ＳｔｒａｉｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌｖｏｌ２３Ｎｏ．７２０１１
・综述与讲座・
非甾体类抗炎药物的质量研究进展
伍立恒１，董艳红１，胡育筑１，２（１．中国药科大学分析化学教研室南京２１０００９；２．药物质量与安全预警教育部
重点实验室南京２１０００９）
摘要：本文整合国内外相关文献资料．简要介绍了非甾体类药物的作用机理．并回顾了诚类药物的研发历程．艨舍介绍了该类药物的质量研究
的进展。
关键词：非甾体类抗交药；质量标准
中圉分类号－Ｒ９７１＋．１文献标识码：Ａ文章编号：１００６．３７６５（２０１１）．０７．０００１．０４
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｏｎ—ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｑｕａｌｉｔｙ
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ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９。Ｃｈｉｎａ；２．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＤｒｕｇＱｕａｌｉｔｙＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏ
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非甾体抗炎药（Ｎｏｎ．ｓｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉ．ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
Ｄｒｕｇｓ。
ＮＳＡＩＤｓ的副反应作用【ｌ～。
１．２
ＮＳＡＩＤｓ）是一类不含有甾体结构的抗炎药，因其具有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，在临床上被广泛应用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。是目前处方药和非处方药用量最大的药物之一。本文总结了ＮＳＡＩＤｓ药物的研发历程，并对其质量研究方法的进展进行了整理归纳。
ｌ
ＮＳＡＩＤｓ的研发历程
１．２．１非选择性ＣＯＸ抑制剂：１９世纪７０年代研究人员发现了花生四烯酸的ＣＯＸ途径．该条通路长期以来都处于抗炎药物研发的中心地位。１８９８年德国拜耳公司合成了阿司匹林（Ａｓｐｉｒｉｎ），标志着抗炎治疗时代的开始。传统的ＮＳＡＩＤｓ如阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生等药物的临床疗效已得到公认，但其副反应也是相当严重的，有可能会导致全消化道损伤。
１．２．２
ＮＳＡＩＤｓ的发展历程
１．１主要作用机理炎症的作用机理与花生四烯酸（ａｒａｃｈｉ．
ｄｏｎｉｅａｃｉｄ。ＡＡ）代谢、炎症细胞功能和自身免疫过程有关，而
这些过程又是相互影响的。通常认为花生四烯酸的代谢在这些过程中起了十分重要的作用。早期的ＮＳＡＩＤｓ通过抑制脂氧化酶（ＣＸ）Ｘ）从而阻断花生四烯酸合成前列腺素（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。ＰＧｓ）以达到抗炎作用，但此类药物胃肠道剐反应较为严重。随着研究的深入，发现花生四烯酸除了由ＣＯＸ催化代谢产生ＰＧｓ外．还可由５塌旨氧合酶（５，ＬＯＸ）催化产生白三烯（１ｅｕｒｏｔｒｉｅｎｓ），后者也是一类重要的致炎物质。有研究结果表明，同时抑制ＣＯＸ和５．ＬＯＸ的活性。减少前列腺素和白三烯的合成，有效抑制炎症的同时，也减轻了传统
作者简介：伍立恒，女（１９８６．４一）。联系电话：１３９１３００６７３９
ＣＯＸ．２抑制荆：２０世纪９０年代，有关研究人员提出
ｃ（）Ｘ存在两种类型（即ｃ（）ｘ．１和Ｃ（）Ｘ．２）的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在ｏ，钔。传统ＮＳＡＩＤｓ对ＣＯＸ没有选择性。并且对ｃ０Ｘ．２抑制较弱，对Ｃ【）Ｘ－１抑制较强．故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去ＰＧｓ保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。ＣＯＸ．２为ＮＳＡＩＤｓ的研发开辟了新方向，因此开发对ＣＯＸ．２有选择性抑制作用的药物成为了２０世纪９０年代以来的热点。
现有的一些ＮＳＡＩＤｓ低剂量对ＣＯＸ．２优先抑制．称为倾向性ＣＯＸ．２抑制剂（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌＣＯＸ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）。如美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｅａｍ）、尼美舒利（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、依托度酸（ｅｔｏｄｏｌａｅ）等。这类药物对ＣＯＸ－２作用比ＣＯＸ－１大２０倍左右。临床疗效与
・
通讯作者：胡育筑，女。教授，博士生导师；研究方向：药物分析。联
系电话：０２５．８３２７１２８０．Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｊｈｕｙｕｚｕ（孕１２６．嘲ｎ
１
‘
万方数据
非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低【５】。
１９９８年批准上市的塞来昔布（ｃｄｅｃｏｘｉｂ）和１９９９年上市的罗非昔布（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）是特异性ＣＯＸ一２抑制剂（ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＡ）Ｘ－
２
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）．有研究指出。该类药物对ＣＯＸ．２的作用比ＣＯＸ．１
大１００－－８００倍，并且在治疗浓度下不抑制ＣＯＸ．１【６】。这一类也归为第一代ＣＯＸ－２抑制剂。
目前。国外又开发了第二代ＣＯＸ一２抑制剂，包括了伐地
昔布（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、帕瑞昔布（ｐａｒｅｅｏｘｉｂ）、依托昔布（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）等。临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。
１．２．３
５．ＬＯＸ抑制剂：５一ＬＯＸ是花生四烯酸代谢合成白三
烯的关键酶。白三烯是许多炎症和过敏性疾病的重要介质，也被认为与心血管疾病和癌症密切相关。尽管５．ＬＯＸ在炎症和过敏性疾病等许多疾病中扮演重要角色，但是作为抗炎药物．５．ＬＯＸ抑制剂的抗炎强度不够。故在此不赘述。１．２．４新型ＮＳＡＩＤｓ：花生四烯酸的两条代谢途径之间存在一定平衡关系，开发均衡抑制ｃｏＸ和５．Ｌ（）ｘ的双重作用特别是ＣＯＸ．２／５．ＬＯＸ双重抑制剂是降低ＮＳＡＩＤｓ的胃肠道副作用等不良反应、提高抗炎作用的另一条有效途径【７Ｊ。目前．正在研究开发的ＣＯＸ／５。ＬＯＸ双重抑制剂从化学结构上可分为毗咯类化合物（利克非隆（１ｉｃｏｆｅｌｏｎｅ．ＭＬ３０００，２００７年处于Ⅲ期临床）、二叔丁基苯酚类化合物（达布飞隆。ＣＩ．１００４，ｄａｒ—ｂｕｆｅｌｏｎｅ）、甲磺酸类衍生物、异羟肟酸类化合物等几类。
２ＮＳＡＩＥｂ的质量研究
２．１
非选择性ＣＯＸ抑制剂传统的ＮＳＡＩＩ）ｓ对ＣＯＸ－１和ｃｏＸ－２没有选择性。对ＣＯＸ－２的抑制是治疗基础，对ＣＯＸ－１
的抑制是严重消化道损伤的原因。
‘中国药典）２０００版【８】、２００５版【９】及２０１０版【１０】均采用酸碱滴定法测定了该类大多数药物的原料药含量，２０１０版药典对部分药物的原料药含量测定采用了电位滴定法（如双氯芬酸钠）。部分药物的片剂以及肠溶片的含量测定，２０００版和２００５版药典采用了酸碱滴定法（如测定阿司匹林片及肠溶片含量、萘普生片含量等）、分光光度法（如吲哚美辛和双氯芬酸钠的肠溶片含量等）．而２０１０版药典多采用高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）。此外，２０１０版药典还增补了部分药物的“检查”项下采用ＨＰＬＣ对有关物质的检查。
检测血浆中游离药物的含量对于药物的安全监测以及药物疗效检测具有十分重要的意义。ＤａｗｉｄｏｗｉｃｚＡｎｄｒｚｅｊ
Ｌ
等ｔｎ】通过超滤法以及液．液萃取法分离人血浆中的吲哚美辛并制备样品溶液，再采用Ｉ－ＩＰＬＣ－ＬＩＶ法检测人血浆中游离吲哚美辛含量．线性范围ｌＯｎｇ・ｍＬ－ｌ～５０００ｎｇ・ｍＬ一１
ｒ＝
０．９９９５。检测限和定量限分别为３ｒｉｇ・ｍＬ～、１０ｒｉｇ・ｍＬ～，日内及日间精密度良好（＜１．０％）。该法操作简便、灵敏度高，与以往方法相比有实质性改良．可作为血浆中游离吲哚美辛含量测定的新方法。余艳平等【１２】采用两种不同的前处理办法，即液一液萃取ＬＬＥ和固相萃取ＳＰＥ．建立起一种快速、灵敏、专属的测定人血浆中双氯芬酸钠含量的Ｃ，Ｃ，ＭＳ方法。石珊ｕ引等以非离子表面活性剂聚乙二醇辛基苯基醚（Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ－
１１４）作为萃取荆，建立了大鼠血浆中提取双氯芬酸钠的新方
・２・
万方数据
海峡药学２０１１年第２３卷第７期
法，该法环保、简便。ＳｕｅｎａｍｉＫ等【１４ｊ采用ＳＰＥ的前处理方法，建立了人血浆中１６种ＮＳＡＩＤｓ同步测定的ＬＣ－ＭＳ方法．该法快速、选择性高、灵敏度好。
２．２倾向性ＣＯＸ．２抑制剂
美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｅａｍ）是第一个
上市的选择性ＣＯＸ．２抑制剂。（中国药典）２００５版【９０及２０１０版【蛐】均采用ＨＰＬＣ测定其原料药的含量，２０１０版药典采用紫外．可见分光光度法测定其片荆及胶囊剂的含量。除美洛昔康外，尼美舒利（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、依托度酸（ｅｔｏｄｏｌａｃ）也是这一类抑制剂的代表药物。２０１０版药典采用电位滴定法测定尼美舒利原料药含量，紫外．可见分光光度法测定其片剂含量。＜中国药典）２０１０版尚未收录依托度酸。ＥＰ６．０Ｌｌ纠和ＵＳＰ３２．ＮＦ２７［ｔ６］收载了该药。ＵＳＰ和ＥＰ６．０均采用了电位滴定法对其原料药进行含量测定，ＵＳＰ采用ＨＰＬＣ对片剂、胶囊剂及缓释剂进行含量测定。
Ｓｉｌｖａｎａ
Ｅ．Ｖｉｇｎａｄｕｚｚｏ等【１７］应用ＲＰ．ＨＰＬＣ建立并优化了
一种新方法用于复方制剂中美洛昔康及普立地诺（ｐｒｉｄｉｎ０１）的含量测定。该法操作简便、效率高，能实现复方制剂中这两种药物的同步测定。适用于常规质量控制，已被成功应用于制剂中两种药物的含量检测。赵雪梅等【１８Ｊ建立了ＨＰＬＣ测定尼美舒利含量及有关物质的方法，该法专属性强，操作简便、快速，结果准确、可靠。重现性好．能更好监控尼美舒利质量。
Ｌｅｅ
ＨＳ等０９】采用液一液萃取法一步提取出人血浆中的依托度
酸．以吲哚美辛为内标。应用ＨＰＬＣ－ＥＳＩ—ＭＳ／ＭＳ检测人血浆中依托度酸的含量．该法准确度高、灵敏度强、精密度好，可作为检测血浆中依托度酸含量的有效方法。
２．３特异性ＣＯＸ一２抑制荆：①第一代特异性Ｃ（）Ｘ一２抑制剂：这一类抑制剂在缓解疼痛的同时可以避免以往的ＮＳＡＩＤｓ所引起的严重的胃肠道副作用。代表药物为塞来昔布和罗非昔布。塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，商品名，西乐葆ｅｄｅｂｅｒｅｘ）是全球第
一个特异性ＣＯＸ．２抑制剂（ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＯＸ．２
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），于１９９９
年１月被美国ＦＤＡ首先批准用于治疗关节炎引起的疼痛。但其后美国国立癌症研究所（ＮＣＩ）的一项临床研究显示：服用塞来昔布的患者发生心血管疾病的危险性高于服用安慰剂的患者。ＦＤＡ于２００４年发表声明紧急要求暂停塞来昔布的临床试验。由默沙东公司生产的罗非昔布（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）是第二个特异性Ｃ（）Ｘ．２抑制剂。２００４年９月，罗非昔布被默克公司宣布全球召回，原因是本品可能增加心脏病或者脑卒中风险。罗非昔布在乙腈．水的混合溶液中能转化为其光降解产物。其降解产物的激发和发射波长分别为２４７ｎｍ和３７７ｎｍ。因此，光谱法测定罗非昔布含量的文献较多。可用一阶导数法及荧光分析法测定血浆中罗非昔布及其光降解产物的含量【２０】。
Ｎａｔａｌｉａ
Ｎａｖａｓ等【２ｌ】采用ＳＰＥ对人血清中药物进行前处理。应
用ＲＰ．ＨＰＬＣ建立了同步测定人血清中塞来昔布和罗非昔布的含量的方法。该法可成功用于测定人血清中浓度低至１．０ｍｇ・Ｌ－１的药物含量。②第二代特异性ＣＯＸ．２抑制剂：国外开发的这一代抑制剂中，伐地昔布、帕瑞昔布和依托昔布已经上市．Ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ正处于临床研究阶段。ＵＳＰ和ＥＰ还未收录这几种药物。有研究证明．伐地昔布对Ｃ（）ｘ一２的选择性
是ＣＯＸ．Ｉ的２８０００倍㈤。Ｋａｒｔｈｉｋｅｙａｎ
Ｋ【矧等采用等度洗脱
ＳｔｒａｉｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＶｏｌ２３Ｎｏ．７２０１１
ＨＰＬＣ成功建立了测定伐地昔布及其异构体含量的方法，该法采用Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ的ＬｕＭＣ１８色谱柱。流动相为２０ｒａＭＮａＨ２Ｐ０４．甲醇一四氢呋哺（６０：３０：１０），实验结果证明该法准确度高、灵敏度高。Ｄａｌｍｏｒａ
Ｓｄｒｇｉｏ
ＬｕｉｚＴＭ）等以塞来昔布为内标
物，应用毛细管胶束电动色谱法（ＭＥＫＣ）建立了伐地昔布的含量测定方法．该法采用熔融石英毛细管，电解质溶液为３５ｍＭ的磷酸盐缓冲液和３５ｍＭ的ＳＤＳ（ｐＨ９．７５）．乙腈（９５：５）．柱温为３５℃，外加电压３５ＫＶ，ＰＡＤ作为检测器，检测波长２３４ｎｍ，该法能成功应用于药物的质量控制分析．其分析结果与液相色谱法相比并无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。帕瑞昔布是第一个可经静脉途径给药的ＣＯＸ．２特异性抑制剂，目前已经应用于临床。该药物的有效成分是其代谢物伐地昔布，因此它与伐地昔布的疗效基本相当。Ｓｈａｉｋｈ，Ｓ．Ｍ．Ｔ．等【２５Ｊ以布诺芬作为内标物。应用ＲＰ－ＨＰＬＣ成功建立起一种操作简单且灵敏度高的方法用于测定人血浆以及药物制剂中的帕瑞昔布的含量。与前几种药物相比．依托昔布对于ＣＯＸ－２有更高的选择性。在相同的试验条件下，塞来昔布、罗非昔布和伐地昔布对ｃ【）Ⅺ２的选择性分别为７、６．３５和３０。而依托昔布为
１０６。ＲａｊｍａｎｅＶＳ（２６】等采用高效薄层色谱法（ＨＰ．ＴＬＣ）将复
合制荆中依托昔布和硫秋水仙苷分离．该法已被成功用于药物制剂中单个药品组分的分析。ＤｉｎｅｓｈＮ｛２７３等采用超高效液相色谱法（ＵＰＬＣ）成功分离依托昔布及其降解产物，该法快速简便，精密度高，可用于例行的质量控制检测以及相关稳
定性实验的研究。③ＣＯＸ．２／５．ＬＯＸ双重制剂：该类抑制剂具有和ＣＯＸ抑制剂等效甚至增强的抗炎作用，同时又避免了原
有的胃肠损伤、肾毒性以及心血管副作用．是近年来ＮＳＡＩＤｓ药物研发的一大热点。目前，该类药物多处于临床或者临床前研究阶段，对于其质量分析方面的文献较少。在此不赘述。３展望
ＮＳＡＩＤｓ类药物经过了一个多世纪的发展．人们对其机制研究逐渐深入。推动了ＮＳＡＩＤｓ药物研发稳步向前，使得ＮＳＡＩＤｓ药物成为一个研发热点。除上述几类之外，一氧化氮（Ｎ０）供体型ＮＳＡＩＤｓ、肿瘤坏死因子阻断剂、白介素．１阻断荆、新剂型研究等也是目前ＮＳＡＩＤｓ的研究热点。从ＮＳＡＩＤｓ研发历程可以看出，容量分析法作为传统的分析方法．因其所用仪器价廉易得。操作简便、快速，方法耐用性高，测定结果准确等优点在药物质量研究方面仍占有一席之地。但本法专属性差，适用于含量较高的试样的分析，故常用予化学原料药的含量测定。高效液相色谱法因其高灵敏度（可达ｌＯ－１２—１０－１５９・ｍＬ－１）、高选择性、高效能、高速度等优点，近年来在药物的质量研究中占有越来越重要的地位。此外．有关物质的检查也越来越受到重视。随着科技的发展，不断有先进仪器及先进技术被应用于ＮＳＡＩＤｓ的分析研究。为药物的安全保驾护航。
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胰岛素抵抗细胞模型的研究进展
丁秋瑾，刘
康，刘保林（中国药科大学中药药理教研室南京２１１１９８）
摘要：胰岛素抵抗是产生２型糖尿病、心血管疾病、高腊血症、高尿酸血症及代谢综合症的共同病理基础。构建胰岛素抵抗细胞模型是进行ＩＲ
相关疾病的病理机制撂索及筠物研发的重要途径。ＩＲ产生机制尚未阐明，现已证实糖脂代谢紊乱，高胰岛素持续刺激．炎症擞环境等因素均可导致ＩＲ．救也将此作为ＩＲ细胞模型建立刺激因素。目前已建．正Ｊｉｌｔ肪细胞、骨骼肌细胞、肝细胞及内皮细胞等胰岛素抵抗模型。
关键｛司：胰岛素抵抗；细胞模型；３Ｔ３．Ｌ１细胞；肌细胞；肝细胞；内皮细胞
中圉分类号：Ｒ９７７．１＋５文献标识码：Ａ文章编号：１００６—３７６５１２０１１）．０７．０００４．０４
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胰岛索抵抗（ＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＺＲ）是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态。目前认为，ＩＲ不仅是２型糖尿病的发病基础。更是贯穿多种代谢相关疾病的主线，是这些
疾病的共同病理基础【Ｉ～。探讨ＩＲ发生的机制及改善ＩＲ的研究日益被人们所重视。因此．建立合适的模型系统成为研究此类疾病发生发展过程的重要课题。建立ＩＲ细胞模型有助于在细胞及分子水平上深入研究ＩＲ的发生机制，可体外筛选防治ＩＲ的药物，解决了难以开展人体及动物试验的局限性．细胞模型实验已成为ＩＲ相关疾病研究的重要途径。
作者简介：丁秋瑾．女（１９８４一）。硕士。中国药科大学中药药理教研窒。联系电话：１５１５１８６０３９６
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胰岛素在体内作用的主要经典靶器官为肝脏、骨骼肌和脂肪【３】。目前常用于ＩＲ细胞模型构建的主要细胞多源于这
万方数据
非甾体类抗炎药物的质量研究进展
作者：作者单位：
伍立恒， 董艳红， 胡育筑， WU Li-heng， DONG Yan-hong， HU Yu-zhu
伍立恒,董艳红,WU Li-heng,DONG Yan-hong(中国药科大学分析化学教研室,南京,210009)， 胡育筑,HU Yu-zhu(中国药科大学分析化学教研室,南京,210009;药物质量与安全预警教育部重点实验室,南京,210009)海峡药学
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刊名：英文刊名：年，卷(期)：
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