第８卷第０４期总第８４期二。一。年二月・下半月刊
呷Ｉ裔哼厦为现代远程教育
Ｉ
ＣＨＩＮＥＳＥＭＥＤＩＣＩＮＥ
ＭＯＤＥＲＨＤＩＳＴＡＮＣＥ
ＥＤＵＣ删ＯＮ
ＯＦＣＨＩＮａ，
抗心肌纤维化药物研究进展
王保奇殷子杰
浙江中医药大学（３１００５３）
摘要：病毒性心肌炎所致的一ｔｊ，Ｊｇ纤维化近年来日益受到国内外心血管病专家的重视。目前现代医学对其确切的发病机制尚未完全阐明，对其各个发病环节虽有多种防治手段，总体效果却有待迸一步提高，而中医中药有一定的治疗优势：加强中医药对心肌纤维化的作用及机理研究，具有重要的理论及临床指导意义。
，
关键词：心肌纤维化；病毒性心肌炎；中医药研究；中西医结合综述ｄｏｉ：１０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１６７２－２７７９．２０１０．０４．１５７
‘
文章编号：１６７２－２７７９（２０１０）一０４－０１８１－０２
心肌纤维化是指胶原浓度显著升高或胶原容积分数显著高于正常值。其主要的特征为成纤维细胞数目增多和心肌细胞外间质胶原过度沉积。心肌纤维化在多种心血管疾病中均存在，与心律失常、心功能障碍及心脏猝死密切相关。预防和逆转心肌纤维化成为众多心血管疾病的主要治疗目标。现将抗心肌纤维化药物治疗进展综述如下：
１
ＡＧＥＩ和ＡｎｇＩＩ受体拮抗剂
贝那普利是长效血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）类降压药，有研究“。
表明贝那普利不仅能减轻心肌纤维化程度．还能预防早期心肌纤维化的发生，并能使尚无左室肥厚的高血压患者的早期舒张功能得到明显改善。另外，张维忠等研究发现“１苯那普利可通过抑制血管紧张素转换酶（ＡＣＥ），使ＡｎｇＩＩ生成减少，从而减弱了ＡｎｇＩＩ产生的胶原合成代谢增强的效应。此外，ＡＣＥ活性的抑制，使缓激肽一前列腺素系统活性增高，从而抑制胶原合成。新一代血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）类药物福辛普利对自发性高血压大鼠治疗８周后，从组织病理分析，福辛普利能明显减轻心肌小动脉周围及心内膜下胶原沉积，减少间质胶原含量，因此，福辛普利能有效降低血压、逆转ＳＨＲ代偿阶段左心室肥厚和心肌纤维化。“。
李潞”ｏ研究冠心病充血性心力衰竭患者心肌纤维化水平及缬沙坦对其的影响。发现用药６个月后ＡＴｌ阻断剂组血清Ⅲ型前胶原氨基端肽（ＰＩＩＩＰ）和透明质酸（ＨＡ）水平较安慰剂组显著降低，说明缬沙坦治疗可改善心肌纤维化程度。其可能机制是左心室内皮一氧化氮合酶的增加和诱导一氧化氮合酶ｍＲＮＡ的蛋白质表达的降低。故ＡＴｌ阻断剂在防止和延缓心肌重塑的过程中＇起到了重要作用。
在缬沙坦和卡托普利对心肌纤维化及超微结构改变的干预作用的实验中，朱健华等”。发现缬沙坦和卡托普利均能抑制高血压心肌纤维化及超微结构改变，但短期治疗不能恢复正常。缬沙坦的作用优于卡托普利，两者联用优于单用卡托普利，但并不显著优于单用缬沙坦。缬沙坦优于卡托普利的原因，考虑：＠ＡＲＢ在阻断ＡＴｌ受体的同时可使ＡＴ２受体密度上调，Ａｎｇｌｌ代偿性升高。增高的ＡｎｇＩＩ与上调的ＡＴ２受体结合，从而显著增强经ＡＴ２受体介导发挥的有益作用；＠）ＡＲＢ全面抑制循环和心肌组织Ａｌｄ合成酶基因（ｃｙｐｌｌＢ２）ｍＲＮＡ的表达，使Ａｌｄ合成减少，后者是促进胶原合成的刺激因子，并且会出现ＡＣＥＩ的Ａｌｄ“逃逸”现象：③ＡＲＢ还能通过ＡＴ２受体刺激组织分泌ＢＫ或增强ＢＫ的效应。
在探讨不同水平阻断肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）对高血压心肌纤维化的影响的实验中“１，发现氯沙坦和卡托普利在降低高血压同时，还降低心肌ＡｎｇＩＩ、Ａｌｄ、羟脯氨酸含量和Ｉ／ＩＩＩ型胶原比值，升高Ｉ、ＩＩＩ型ａ／Ｂ比值和ＭＭＰｓ一１活性，而ＡＴｌ受体拮抗剂氯沙坦逆转了心肌纤维化，在改善胶原表型、增加胶原可溶性、降低胶原的交联、提高ＭＭＰｓ一１活性方面作用优于卡托普利。其理由与上文中缬沙坦和卡托普的比较分析相似。
结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）蛋白和ｍＲＮＡ在ＳＨＲ心室肌中表达量明显增加，主要集中在心肌血管中膜的平滑肌细胞、心肌间质细胞，并与纤维化指标（ＣＶＦ、ＰＶＣＡ）及ＴＧＦ—ｍ的表达密切相关，伊贝沙坦阻滞ＡＴｌ受体后，
万方数据
ＴＧＦ－瞰、ＣＴＧＦ的生成明显减少，初步提示ＡｎｇＩＩ通过ＡＴｌ受体介导机制调节心肌成纤维细胞中ＴＧＦ一１３１、ＣＴＧＦ形成，对ＣＴＧＦ的调节可能是伊贝沙坦抑制心肌纤维化的新的机制之一…。２钙离子拮抗剂（ＣＯＢ）
为评价硝苯地平控释片对高血压心肌纤维化盈左室舒张功能的影响，余强等¨１连续收集原发性高血压病患者７１例，根据左室心肌重量指数（ＬＶＭＩ）分成左室肥厚组（Ｉ组）和无左室肥厚组（ＩＩ组），给予硝苯地平控释片治疗３个月用超声心动图检查用药前、后ＬＶＭＩ及左室舒张功能用放免法测定用药前后血清中Ｉ型前腔原（ＰＣＩ）、ＩＩＩ型前胶原（ＰＥＩＩＩ）、透明质酸（ＨＡ）、扳层素（ＬＮ）水平的变化。结果可以看出硝苯地平控释片可使高血压左室肥厚患者的血清组织纤维化指标：ＰＣＩ、ＰＥＩＩＩ、ＬＮ、ＨＡ明显降低。即使无左室肥厚的高血压病患者，其ＰＣＩ、ＬＮ、ＨＡ也被降到较低水平，提示硝苯地平控释片不仅可减轻心肌纤维化的程度，还可预防早期心肌纤维化的发生。钙离子拮抗剂抑制心肌纤维化的机制可能为：细胞内钙离子作为第二信使，参与了成纤维细胞的形成，有促进成纤维细胞增殖的作用。同时钙离子还参与某些生长因子的信号传导，而这些生长因子又促进心肌成纤维细胞的形成。因而，钙离子拮抗剂可抑制成纤维细胞的形成，抑制心肌间质中Ｉ型和ＩＩＩ型胶原的聚积，最终防止和减轻心肌纤维化。３醛固酮拮抗剂
近年来的研究发现ｂ１，醛固酮促进一１５脏细胞的Ｉ型和ＩＩＩ型胶原基因表达，使胶原合成增多。阴患者在接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗同时，再联用螺内酯，能更完全抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统，避免“醛固酮逃逸”现象，显著减轻心肌纤维化程度，改善左室肥厚及心脏舒张功能。而罗碧辉等“０１的研究发现螺内酯对心脏功能的保护机制，最重要的是其能减少心肌细胞过度纤维化，减少循环血中ⅡＩ型前胶原氨基末端肽水平。醛
固酮拮抗剂——螺内酯除利尿降压外，兼有强力的阻抑肾素一血管紧张素一
醛固酮系统（ＲＡＡＳ）的作用，降低心肌间质胶原分泌，减缓细胞间质胶原堆积和纤维化进程。
４
Ｂ一受体阻滞剂
王荣等“”以三维超声心动图和声学密度定量技术为评价方法研究显示
比索洛尔可减轻高血压左室肥厚病人的心肌间质纤维化程度。提示以比索洛尔为代表的选择性Ｂ受体阻滞剂能减轻高血压心肌肥厚和间质纤维化程度，但不能完全逆转至正常状态。５他汀类
他汀类药物为胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶（ＨＭＧ—ＣｏＡ）抑制剂，抑制ＨＭＧ－ＣｏＡ向甲羟戊酸转化，限制胆固醇生成。在研究辛伐他汀对高血压心肌纤维化的影响中，魏广和等““辛伐他汀也可以降低ＬＶＭＩ及血清ＰＣＩＩＩ浓度，但对血清ＰＥＩＩＩ浓度的降低较对照组更明显，而对ＬＶＭＩ的降低两组间则无明显差异，提示在降压治疗的同时加用ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂辛伐他汀可以更有效地降低血清ＰＣＩＩＩ浓度，辛伐他汀可能具有逆转高血压心肌纤维化的作用，而对高血压左室肥厚的逆转则不明显。辛伐他
呷国呻虐为现代远程教育
Ｉ
ＣＨＩＮＥＳＥＭＥＤＩＣＩＮＥＭＯＤＥＲＮＤＩＳＴＡＮＣＥ
ＥＤＵ：加ｏＮＯＦ
ＣＨＩｉ＇ｎ
第８卷第０４期总第８４期二Ｏ—ｏ年二月・下半月刊
汀改善左室重构的作用尚需进一步的临床研究。６联合用药
大鼠急性心肌梗死（ＡＭＩ）后心肌组织总胶原、胶原Ｉ含量明显增加，出现心肌间质纤维化。氯沙坦钾与螺内酯合用“。１可明显抑制心肌梗死后心肌组织总胶原、胶原Ｉ的增生，其机制可能与抑制非梗死区心肌组织ＴＧＦ一甩表达有关。而氯沙坦钾与螺内酯合用后，可以更有效地抑制胶原的增生以及非梗死区域ＴＧＦ－甩的表达，提示氯沙坦钾与螺内酯合用可能更有效抑制＇ＡＭＩ后心肌纤维化过程。７中医中药抗心肌纤维化研究
中医药抗心肌纤维化的治疗方法有多种，主要有益气养阴、活血化瘀，祛痰散痹、利水消肿、软坚散结、清热解毒、活血通络等七种，主要以益
参考文献
【ｌ】林文辉，宋于康，王违凡，等．贝那普利对高血压心肌纤维化及左室舒张
功能的影响［Ｊ］．中国综合Ｉ临床，２００２，１８（１２）：１０６９一１０７０．
【２】张维忠，赵清．苯那普利对心肌反应性纤维化影响的实验研究［Ｊ］．中华
心血管病杂志，１９９７．２５（６）：４６４—４６７．
【３】杨锐陶，贵周，王庆军，等．福辛普利对ＳＨＲ左室肥厚和心肌纤维化的影
响［Ｊ］．中国心血管病研究杂志，２００６，４（２）：１４３－１４５．
［４】李潞，赵红丽，王宇，等．冠心病充血性心力衰竭患者心肌纤维化水平及
缬沙坦对其的影响［Ｊ］．中国心血管病杂志，２００６，１ｌ（３）：１８５－１８６．【５】朱健华，潘海燕，顾勇，等．缬沙坦和卡托普利干预高血压大鼠左室心肌
纤维化及超微结构改变的比较研究［Ｊ］．国外医学・心血管疾病分册，２００３，３０（３）：１７９—１９２．
气、活血、化痰，兼以清热解毒，分析原因可能为发生心肌纤维化的中医
【６】柯海燕，汪康平，张仁坤，等．氯沙坦或卡托普利对自发性高血压大鼠心
病机总属本虚标实、久病入络，本虚为阳气亏虚，标实为热毒、痰浊、瘀血。故益气温阳、活血祛痰、清热解毒为抗心肌纤维化治疗大法。
在对单味药的研究选择上主要是根据以往临床应用于心脑血管较多的药物，如丹参、当归、苦参、黄芪、三七等，这些药物已经研究证实对心脑血管具有多方面的有益功能。开展抗心肌纤维化的研究属于对其药理作用的深入。
在复方的选择上，一方面为在临床应用于心血管疾病的经验方，经过前期研究证实对一Ｌ，Ｉｎｔ管有多种保护作用。如射心通胶囊。１”为张介眉教授经验方，由瓜蒌薤白半夏汤去白酒加葱白为主，佐以麝香、苏合香而组成。前期临床研究显示：射心通胶囊能有效改善缺血性心电图的改变、减少心绞痛发作和硝酸甘油含服量、抑制血小板聚集、降低血黏度、改善内皮功能和降低血脂；且实验研究显示：该药可促进细胞能量代谢、阻止细胞内钙超载，对缺血损伤造成的心肌损害有良好的保护作用，并能抑制实验性大鼠球囊损伤术后平滑肌细胞的增殖及胶原合成。～种为已经研究证实有抗其他脏器纤维化的作用的复方，进而对抗心肌纤维化进行研究。如复方鳖甲软肝片”“…是由鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、连翘等多种成分优化而成，具有软坚散结、化瘀解毒、益气养血等功效，研究证实可抑制肝胶原蛋白的合成，降低胶原蛋白沉积，溶解和吸收已形成的肝纤维化的作用。
脏纤维化的干预研究［Ｊ］．高血压杂志，２００２，１０（６）：５６７—５６９．
【７】白玉鹏，刘昌慧，杨柳，等．结缔组织生长因子与高血压大鼠心肌纤维化
相关性及伊贝沙坦的干预研究［Ｊ］．中华老年脑血管病杂志，２００６，８（ｉ）：
４７—５０．
【８】余强，陈运贞．硝苯地平控释片对高血压心肌纤维化及左室舒张功能的
影响［Ｊ］．心血管康复医学杂志，２００１，ｉ０（３）：２１４—２１７．
【９］陈月云，夏朝红，杨玉雯，等．醛固酮拮抗剂对原发性高血压心肌纤维化
的影响［Ｊ］．临床心血管病杂志，２００３，１９（８）：４６６—４６８．
［１０］罗碧辉，曾昭华，汪新良，等．醛固酮在心肌细胞肥大和心肌纤维化中的
不同作用［Ｊ］．中国临床药理学与治疗学，２００５，ｉ０（１２）：１３９７—１４０２．【ＩＩ］王荣，张运，蔡恒，等．比索洛尔逆转高血压左室心肌肥厚和纤维化的超
声评价研究［Ｊ］．中国医学影像，２００３，１９（１２）：１６４３—１６４５．
［１２］魏广和，李清贤，张金国，等．辛伐他汀对高血压心肌纤维化的影响［ＪＪ．
济宁医学院学报。２００４，２７（４）：２９－３０．
【１３】申晓或，边云飞，肖传实，等．氯沙坦钾与螺内酯合用对大鼠急性心肌梗
死后心肌纤维化的影响［Ｊ］．中国药物与临床，２００６，６（３）：１７９—１８１．【１４】郑琼莉，祝炜，王超，等．射心通胶囊对急性心肌梗死心室重构的影响
［Ｊ］．上海中医药杂志，２００７，４１（９）：１９－２１．
［１５】李绍生，杨杰，张荣庆，等．鳖甲和三七对心肌成纤维细胞增殖影响的实
验研究［Ｊ］．中国临床康复，２００４，８（１５）：２８７８—２８７９．
【１６】布伦，李兰荪，郭文怡，等．复方鳖甲软肝方对自发性高血压大鼠心肌纤
在抗心肌纤维化的研究中发现其能通过影响黼的｝『Ｌ制，对抑制心肌纤维化，
预防和逆转高血压心肌纤维化，改善心功能起到积极的作用。
中药抗心肌纤维化的研究起步较晚，但已取得了值得肯定的成果，同
维化的抑制作用［Ｊ］．中国临床康复，２００５，９（３）：１５０—１５２．
时在理法方药方面已经有了相对集中的趋势，说明在中医药领域对心肌纤维化的病因病机、治疗方法已有了较为统一的认识。
（本文校对：史金花收稿日期：２００９－１２—２２）
北京中医药薪火传承３＋３工程施汉章名医工作室揭牌
［本刊讯］北京中医药薪火传承３＋３工程“施汉章名医工作室”近日在北京中医药大学东南门医院揭牌。这是北京市薪火传承３＋３工程建设以来首个中医外科名医工作室。
北京中医管理局副局长屠志涛出席揭牌仪式，希望通过建立名医工作室，继承施汉章的独特外科临证思想，挖掘丰富的中医外治经验和技术，培养高素质的中医外科临床人才，弘扬中医外科特色文化。工作室负责人杨博华教授汇报了施汉章教授的外科学术思想和工作室建设思路。
施汉章出生于１９２２年，江苏启东人，１９６２年调至东直门医院并创立中医外科，从事医疗、教学、科研工作。１９９０被确定为全国有独特学术经验和技术专长的名老中医。在临床上，他汲取外科“正宗”、“全生”、“心得”三派精华，结合当今医学新进展，内外治并重，研制了几十种外用制剂，效果显著。擅长治疗下肢难愈性溃疡、皮肤疮疡、周围血管、肛肠、乳腺、男科等外科疑难杂症。
（攀杨文娟辑）
万方数据