62
Ch i n ese J Ev i dence B ased M ed i ci n e , 2005, Vo. l 5(1)
实践与交流
P ractice and Comm unicati o n
血管紧张素转换酶抑制剂与脑卒中防治
何 俐 吴 波 杨 蓉
四川大学华西医院神经内科(成都610041)
摘要 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 是重要的抗高血压药物之一, 很多证据表明, ACE I 除具有降血压作用外, 对心脑血管还具有重要的保护作用, 可以预防中风发生。本文通过检索M EDL I NE 数据库和Cochrane 图书馆光盘数据库的随机对照试验和系统评价, 评价ACE I 类药物预防脑卒中的机制和在脑卒中防治中的作用, 为临床实践提供循证医学的最佳证据。
关键词 血管紧张素转换酶抑制剂; 脑卒中; 循证医学
中图分类号 R743. 301; R977. 3 文献标识码 A 文章编号 1672
2531(2005) 01
0062
05
E ffects of ACEI in Stroke Treat m ent and P revention
HE L, i W U Bo , YANG Rong . D e p ar t
m ent of N euro logy, W est Ch i naH osp it a l , S ichuan U ni ver sity, Chen gdu 610041, China
Ab stract A ngi otensi n converti ng enzy m e i nh i b it or (ACE I) is an m i portant type of an ti hyperten si ve drug . M uch evi den ce show s t hat ACE I not only decrease s the blood pre ssure bu t also has the pro tective effect on the card i ac and cerebral vessels . ACE I m ay preven t the stroke . T o prov i de t he best evi dence for t he cli n ical practice , w e electronicall y searched RCT s and syste m ati c rev i e w s fro m MEDL I NE and The Cochrane L i brary t o eval u ate t he m echan is m s and t he effects of ACE I i n stroke treat m ent and preventi on .
K ey words Angi o ten si n converti ng enzy m e inh i bit ors ; Stroke ; Evidence based m edici ne
脑卒中发病率居神经内科疾病的第2位, 全世界每年有超过1500万人发生非致命性脑卒中, 并有500万人死于脑卒中, 是神经内科疾病致死的主要原因之一。卒中(包括T I A ) 后存活的患者总数达5000万, 每5例存活者中就有1例在5年内再发。中国脑卒中高发区分布在北方(东北、华北、西北), 南方发病率相对较低, 城市患病率及发病率均高于农村, 且脑出血发病率是西方国家的3倍。
计算机检索M EDLI N E (1967~2004年10月) 和Cochrane 图书馆(2004第2期), 以Hypertension 和C erebr ovascular d isorders 及Angi o tensin c onverti n g Enzy m e I nhibitors 作主题词进行检索, 以了解有关血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I) 预防脑卒中的随机对照试验和系统评价。
以及心房纤颤。可能危险因素包括肥胖、体力活动少、过度饮酒、高同型半胱氨酸血症、高凝状态、激素替代治疗和口服替代治疗。
1 1 高血压
美国一项纳入样本量为42万, 平均随访10年的前瞻性分析发现, 平均舒张压每升高7 5mmH g , 脑卒中发病率增加46%。20世纪90年代初, 降低血压可以预防中风的结论得到肯定。最近韩国的一个大型前瞻性队列研究发现, 随着血压升高, 中风的相对危险度逐渐增加, 尤其是发生致死性中风的相对危险度明显高于非致死性中风, 前者随血压升高相对危险度的增高程度也明显高于后者。随着血压升高, 出血性中风的相对危险度升高较缺血性中风更显著[BP 180/ 110mmH g 时, 出血性中风的RR 28 83, 95%C I (24 89, 33 40); 缺血性中风RR 9 56, 95%C I (8 46, 10 80) ]。收缩压每升高20mmH g 致死性中风的相对危险度升高2 78, 非致死性中风的相对危险度升高2 36, 缺血性中风的相对危险度升高2 23, 出血性中风的相对危险度升高3 18。后两者间有统计学差异(P
[2]
纳入10个试验的1项M eta 分析表明, 抗高血压治疗可以使脑卒中发生率减少37%[95%C I
[1]
1 脑卒中的危险因素
脑卒中不可改变的危险因素包括年龄、种族、性别和家族史。可改变的危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病、无症状颈动脉狭窄、镰状细胞病、血脂异常
收稿日期:20041021 修回日期:20041205
作者简介:何俐, 女, 副教授, 中国循证医学中心数据库负责人, 以循证脑血管病诊疗与康复为主要研究方向。
中国循证医学杂志 2005年第5卷第1期
63
(0 28, 0 45); P
2000~2001年中国成年人高血压流行病学调查发现, 高血压患病率为27 2%, 全国有1 3亿35~74岁的成年人患有高血压, 且随年龄增加患病率逐渐增加, 仅有8 1%的高血压病人血压控制在140/90mmHg 以下, 控制率非常低1 2 颈动脉狭窄
[4][3]
普利组1例(0 2%) 患者发生中风, 安慰剂组10例(2 3%) 发生中风, 有统计学差异(P =0 028) 。尿蛋白分泌减少与终点事件的下降有关。而普伐他汀对尿蛋白分泌和终点事件都没有显著影响。
2 ACE I 对脑卒中危险因素的干预作用
2 1 ACEI 的作用机制
血管紧张素 与AT1受体结合作用于脑、心、肾、血管等靶器官, 能导致脑卒中, 左心室肥厚、纤维化、重构、心肌凋亡, 使肾小球滤过率下降、蛋白尿、醛固酮释放、肾小球硬化及动脉粥样硬化、血管收缩、血管肥厚、内皮功能失调等。ACE I 抑制血管紧张素 转换为血管紧张素 , 抑制血管紧张素 产生的交感神经兴奋及动脉收缩, 降低血管阻力, 同时抑制醛固酮分泌, 减少钠水储留, 降低血容量, 从而起到降血压的作用。
最近的研究表明, ACE I 可以抑制血管平滑肌增生, 促进内源性纤维蛋白溶解, 稳定斑块, 减轻血管紧张素 介导的动脉粥样硬化, 斑块破裂和血管堵塞。
2 2 ACEI 治疗高血压
英国高血压治疗指南推荐血压 160/110mmH g 开始进行药物治疗, 但1期高血压病人(140~159/90~99mmH g) 如果出现合并症、器官损害、糖尿病或预计10年内心血管事件发生率 20%, 也需要进行降压药物治疗。对大多数病人来说, 目标血压应降至 140/85mmH g 。如合并糖尿病, 肾脏损害或心血管疾病的患者目标血压应小于130/80mmH g 。
最近的试验表明, ACE I 在预防心血管事件方面的作用优于其他抗高血压药。2003年进行的纳入29个随机对照试验的系统评价
[8]
[7]
。
近来颈动脉狭窄在脑卒中发生上的作用越来越受到重视。美国的研究发现, 65岁以上男性颈动脉狭窄>50%的检出率为7%~10%, 65岁以上女性检出率为5%~7%。颈动脉狭窄60%~99%的患者, 每年发生脑卒中的危险率是3 2%。当患者的颈动脉内膜中层(I M T) 厚度 0 6mm 时, 发生非腔隙性中风的危险是40%, 但如果合并房颤, 发生中风的危险将上升至80%。如果患者的I M T >1 2mm, 即使没有房颤, 其发生中风的危险同样可以达到80%。说明I M T 值的升高与中风密切相关。所以颈动脉内膜增厚是中风的危险因素。
1999年, O Lear y 等
[5]
通过B 超观察患者的颈
动脉I M T, 分析了颈动脉I M T 和心肌梗死及中风的联合终点的关系。该研究共纳入4476例患者, 年龄 65岁, 无心血管疾病病史。根据颈总动脉和颈内动脉I M T 最大值之和的平均值, 将I M T 分为5个等份。经过6 2年的观察, 在纠正了年龄和性别的差异后发现:每增加一个I M T 等份, 出现心梗和中风的危险增加1 36倍。充分说明随着颈动脉I M T 值的增加, 心血管事件的存活率越低。因此, 在纠正传统的心血管危险因素后, 颈动脉I M T 对新发的心血管事件仍然具有极强的预测性, 它的价值远远超过吸烟、高脂饮食等传统危险因子。
1 3 微量蛋白尿
微量蛋白尿和高危心血管病患者的发病率和死亡率有关。
PREVEND I T 试验
[6]
发现, ACEI 使心
血管事件发生率下降22%, 高于钙通道拮抗剂(下
降18%) 。2 3 ACEI 治疗颈动脉内膜增厚
PHYLLI S 试验是在高血压和高胆固醇血症患者中进行的前瞻性、随机、双盲、双模拟多中心试验, 共纳入508例受试者, 平均随访治疗32个月, 目的是比较ACEI 类药物福辛普利、降脂药普伐他汀是否比噻嗪类利尿剂能更有效地逆转颈动脉I M T 增厚。结果显示, 福辛普利与利尿剂相比可以显著降低高血压患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL C ) 水平[10m g/(d. l 年) ]和颈动脉I M T 值(0 01mm /年) 。说明福辛普利除降压作用外, 还具有降低血脂和抗
[9]
是研究福辛普利和普伐
他汀对非高血压和高胆固醇血症的微量蛋白尿病人心血管事件发生的影响的随机双盲安慰剂对照试验, 平均随访46个月, 共纳入854名受试者。结果表明, 福辛普利可使尿蛋白分泌减少23%(P
64
Ch i n ese J Ev i dence B ased M ed i ci n e , 2005, Vo. l 5(1)
动脉粥样硬化的作用。
[10]
1个小样本RCT 研究了福辛普利对非胰岛素依赖型病人I M T 的影响, 与单纯饮食控制组相比, 福辛普利组患者的I M T 在12个月后增厚4 3%, 饮食控制组增厚15 1%, 其差异有统计学意义, 可见福辛普利有延缓I M T 增厚的作用。Akopov 等
[11]
病人心脑血管事件发生的影响, 发现中风的发生在
卡托普利组更常见。卡托普利组1 3%(4/309) 发生中风, 对照组7 6%(20/263)发生中风, 但这种差异可能是由于入组时传统治疗组血压总体水平低于卡托普利组造成。
UKP DS 试验
[17]
比较了2型糖尿病合并高血压
的RCT 认为, 有严重颈内动脉狭窄的高血压病人应用阿替洛尔和卡托普利对心血管事件的影响, 卡托普利组5 25%(21/400) 发生中风, 阿替洛尔组4 7%(17/358) 发生中风, 其差异无统计学意义[RR 1 20, 95%C I (0 82, 1 76) ]。
前3个试验的M eta 分析结果显示ACE I 组与对照组比较发生中风的危险无统计学意义[RR 0 76, 95%C I (0 48, 1 22) ],说明ACE I 与其他降压药物相比对预防中风有相似的作用。ACE I 可使脑卒中危险性减少24%, 而且ACE I 与其他降压药物相比, 可使心血管事件总发生率下降51%(P
STO P 2比较了新型抗高血压药包括ACE I (依托普利和利生普利) 和钙通道拮抗剂(非洛地平和依拉地平) 和传统抗高血压药物( 受体阻滞剂和利尿剂) 对心血管事件的影响, 结果新药和传统药物的降压效果相似, ACE I 对致死性和非致死性中风发生率的影响与传统药物相比无统计学差异[RR 0 90, 95%C I (0 74, 1 08), P =0 24],同样ACE I 对致死性和非致死性中风发生率的影响与钙通道拮抗剂相比也相似[RR 1 02, 95%C I (0 84, 1 24), P =0 84]。
在N eal 等
[12][18]
病人使用依那普利治疗比使用依拉地平治疗安全, 可以减少脑血管意外的发生。2 4 ACEI 治疗微量蛋白尿
PREVEND I T 试验结果表明, 福辛普利可以使尿蛋白分泌减少23%(P
[6]
3 ACEI 与脑卒中预防
3 1 ACEI 与脑卒中的一级预防 脑卒中一级预防的目的是针对未患卒中的患者, 干预可改变的危险因素, 降低脑卒中的发病率, 干预高血压、心脏病尤其是房颤、T I A 、糖尿病、血清胆固醇、肥胖和吸烟等。
N eal 等
[12]
在2000年的系统评价中纳入4个研
究ACEI 的随机安慰剂对照试验(12124例), 结果显示ACE I 可以使中风发生率减少30%[95%C I (15, 43) ]。使主要的心血管事件发生率减少21%[95%C I (14, 27) ]。
另一个M eta 分析研究了ACEI 对糖尿病合并高血压患者的心血管事件的影响, 共纳入4个RCT, 对照组药物分别为钙通道拮抗剂、 受体阻滞剂和利尿剂, 随访期均超过2年。4个试验的结果如下:F ACET 试验研究福辛普利与氨氯地平对糖尿病合并高血压患者的心血管事件的影响, 福辛普利组平均随访2 8年后, 有2 1%(4/189) 发生中风, 氨氯地平组有5 2%(10/191)发生中风, 其差异没有统计学意义。
ABCD 试验
[15]
[14]
[13]
的M eta 分析中, 同时分析了ACE I
与利尿剂和 受体阻滞剂对中风发生的影响, 纳入3个试验(STO P 2, CAPPP , UKPDS), 结果其无统计学差异[OR 1 305, 95%C I (0 92, 1 19) ]。ACE I 与钙通道拮抗剂相比(纳入2个试验, ABCD, STO P 2), 作用相近[RR 1 02, 95%C I (0 85, 1 21) ]。
可见, ACE I 可以显著降低脑卒中的发生率, 但没有足够的证据表明ACE I 类药物比其他降血压药物更有效。
3 2 ACEI 与脑卒中的二级预防
脑卒中二级预防的目的是针对脑卒中患者防止脑卒中事件再发生, 减少后遗症和并发症, 在急性期病情控制后, 针对存在的各种危险因素, 进行干预。
高血压是再发中风的危险因素。UKT I A 试验
[19]
是比较依那普利和尼索地平对
糖尿病伴高血压病人心脑血管事件发生的影响, 每组纳入病例数235人, 随访5年, 依那普利组有3 0%(7/235)发生中风, 尼索地平组有4 7%(11/235) 发生中风, 其差异没有统计学意义。
CAPPP 试验比较了卡托普利和传统抗高血压药物(利尿剂, 受体阻滞剂) 对糖尿病伴高血压
[16]
表明, 随着血压的升高, 再发中风的相对危险
性逐渐升高, 舒张压每下降5mmH g , 收缩压每下降
10mmH g , 再发中风分别减少34%和28%。
中国循证医学杂志 2005年第5卷第1期
65
控制高血压预防中风发生(一级预防) 的结论是肯定的, 但控制血压是否能预防中风再发(二级预防) 还不确定。因为发生过中风的病人脑血管的自动调节功能受到破坏, 如果同时合并动脉硬化, 则降血压可导致脑灌注降低。
2003年发表的研究血压与中风二级预防关系的系统评价
[21]
重要脏器保护方面延伸, 从本文中不难发现, ACE I 在脑卒中一级预防中的作用与其他抗高血压药物相比没有明显优势, 在二级预防中的作用缺少与其他抗高血压药物的比较。因此, ACE I 的优势及与其他抗高血压药物联合应用的效果还需要更多设计完善的大型随机对照试验的支持。
参 考 文 献
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1
(HOT) ranso m ised tri a l[J].Lancet , 1998; 351(21):1755762
纳入了7个RCT , M eta 分析表明降
血压治疗可以使致死性中风、非致死性中风及总的血管事件的再发减少20%~25%, 但对死亡率(包括致死性中风和其他原因所致) 无影响。该研究支持降血压治疗可以预防中风再发。
目前研究ACE I 与脑卒中二级预防的大型随机对照试验有PR OGRESS 试验和HO PE 试验。
PROGRESS 试验
[22]
纳入6105例受试者, 研究
培哚普利对再发中风的影响是该试验的一部分, 经4年随访, 结果发现培哚普利组血压下降9/4mm H g , 307例(10%) 病人再发生中风, 安慰剂组420例(14%) 再发生中风, 相对危险降低率为28%[95%C I (17, 38), P
HO PE 试验
[23]
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s u mm ary[J].BM J ,
是观察雷米普利对心血管事件
二级预防效果的大型随机对照试验, 纳入9297例患者, 经4 5年随访, 结果显示, 与安慰剂组比较, 雷米普利使中风的相对危险度下降32%, 使非致死性中风的相对危险度降低24%, 致死性中风的相对危险度降低61%, 缺血性中风降低36%, 出血性中风降低26%。且雷米普利组发生认知和功能损害的人数很少。雷米普利的降压作用较轻微, 收缩压平均下降3 8mmH g , 舒张压平均下降2 8mmH g 。雷米普利对于基础血压正常的患者的终点事件的预防同样有效。该试验结论认为, 易患中风的高危人群不管血压是否偏高都应给予雷米普利治疗。HO PE 试验说明ACE I 具有血管保护机制, ACE I 不改变或破坏脑的自动调节机制, 并且与其他抗高血压药物相比, ACEI 具有改善内皮功能障碍, 抗氧化的作用。
[20]
苏格兰的小型RCT 观察了24例舒张压>100mmH g 并伴有中至重度颈内动脉狭窄或闭塞的病人, 随机口服培哚普利或安慰剂, 疗程14天, 结论认为培哚普利降低血压但并不降低脑血流量, 梗塞灶周边区的脑血流量同样不受影响。该试验样本量小, 结论不可靠, 还需大规模的随机对照试验予以证实。
显而易见, ACEI 的作用已经从单纯的降血压向
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(本文编辑:蔡羽嘉) (英文审校:Ph ilW i ffen )
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评论 关于腹腔镜下卵巢打孔的试验包括那些无排
卵的妇女, 这为无安慰剂对照的治疗有效性提供了证据。
2 5 促性腺激素脉冲疗法
1个系统评价结果并未发现促性腺激素脉冲疗法有效。
益处 1个研究时间未注明、纳入3个RCT 、共29例相对不孕的克罗米酚抵抗的多囊卵巢综合征患者的系统评价, 比较了促性腺激素脉冲疗法与其他治疗方法诱导排卵的疗效。系统评价中所提到的RCT 进行了4种不同的比较, 且样本量很小(每个RCT 报道了1~4例妊娠), 用药时间也短(1~3个月经周期), 因此, 促性腺激素脉冲疗法治疗多囊卵巢综合征的证据不足。
危害 1个纳入71例妇女、疗程为6个月经周期的回顾性分析, 比较了G n RH 脉冲性疗法与单用促性腺激素, 没有发现两者的多胎妊娠率有明显差
异。但是, 75%促性腺激素治疗引起的多胎妊娠为3胎或3胎以上妊娠, 而GnR H 组引起的所有多胎妊娠均为双胎。
评论 G n RH 脉冲疗法被用于那些低促性腺激素和低雌激素水平导致的无排卵患者(高促性腺激素性的性腺功能低下者) 。高促性腺激素性的性腺功能低下的定义明确, 因此这些病例所得出的结论可以推广到大多数受影响的患者。一系列的病例研究(256个高促性腺激素性的性腺功能低下的无排卵妇女接受1043个周期的治疗) 发现, 在治疗6个月时的累积妊娠率为59%~73%, 在治疗12个月时的累积妊娠率为81%~92%。只有一个系列研究报道了在治疗12个月后, 其活体出生率为65%。 原载C li n ical Evi dence , 2003; 9:2048~2053
(参考文献从略)
(杨培峰 译, 许良智 审校)
(本文编辑:蔡羽嘉)