro印懿inWen
Evaluationof
the
Inv鹤tigati伽ofP-班y∞protein
ZhuLing,
YuMing
Nie,ZhangShuangqing’,
and“Zuogang’(NationalCenterforsafety
Drugs,Natioml
the
InstitutesforFoodandDrug
Contr01,Beijing100176)
ABSlRACT:objecti、,eMethodsSummarize
7I、ointroducethestructure,functionandprospectofP—91ycoprotein(P—gp).
physiologicalfunction,in访troinvestigationofsubstratesandinhibitors,
and
functionindrugmetabolismofP_gp.I沁ults
and
C∞cl吣i蚰P-glycoprotein(P_gp),a
kindofATP.
dependentmembranetransportproteins,iswidelydistributedinvarioustissuesandorgans,andinvolvedinabsorption,distribution,metabolismandeliminationofdrugs.
FurtherinvestigationofP-gphelps
betterunderstarlduptake,metabolismarldeliminationofdrugs,disclosemolecularmechanismofmulti-drugresistance,whichplays
newdrugdevelopment.KEYWdRDS:
P-glycoprotein;substrate;inhibitor
an
importantroleinreversionofmulti—drugresistance,diseasetreatmentand
ABC(ATP-binding
cassette)转运蛋白家族
reslstance-associated
protein
MRP,MRPl,
是一大类跨膜蛋白,其主要功能是利用ATP水解产生的能量将与其结合的底物转出质膜。ABC转运蛋白超家族包含了100余种膜转运蛋白,广泛存
在于细菌、植物和哺乳动物的各种细胞中,主要功
MRP2,MRP3,MRP4和MRP5)和乳腺癌耐药蛋白
(Breast
cancer
resistancepmtein,BCRP)。
P-gp是一种相对分子质量为170,ooou的跨膜糖蛋白,属于ABC转运蛋白家族成员之一。1976年,Juliano和“ng首先在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢中发现P-gp[1|,其主要作用是将药物或其它化学物质排出细胞外,防止机体对有害物质的吸收和介导物质的输出,从而保护大脑、睾丸、胎儿和骨髓等重要组织和器官。作为一种能量依赖性药物外
能包括有毒物质的输出,营养物质的摄入,离子、
多肽和细胞信号的转运等。目前,在人类中发现
48个ABC类载体码,至少有7种ABC类载体参与药物的转运,分别是P_糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),5种多药耐药相关蛋白家族(Multidrug
作者简介:闻镍,本科,主管药师;Bmil:删e001.001@126.㈣
通讯作者:张双庆,Tell(010)67872233-8220I
@nicpb斗org.cll
E-mail:zhngshq@hot瑚il.咖。李佐刚,Tell(010)67872233—8213I
E.Ⅱmil:li2r9428
万方数据
中国药事2011年第25卷第7期
排泵,P-gp通过ATP供能,将细胞内的药物泵出细胞外,从而降低细胞内药物浓度,既是机体生理状态下的自身防御保护机制,也是产生肿瘤MDR的主要原因之一。目前P-gp外排作用机制的假说中,“疏水性真空清除泵”的理论得到了较多的认
同口{]。
l
P-印生理功能
1.1血脑屏障上的功能:大多数P-gp底物是脂溶性的,理论上应该容易进入脑内。然而由于在脑血
管内皮细胞的腔侧面上pgp高度表达,促使已进
入细胞内的药物泵回到血液中,结果净通透结果显
著降低。如在mdrla/mdrlb基因缺陷小鼠,由于
血脑屏障上P—gp缺乏,导致P-gp底物通透性可以增加10和100倍,药物的毒性和活性显著增加。
L2血睾屏障和血神经屏障:在许多敏感组织如
睾丸、神经中的微血管内皮细胞上有P-gp表达,类似血脑屏障,阻止相关物质进入这些敏感组织。1.3胎盘屏障:PLgp存在于胎盘合胞体滋养层顶
侧面膜上。合胞体滋养层构成胎儿母体屏障,交
换必需的营养物质和代谢产物,也起着保护作用。P-gp功能类似于血脑屏障,防止有毒物质从母体进入胎儿。如在P-gp缺陷或基因敲除动物体内,阿维菌素、地高辛、塞喹那韦和紫杉醇通透性增加10~20倍。对于多数治疗药物而言,在胎盘上的
低通透性当然是需要的,但在有些情况下,成为治
疗上的障碍。如对于HIV治疗,希望在婴儿出生前,有一个合适的“负荷剂量”,以降低在出生过程中母一婴HIV感染的频率。
1.4在肝一胆和肠中的作用:在肝细胞的胆管侧细胞膜和肠上皮细胞腔侧面膜上,表达丰富的P_gp,功能是促进药物、毒物从肝细胞进入胆汁和促进药物从肠上皮细胞进入肠腔。肠上皮细胞中P-gp分泌功能成为许多药物吸收差的主要原因之一。
1.5
肾中P-gp也表达于近曲小管的腔侧面,也可
能是促进药物从血液侧进入尿中。然而用P-gp敲
除动物模型,有些药物显示相反的结果,某些药物
在P-gp缺陷小鼠中的尿排泄反而高。这也可能有其他原因如P-gp缺陷小鼠,药物代谢酶活性下调,也可能是动物的其他条件变化,也可能是肠和胆分
泌作用下降,继发性引起尿排泄增加。P-gp在肾中的功能还需要进行更深入的研究。
2
P-印的底物
P.gp的底物有着广泛结构类型。比较常见的
有抗生素:奎诺酮类(格雷沙星、环丙沙星)、大
万方数据
719
环内酯类(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、利福
平);抗癌药物:长春碱类(长春碱、长春新碱)、
紫杉烷类(紫杉醇);抗高血压药:氯沙坦、阿托伐他汀;免疫抑制剂:环胞素A、雷帕霉素、他克
莫斯;HIV蛋白酶抑制剂:茚地那韦、利托那韦、
奈非那韦、沙奎那韦;p受体抑制剂:他林洛尔、
塞利洛尔;钙通道阻滞剂:维拉帕米;类固醇激
素:氢化可的松、地塞米松;抗心律失常药:地高辛、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮、双异丙吡胺、普罗帕酮;抗真菌药:依曲康唑、酮康唑;消化道药:雷尼替丁、西咪替丁;抗惊厥药:卡马西平;止吐药:多潘立酮、昂丹司琼;此外还有一些亲脂性的肽类、吗啡等。水果、蔬菜和天然产物中的黄酮[4]或香豆素类成分[5]、小檗碱[63等也被证实为P.gp的底物。此外,一些药剂中的辅料,如表面
活性剂Tween80L7J、溶剂聚乙二醇400L8J、亲水环糊精[9]等也体现出对P_gp的抑制作用,在使用
这些物质做药用辅料时应多加考虑。
3
P-印抑制剂
许多物质可以抑制P_gp转运底物,这类物质
称之为MDR逆转剂或P-gp抑制剂。P’gp抑制剂可阻碍药物外排,提高机体内药物浓度,改善治疗
药物体内生物利用度,近年来被广泛用于临床提高化疗药物杀伤肿瘤细胞的疗效。目前已发现数百种
P-gp抑制剂,这些抑制剂主要可分为7大类u0。:
钙通道阻滞剂(维拉帕米、硝苯地平等)、环孢霉素类(环孢霉素A、PSC833等)、激素及抗激素类化合物(孕酮、三苯氧胺、RU486等)、蛋白激酶抑制
剂(㈣1251、staumSp谢n等)、钙调素拮抗剂
(三氟拉嗪、氯丙嗪等)、异喹啉类生物碱(粉防己
碱、蝙蝠葛碱等)、其他(长春新碱、奎尼丁、
S船3557等)。以上抑制剂共有的特点是[11]:逆转
MDR的化合物必须具有脂溶性,或既具有脂溶性又具有水溶性;在生理pH下,此类化合物呈阳离子;同一平面上有2个或2个以上的芳香环是本类化合物的活性结构;反式结构逆转MDR活性更强。此外,中药及中药复方中的P-gp抑制剂也逐渐被人们加以关注,丹参、蝙蝠葛碱、丹皮酚、川芎嗪、人参皂甙R93、榄香烯及其衍生物[12‘3I、山奈酚、染料木素、大豆甙元、槲寄生、纳豆K2、绿茶、伞菌、橙皮素、荔枝草、柚皮素、缬草、银
杏、娑罗果、吴茱萸、大黄、葛根素、柴胡、冰
片、升麻、川芎、丹皮、知母、薄荷油、黄连、黄柏、轮环藤碱、胡椒碱、辣椒素、水飞蓟、白藜芦
720
中国药事2011年第25卷第7期
4
醇、佛手,黄酮类化合物中的异鼠李素、槲皮苷。中药复方抑制剂:芍药甘草汤及其组成生药甘草‘14],抗肿瘤药物复方天佛参‘15],复方三根制剂‘16],抗白血病中药复方拮新康‘173等多种天然药物及复方均能对P-gp产生抑制作用。
P_印底物和抑制剂的体外研究
有多种体外实验方法用来考察药物是否是P-.gp的底物或抑制剂,最常见的方法见表1[18|。表2[183列出了可以选择的探针底物。表3[181列出了常
用的P-gp抑制剂。
表1体外方法确证药物是P_gp底物或抑制剂
表2
药物
P-gp体外实验可选底物
侧,腔侧,顶区侧,转运方向是A—B)或B侧(basolateral侧,基底侧,转运方向是B—A)加
MDR卜ULCPK
测定浓度比值
(呻。卜L-1)Ca00-2
MDRl一MDCK
入适量体积的含有已知P_gp底物或受试药物的缓冲液;(4)在37℃孵育,在预定的时间(通常是
1、2、3、4h)收集受侧的介质测定药物浓度,同时迅速补充缓冲液;(5)已知P-印底物作为阳性对
照进行同样的实验;(6)当采用Uc-PKl-^佃融和MDCK-MDRl作为实验细胞系时,相应的野生型
抑制产2:毪赢蒜篆‰
环孢素#酮康唑#那非那韦#奎尼丁b利托那韦‘沙奎那韦。他克莫司伐司扑达维拉帕米艾拉利达利血平
1.31.21.42.23.86.50.74O.112.1
8n4L4
●m5
23
&2
&6
仉5
色2
3L豇3
细胞系LLC-PKl和MDCK作为阴性对照;
(7)
每个实验至少在不同日期重复3次,考察日间和日内变异情况;(8)理想的实验还应该测定底物的回收率,来消除药物代谢和非特异性结合带来的误差。
由于Cac伊2、野生型的LLC-PKl和MDCK也能表达其他外排转运蛋白,因此在评价药物是否
是P-gp底物时要谨慎,为增加实验的可信性,建议增加P-gp抑制剂(选择参考表3)存在下的底物验证实验,如果药物的外排可被P-gp抑制剂明显抑制,则说明药物的外排与P_gp有关。根据美
国FDA指南Ll副建议,可以通过实验对比MDRl
U4』
过度表达细胞(转染型细胞)和它们的野生型细胞对药物外排活性的差异,确定P-gp在药物外排中的贡献大小。利用下列公式描述药物跨膜表观通透性:Papp一(Vr/co)(1/S)(dc/dt)。其中,Vr是极性膜受侧介质体积,cD是指膜供侧实验药物的浓度,S是指极性细胞形成的膜面积,dc/dt是受侧介质药物浓度与时间曲线的斜率。准确计算Papp必须要求受侧药物浓度与时间是直线关系。药物经P_gp外排速率RE可以通过下列公式计算:
剂产唧D6抑制剂。
注:。地高辛作为低物,4长春碱作为底物,。CYP3A抑制
4.1双向转运实验确定药物是否是P_gp的底物:
选择好细胞系和P-gp底物阳性对照后,遵循下列
步骤完成实验:(1)设计几个不同的药物浓度(如1、10、100弘m01.L.1)考察P-gp对药物的外排作用;(2)实验开始前,将极性细胞组成的膜两侧的介质去掉,加入新的介质并孵育30min;(3)进行双向膜转运通透性研究:在极性膜的A侧(apical万方数据
魅=PⅣA/P帅,P叭和P帅分别代表受试药物B—
A和J卜B的跨膜表观通透性。当应用Ca盱2细
中国药事2011年第25卷第7期
胞系时RE可以直接测定,当应用LLC-PKl一MDRl和MDCK-MDRl作为实验细胞系时采用R=RT/Rw,RT和Rw分别代表转染MDRl基因和野生型细胞系的RE值。
4.2双向转运实验确定药物是否是P-gp抑制剂:选择合适的细胞系、P-gp探针底物和已知PLgp抑
制剂后,遵循下述方法开展实验:(1)使用Cac伊2细胞系时,要使用无药介质作为空白对照,测试药物的浓度要适宜;(2)当采用LLC-PKl一MDRl
和MDCK-MDRl作为实验细胞系时,相应的野生型细胞系LLC-PKl和MDCK作为阴性对照;(3)
37℃孵育细胞系o.5~lh后,去除孵育介质,换成浓度合适的P-gp探针底物(参考表2);(4)孵育细胞系1~3h后,测定受侧介质中卜gp探针底物的浓度;(5)每个实验至少在不同日期重复3次,每个实验也要用至少3个极性细胞膜进行测定。ICso可以通过非线性回归后根据Hill公式计
算:(‰/耽)一卜[(I眦×Ic)/(I。+ICl0)]。
其中,(‰/I电)代表在P-gp抑制剂存在(浓度
为I)时P-gp探针底物的外排速率与没有抑制剂时
的外排速率。Imax代表最大抑制效应,(c)是希尔标绘法(HillPlot)指数。IC岛代表达到最大抑
制效应一半时抑制剂的浓度。
4.3受试药是否是P-gp底物或抑制剂,以及是否需要进行体内实验的判定流程见图1[18]和图2[18|。
4.4潜在P-gp诱导药物的确定:P-gp的表达可
被诱导,已知的诱导剂包括利福平和圣约翰草。P.gp对其诱导剂的反应存在明显的物种差异,因此动物实验不能用来评价受试药对人P_gp的诱导效
应。另外P-gp的表达也受PXR的调控,因此和
CYP3A酶具有共诱导现象。
双向转运实验法
c∞o-2或其他岫R1超表达的极性上皮细胞系
J净通量比率≥2
净通量比率<2
工
I
式物的外排能否教1种或弱PIsp庭物戒非呻P一印抑制剂显著性(净P-印底物
l降低>50)抑制?
■
申
啐
可能悬P-印雇物
其他的药物外捧系统参与药物转运
-
-
进行有P一∞抑制剂进一步研究哪种药参与的体内药物相物转运蛋白参与了互作用研究
药物外捧
图1受试药是否是P’gp底物以及是否需要
进行体内实验的流程图
万方数据
721
双向转运实验涪(舍P一扣探针底物)・C・co.2或其他∞Rl超表达的极性上皮细胞系
探针药物的净通量比探针药物的净通量比率随着受试物浓度的
率不受受试物浓度的
增高而降低
————厂—一
增高而降低
.............:!弱P—gp抑制剂或非
l:......一
P—口抑制剂
[I】/I‰或K,值>o
1
l
l【I】/Ⅳ-或Ic”值<o
推荐以地高辛为底物的ll不必要进行包含P_gp底
体内相互作用实验Il物的体内相互作用实验
图2受试药是否P-gp抑制剂以及是否需要
进行体内实验的流程图
Cac扩2缺乏PXR,不是研究P.gp诱导作用的美国FDA指南指出,目前没有确立体外评价P-印的检测方法u列
目前对P—gp的检测方法主要有3个层面:一blot、
blot、RT-PCR及定量PCR检测法;二是蛋
白质水平,包括免疫组化法、免疫印迹法和流式细P-印在药代动力学中的作用
P-gp在药物吸收中的作用:P-gp在小肠粘膜
合适细胞系。文献报道人类结肠腺癌细胞LSl80/WT和其多柔比星抵抗亚系(Lsl80/AD50)、长春碱抵抗亚系(Lsl80/V)被用来研究P-gp和CYP3A酶的诱导效应。
P.gp诱导效应的适当方法,因此受试药潜在的P_gp诱导活性只能通过体内实验评估。由于CYP3A和P_gp具有类似的诱导机制,受试药对CYP3A的诱导结果可以用来推论试药对P-gp的诱导效应。如果体外实验没有发现受试药对CYP3A具有诱导效应,不必做CYP3A和P-gp的体内考察实验。如果受试药体外诱导实验阳性而进行的CYP3A体内实验结果阴性(无诱导作用),也不必进行受试药P-gp的体内诱导实验。但是如果CYP3A体内实验显示有酶诱导作用,美国FDA推荐受试药进行P-gp敏感探针底物的体内诱导研究。5是mRNA水平,包括原位杂交法、Northen
Slot胞仪检测法等;三是细胞水平,主要通过流式细胞
仪检测P.gp“外排泵”功能。
66.1
上皮细胞膜上含量非常丰富,且由胃肠近侧端到远侧端逐渐增加,肠道P-gp所介导的药物外排可限
制药物(底物)的肠腔吸收或经胆汁排泄后的药物
重吸收,是口服药物吸收差和变异度大的主要因
素[2蚴]。由于P-gp底物种类广泛,在许多药物的
722
吸收过程中起着重要的作用[2帕5|,如小肠中P-gp的含量和地高辛口服给药后的AUC有显著相关性,这说明肠粘膜上皮细胞中P_gp的量决定了地高辛口服给药后的血药浓度[2眈7|。除了P-gp之外,
多药耐药相关蛋白在肠壁细胞中也可能存在着类似
的作用,从而影响某些药物的吸收[28|。MRP2可以转运谷胱肝肽结合物、葡萄糖醛酸结合物或非结合型有机阴离子化合物,所以它在肠道分泌许多药物或它们代谢物的过程中起着重要作用[29|。6.2
P.gp在药物分布中的作用:屏障组织的P_gp可改变药物在局部组织的分布。自从1989年
Cordon-Cardo等用免疫组织化学技术首次发现脑
毛细血管内皮细胞表达P-gp后,不同实验方法证
明在正常脑皮质、海马、小脑的毛细血管内皮细胞
上都有P-gp的表达,P-gp是血脑屏障(B100d_
brain
Barrier,BBB)的重要组成部分。BBB上的
P-gp可使长春新碱、表鬼臼毒素等脂溶性高的药物通透性也降低。运用基因敲除技术证实,与基因敲除鼠mdrla(一/一)相比,m出la(+/+)小鼠口服[3H]依维菌素后,mdrla(一/一)小鼠脑放射活性比mdrla(+/+)小鼠脑放射活性高87倍。血一脑脊液屏障(B100d-cerebrospimlfluidbarrier,BCSFB)独特的结构,在维持脑内环境稳定、外排代谢物、保护脑不受外源有害物质的损伤等方面起重要作用。在BCSFB中,P-gp由脉络丛上皮细
胞表达,转运药物方向由血液指向脑脊液。胎盘
P-gp能限制多种药物(如长春新碱、地高辛、孕酮、环孢霉素A、奎尼丁、氯丙嗪等)进入胎儿,并加速其排泄。利用基因敲除技术,证实胎盘可通
过表达功能性P-gp,限制胎儿接触环境致突变物,
从而避免胎儿畸形发生。
6.3
P-gp在药物代谢中的作用:P-gp不直接参与
药物代谢过程,但对药物代谢过程具有影响作用,主要表现在对小肠首过代谢的影响。研究发现,肠道P_gp与药物代谢酶CYP3A4之间的关系十分密切。细胞色素P450酶CYP3A4是药物一相代谢的
主要同工酶。除肝脏外,CYP3A4在小肠细胞的微
粒体中有丰富表达,其活性接近肝脏CYP3A4活性的50%~80%,其含量约占小肠CYP酶总量的
70%。与P_gp的基因表达相反,CYP3A4蛋白及
催化活性随小肠长度的增加而降低。由于两者具有
相同或相近的底物,CYP3A4和P-gp发挥协同作
用,即未被CYP3A4代谢药物分子由P-gp泵到肠腔后又跨膜吸收而进一步被酶代谢,最终使药物分万方数据
中国药事2011年第25卷第7期
子接触代谢酶CYP3A4的机会大大增加,促进了药物的肠道代谢,明显降低双底物的吸收[30J,共同构成药物肠道吸收的主要屏障,例如环孢素A和酮康唑等就是典型的双底物。
6.4
P-gp在药物排泄中的作用:P-gp存在于肝脏
肝小管和肾近曲小管上皮细胞的刷状缘,对药物经
尿液和胆汁排泄起着调节作用。肾脏P_gp可负责
将药物经肾小管上皮细胞管腔面,以主动分泌的方式排人肾小管管腔内。当药物持续进入肝小管时,该部位P-gp及其他具有外排功能的转运子有助于将药物排入胆汁。进一步研究证实,P_gp参与了地高辛、柔红霉素、阿霉素、长春碱、维库溴铵等
药物经胆汁排泄。从循环系统排泄到肠腔是目前新
认识的一种非肾清除机制。作为药物泵出转运子的P_gp可在许多组织中表达,它在药物的细胞摄取、细胞内分布、代谢与排泄过程中发挥重要作用。P.gp对减少血中药物进入脑与胎盘、减少肠腔中药
物摄入肠上皮细胞以及提高肝肾组织的经胆汁及尿
排泄均产生重大影响。抑制与诱导PLgp功能可介导药物一药物的相互作用并具有重要的临床意义。虽然P-gp介导的药物相互作用在量上(以血浆AUC为指标)没有CYP酶介导的药物相互作用重要,但其潜在的危险必须充分注意,因为P-gp的
抑制作用对组织分布(如脑、胎盘)的影响比对血浆药物浓度影响更大。由于CYP3A4与P_gp之间
具有重叠的底物特异性,又由于P-gp与CYP3A4
的抑制剂与诱导剂有相当的类似性,一些药物的药
代动力学相互作用可同时介导于P-gp及CYP3A4。
除非介导于两者的药物相互作用能够定量的加以区
分,否则在解释药代动力学相互作用的机制时应十分谨慎。
目前人们对P_gp结构和功能的研究进一步加深,已经从如何发现它、它的作用,转到它的工作
际作用要比目前研究所了解的复杂得多。对P_gp的深入研究可以更好的了解许多药物的摄取、代谢7结语
机制,以及怎样影响它的多药耐药等。但关于P-gp的活性和确切作用机制尚未完全清楚,它的实
和排泄过程,揭示多药耐药的分子机制,为逆转多药耐药性提供可能。但人们在希望通过对P-gp的
调节改善药物耐药的同时,也干扰了P-gp的正常
生理功能,可能会增加外来有害物质在体内驻留,如何达成两者之间的平衡,这是面临的又一个重要问题。
中国药事2011年第25卷第7期参考文献:
[1]
Julia∞RL'LiTlg
v.
Asurface
glycopmteinrrlodulating
drugperrneability
in
Chinese}mmsterovaryceIl
mutaIlts
[J].Biocllin蜮ophysActa,1976,455(1)l152—162.
[2]RoseIlbergMF,Kalllis
A
B’coIlaghanR,eta1.Three-di—
rn肌si∞al
stnlctures
ofthem出Iuna
li姗ultidnlg
r鹤istance
P_gly00protein
d朗Ⅻ坞t
rat眦jor
oDn如nIlatio舱lchflges
in
the
tran甜n咖branedomainsuponnucleotidebi砌flg[J].JfKolCh哪,2003。278(10):8294-8299.
[3]
Sa啪zE,slIlithMM,MullerM,eta1.TheInectla血smof
action
ofmulti士rug-resistanoe-linkedP—91)∞protein[J].J
BioenergⅨ伽懒nbr,2001,33(6):481—491.[4]Kornoto
c,Nakamun
T,Yamamori
M,et
a1.Reveml
effectsofa2+antagollistS0nmultidnlgresistaJlce、,iadown-
regulation0fMDRlmRNA[J].KobeJMedSd,2008,
53
(6):355—363.
[5]D简tSG,zillgarelliB,BuckIeyDJ。et
a1.Nitric
o菇deme-
diat鹤inc托asedP-glycoproteinactivityin
interferon一{g跏一
m}_Sti删latedh岫aDintestiIlal
oells[J].AmJPhysiol
Gastrointest“verPhysiol,2005,288(3):533—540.
[6]
何娟,刘晓磊,彭文兴.P_糖蛋白介导的肿瘤多药耐药逆转机制研究进展[J].中国药房,2006,17(3):218—220.
[7]
zibeIlG,Unk而erB,PekcecA,eta1.Prevention0fseizure_
inducedup-regulation0fendothelial
nglycoproteinbyc()x_2
inhibition[J].Neurophrfm∞logy,2009,56(5):849—
855.
‘
[8]
Limtmkul
P,Kh锄t棚tO,PinthaK
InKbitionofP-glyoo-
pmteinfunctiona11dexpressionbykaempferola11dquerceth
[J].J
ch锄other,2005,17(1):86—95.
[9]&19dals,Nils∞o叠IrlIlibitioIlofP-glycoprotein
in
Ca∞一2
oeUs:dfectsofherbalremedies
frequentlyusedby
cancer
pa—
tients[J].X锄obiotica,2008,38(6):559—573.
[10]B眦翰lT,AwastIliA,JaggiM,eta1.Pre-clillical
e、,idence
for
alteredabS0rption锄dbiliary
excreti∞of
iri肿te锄
(CP■11)incombination、jl,ith
quercetiIl:possible∞nt抽u—
ti饥ofP-gly∞pmtein[J].Lifesci。2008,83(7—8):
250一259.
[11]HellurnBH,NilSen0G.h、,itroinhibitionofCYP3A4如屺tabolismaIldILglW:0proteir卜mediatedtrarlsportbytradeherbalproducts[J].Basicain
Pha啪∞lTo菇col,2008,
102(5):466—475.
李传刚,李墨林,周琴,等.争榄香烯对人膀胱癌BIU-87细胞磷脂膜功能及Bcl一2表达的影响口].中草药,2007,
38(6):886—889.
蔡宇。余绍蕾,陈冰.中药活性成分逆转K562/ADM耐药性聚类模糊研究[J].中国药学杂志,2006,41(13):
971—973.
渡边由香.芍药甘草汤对人MPATPa鸵活性的抑制作用
[J].国外医学中医中药分册,2005,27(5):16—18.杨国武,党琦。李新民.天佛参逆转K一(562)/ADM细胞株耐药性的作用及机制探讨口].现代中西医结合杂志,2002,11(19):1865一1868.
万方数据
723
[16]
谢长生,周维顺,冯正权,等.复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR和K562/VcR逆转作用的研究[J].中国实验方剂学杂志,2003,9(4):z6—28.
[17]黄程辉・谢兆霞,秦群。等.拮新康逆转K562/A02细胞多药耐药的机理研究[J].湖南中医学院学报,2004,24
(1):7—10.
[18]
U.SDepal舳mt
ofH∞lthand
Hunm
Services,F00dand
【)nlg
AdIIlinistration.Dmginte您cti衄studies—studyde-
sign,dataanalysis,舡讨implicatiof培fofdosirlgarldlabeling
[z].2006.
[19]
李旭艳,邵淑丽.P-糖蛋白及其检测方法[J].高师理科学刊,2007,27(1)3l一33.
[20]L七eVH,SportyJL,F锄dyTEP11anmcog朗omicsof
dnlgtransporters:the
next
dnlgdelivery
challenge[J].
Adv
DmgDelivRev,2001,50SIlppll:S33—40.
[21]
Kullak-UblickGA,IsmairMG,StiegerB,eta1.or:gaIlicanio卅t髓11sportingpolypeptideB(QATP—B)anditsfllIlc—
tio衄l啪parisofl丽th
tIⅡ_eeother()A7rPsof
humn
liver
D].(hstroenterolog)r,2001,120(2):525—533.
[22]
1nuiK,Terada
T,Masuda
S
Physiologi∞laIId
phm_1a盱
lo画calimpIicati0Ilsof
peptidetransponers,PEPTl
andPEPl’2[J].N印hmlDial
rarIsplant
2000,15
SIlppl
6:
11一13.
[23]K0nigJ,cuiY,Ni鹤AT.I舢lizati∞andgeno“corgaIli—
zation
of
a
new
hepatooelllllarorgaflica血∞transporting
polypeptide[J].J
Biol
Ch锄,2000,275(30):23161—
23168.
[24]KusuharaH,S也ubH,Sugiya仃1a1-TheroIeofPLgIy∞一
prot由aIldcaIlalicular
multispedfic
organic枷ontransport—er
in
thehepatobiliaryex盯etion
ofd九】gs[J].JPha册
Sci,1998,87(9):1025一1040.
[25]
BorstP。EversR,K00lM,eta1.Themmtidrugr∞istance
prlo唯ein
f枷ly[J]
.BiocllimEiophysActa,
1999,
1461
(2):347.357.
[26]
Gremer
B.EichelbaumM。FritzP。eta1.Themleofint∞一
tiIlalP-glycoproteiniIltheimeraction0fdi90】【iIland
ri—
fampin[J].Jain
InⅧt,1999,104(2):147—153.
[27]
Masuda
S,Ue啪toS。HasKda
T.et
a1.Effectofint髂ti吐l
Iklyeoprotein
on
daily
tacr01i咖s
troughlevelin
a
li、,irlg-
donor
smll
bowdrecipierIt[J].ainPhrrmcolTher,
2000,68(1):98—103.
[28]
Hirohs}Ii
T。S11zul【iH,chuXY,et
a1.F岫cti∞and
ex-
pr船sionofmultidnlg托sistanoe-assolciatedproteinfarnily访
hunm∞l∞adenocardn叫m
cells(Caoo-2)
[J].JPhr—
nm∞lExpTher,2000,292(1):265—270.
[29]
Jor】IkerJW,&Ilit
JW,肺nkhuisRF,eta1.RoIe
ofbreast
锄cer
resistanceproteininthebioa、限iIabilitya11dfetalpe:ne-
tntionof
topotec眦[J].J
Natl
callcerInst,2000,92
(20):
1651—1656.
[30]
Ayrton
A,MorganP.RoIeof
t啪sponproteiIls证d】m韶b.
∞rption,dist抽utionaIld
excreti∞[J].
x衄obiotb,
2001。31(8-9):469—497.
[12][13][14]
[15]
P-糖蛋白最新研究进展
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
闻镍, 张双庆, 朱凌, 于敏, 李佐刚, Wen Nie, Zhang Shuangqing, Zhu Ling, Yu Ming, LiZuogang
中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,北京,100176中国药事
Chinese Pharmaceutical Affairs2011,25(7)2次
1.Juliano R L;Ling V A surface glycoprotein modulating drugpermeability in Chinese hamster ovary cell mutants[外文期刊] 1976(01)
2.Rosenberg M F;Kamis A B;Collaghan R Three-dimensional st ructures of the mamma lianmultidrug resistance P-glycoprotein demonst ratemajor conformational changes in the transmembranedomains upon nucleotide binding[外文期刊]2003(10)
3.Sauna Z E;Smith M M;Muller M The mechanism of action of multid-rug-resistance-linked P-glycoprotein[外文期刊]2001(06)
4.Komoto C;Nakamura T;Yamamori M Reversal effects of a2 + antagonistson multidrug resistance via down regulation ofMDR1 mRNA 2008(06)
5.Dixit S G;Zingarelli B;Buckley D J Nitric oxide mediates increased P-glycoprotein activity in interferon-{ gamma}-stimulated humanintestinal cells 2005(03)
6.何娟;刘晓磊;彭文兴 P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药逆转 机制研究进展[期刊论文]-中国药房 2006(03)
7.Zibell G;Unkrüer B;Pekcec A Prevention of seizure inducedup-regulation of endothelial P-glycoprotein by COX-2inhibition[外文期刊] 2009(05)
8.Limtrakul P;Khantamat O;Pintha K Inhibition of P-glyco proteinfunction and expression by kaempferol and quercetin[外文期刊] 2005(01)
9.Engdal S;Nilsen OG Inhibition of P-glycoprotein in Caco-2 cells:effects of herbal remedies frequently used bycancer pa tients[外文期刊] 2008(06)
10.Bansal T;Awasthi A;Jaggi M Pre-clinical evidence for altered absorption and biliary excretion of irinotecan(CPT-11) in combination with quercetin:possible contribu tionof P-glycoprotein[外文期刊] 2008(7-8)
11.Helium B H;Nilsen O G In vitro inhibition of CYP3A4 metabolism and P-glycoprotein-mediated transport by tradeherbal products 2008(05)
12.李传刚;李墨林;周琴 β-榄香烯对人膀胱癌BIU-87 细胞磷脂膜功能及Bcl-2表达的影响[期刊论文]-中草药 2007(06)13.蔡宇;余绍蕾;陈冰 中药活性成分逆转K562/ADM耐药 性聚类模糊研究[期刊论文]-中国药学杂志 2006(13)14.渡边由香 芍药甘草汤对人P-GP ATPase活性的抑制作用 2005(05)
15.杨国武;党琦;李新民 天佛参逆转K_ (562) /ADM细 胞株耐药性的作用及机制探讨[期刊论文]-现代中西医结合杂志 2002(19)16.谢长生;周维顺;冯正权 复方三根制剂对MDR细胞 株K562/ADR和K562/VCR逆转作用的研究[期刊论文]-中国实验方剂学杂志2003(04)
17.黄程辉;谢兆霞;秦群 拮新康逆转K562/A02细胞 多药耐药的机理研究[期刊论文]-湖南中医学院学报 2004(01)
18.U.S.Department of Health and Human Services;Food and Drug Administration Drug interaction studies-study design,data analysis,and implications for dosing and labeling 200619.李旭艳;邵淑丽 P-糖蛋白及其检测方法[期刊论文]-高师理科学刊 2007(01)
20.Lee V H;Sporty J L;Fandy T E Pharmacogenornics of drug transporters:the next drug delivery challenge 2001(Suppl1)
21.Kullak-Ublick G A;Ismair M G;Stieger B Organic anion-transporting polypeptide B (OATP-B) and its func
tionalcomparison with three other OATPs of human liver[外文期刊] 2001(02)
22.Inui K;Terada T;Masuda S Physiological and pharmaco logical implications of peptide transporters,PEPT1 and PEPT2 2000(Suppl 6)
23.Konig J;Cui Y;Nies A T Localization and genomic organi zation of a new hepatocellular organic anion transportingpolypeptide[外文期刊] 2000(30)
24.Kusuhara H;Suzuki H;Sugiyama Y The role of P-glyco protein and canalicular multispecific organic anion transporter in the hepatobiliary excretion of drugs[外文期刊] 1998(09)
25.Borst P;Evera R;Kool M The multidrug resistance protein family[外文期刊] 1999(02)
26.Greiner B;Eichelbaum M;Fritz P The role of intes tinal P-glycoprotein in the interaction of digoxin and rifampin[外文期刊] 1999(02)
27.Masuda S;Uemoto S;Hashida T Effect of intestinal P-glycoprotein on daily tacrolimus trough level in a livingdonor small bowel recipient[外文期刊] 2000(01)
28.Hirohashi T;Suzuki H;Chu XY Function and ex pression of multidrug resistance-associated protein family in humancolon adenocareinoma cells (Caco-2) 2000(01)
29.Jonker J W;Smit J W;Brinkhuis R F Role of breast cancer resistance protein in the bioavailability and fetal penetration of topotecan[外文期刊] 2000(20)
30.Ayrton A;Morgan P Role of transport proteins in drngab sorption,distribution and excretion[外文期刊] 2001(8-9)
1.杜惠惠.任强.刘晓民 P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药机制及其逆转策略[期刊论文]-中华肺部疾病杂志(电子版) 2013(6)2.郭时金.徐倩倩.张志美.沈志强 P-糖蛋白与兽医用药[期刊论文]-家畜生态学报 2012(2)
本文链接:http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhonggys201107031.aspx